本发明属于药物制剂领域，涉及一种含异佛司可林的胶囊型吸入粉雾剂及其制备方法。
背景技术：
异佛司可林(isoforskolin)为半日花烷型二萜类化合物，主要存在于唇形科鞘蕊花属植物毛喉鞘蕊花Coleus forskohlii Brig中。毛喉鞘蕊花的干燥全草称为鞘蕊苏。研究公开了异佛司可林具有强大的腺苷酸环化酶激活作用，能直接、快速、可逆地提高细胞和组织中环磷酸腺苷浓度，有扩张支气管、强心、降血压、降低眼压和抗肿瘤等生理活性。可用于治疗支气管哮喘、肺损伤、心血管疾病、原发性高血压、青光眼、肿瘤转移、肥胖、男性性功能障碍和皮肤病等。
目前含异佛司可林的上市制剂为鞘蕊苏口服液和鞘蕊苏胶囊，皆系鞘蕊苏和前胡、甘草组成的复方制剂，用于止咳、平喘；该两制剂均以异佛司可林为指标成分，其中，鞘蕊苏口服液每支(10mL)含异佛司可林不得少于0.4mg；胶囊剂的含量为每粒0.15-0.16mg。
此外，中国专利和文献公开的与异佛司可林或鞘蕊苏有关的剂型有：滴丸、片剂、冲剂、颗粒剂、粉雾剂、气雾剂、脂肪乳、乳剂、眼用混悬液等。其中，用于支气管哮喘治疗的剂型有：滴丸(公开号CN 1682840 A)、片剂(公开号CN 103720668 A)、冲剂(公开号CN 101433580 A、CN 103120740 A、CN 1154861A)、颗粒剂(公开号CN 104138441 A、昆明医学院学报，2009，30(5)：6-9)和粉雾剂(授权公告号CN 100362994 C)。
目前，哮喘治疗药物的首选给药途径为呼吸道吸入给药，具有气道内药物浓度高、用量少、全身无或极少不良反应等优点。适用于吸入给药的剂型有气雾剂、喷雾剂和粉雾剂；粉雾剂又称干粉吸入剂，是目前最常用的哮喘吸入给药剂型。与气雾剂及喷雾剂相比，粉雾剂具有以下优点：1.患者主动吸入药粉，不存在 给药协同配合的困难，顺应性好；2.无抛射剂，可避免对大气环境的污染和对呼吸道的刺激；3.药物剂量准确，无超剂量给药危险；4.不含防腐剂及酒精等溶媒，对病变粘膜无刺激性；5.可随身携带，使用方便。
中国专利“治疗过敏性鼻炎和哮喘的制剂”(授权公告号CN 100362994 C)中公开了一种含异佛司可林的微囊干粉吸入剂。该专利中公开了将异佛司可林先用水不溶性聚合物乙基纤维素制成微囊，再与超细化的乳糖或甘露醇等填充剂混合灌装胶囊制得干粉吸入剂，每毫升制剂含异佛司可林0.005mg-0.4mg。实践显示，该专利公开的异佛司可林微囊干粉吸入剂在生产工艺和用药安全等方面均存在问题，如，在生产工艺上，微囊与超细化填充剂混合所得粉体的流动性很差，生产时无法顺利灌装；更重要的是在用药安全方面，该专利采用不溶性辅料乙基纤维素制备微囊，并进一步制成干粉吸入剂，而将这种不溶性微粒吸入肺部将可能严重损害患者健康。由此可见，该异佛司可林微囊干粉吸入剂无法工业化生产，同时不具备临床实际应用的可能性。
基于现状，本申请的发明人针对支气管哮喘吸入给药的用药需求，结合我国现有粉雾剂的生产水平，同时根据异佛司可林自身的理化性质特点，拟提供一种用于支气管哮喘防治的含异佛司可林的胶囊型吸入粉雾剂，其中采用临床可接受的粉雾剂辅料，可同时满足工业化规模生产和临床用药安全有效等各项要求。
技术实现要素：
本发明旨在提供一种含异佛司可林的胶囊型吸入粉雾剂及其制备方法。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种含异佛司可林的胶囊型吸入粉雾剂，其特征在于所述胶囊型粉雾剂由胶囊壳和胶囊内容物组成；
上述胶囊内容物由活性成分异佛司可林和辅料组成，其中，异佛司可林占为0.4-10％(质量百分比)，优选1-4％；辅料占90-99.6％，按每一粒胶囊计，其中异佛司可林的质量为0.1-2.5mg，优选0.25-1mg。
本发明中，异佛司可林以化合物单体或鞘蕊苏提取物的形式加入；其中，以鞘蕊苏提取物形式加入时，提取物中异佛司可林的含量应大于50％；用提取物制备粉雾剂时，应根据提取物中异佛司可林的含量和粉雾剂中异佛司可林的剂量， 计算提取物的加入量。
本发明中，为降低异佛司可林固体微粉的密度，提高粉雾剂吸入给药时药物在呼吸道的分散效果，可以在制备异佛司可林微粉时加入少量氨基酸。所述的氨基酸选自亮氨酸、异亮氨酸和赖氨酸，优选亮氨酸。氨基酸的用量占异佛司可林质量的0-30％，优选10-20％。若按胶囊内容物总量计，氨基酸用量占内容物总量的0-3％，优选0.04-2％。
除氨基酸外，上述辅料还包含载体、抗粘附剂、润滑剂、抗静电剂中的一种或几种。
上述载体选自乳糖或甘露醇中的一种，优选吸入粉雾剂专用的筛分结晶一水乳糖。载体的平均粒径范围选自50-250μm，优选80-150μm。载体的用量占整个胶囊内容物量的80％-99.6％，优选82.4％-98.6％。
本发明中，上述载体中可加入少量小粒径乳糖作为抗粘附剂，以降低异佛司可林微粉与载体颗粒之间的粘附性，改善粉雾剂吸入给药时药物在呼吸道的分散效果。所述的小粒径乳糖为结晶一水乳糖，平均粒径范围选自1-20μm，优选5-10μm。小粒径乳糖的用量占整个胶囊内容物量的0％-10％，优选1％-5％。
上述辅料中可以加入少量润滑剂，以改善粉体的润滑性。所述的润滑剂为硬脂酸镁，用量占整个胶囊内容物量的0-1％，优选0-0.5％。
上述辅料中可以加入少量抗静电剂，以减少粉体所带静电荷性。所述的抗静电剂为泊洛沙姆188，用量占整个胶囊内容物量的0-0.5％，优选0％-0.1％。
本发明的含异佛司可林的胶囊型吸入粉雾剂采用以下制备工艺制得：
1.异佛司可林微粉化工艺
含异佛司可林的胶囊型吸入粉雾剂中，异佛司可林需经必要的微粉化，以使其平均粒径小于5μm。可以采用两种工艺路线，一种为粉碎工艺；另一种是喷雾干燥工艺；
1.1粉碎工艺：取处方量的异佛司可林或鞘蕊苏提取物，用适当粉碎设备进行粉碎，所述的粉碎设备包括：气流粉碎机、球磨机和万能粉碎机；
1.2喷雾干燥工艺：取处方量的异佛司可林或鞘蕊苏提取物，加适量50％乙醇(体积比)溶解，进行喷雾干燥；在加入氨基酸和/或抗静电剂的粉雾剂中，可将氨基酸和/或抗静电剂溶解在含异佛司可林的50％乙醇溶液中，一起进行喷雾干 燥；
上述两种微粉化工艺优选喷雾干燥工艺；
2.物料的混合与分装
称取处方量异佛司可林微粉和辅料，按等量递加法混合均匀，分装于3号胶囊中。
本发明中，若处方中含有小粒径乳糖时，应先将小粒径乳糖与载体充分混匀，再加入异佛司可林微粉混匀。
本发明中若处方中含有硬脂酸镁时，应先将异佛司可林微粉与除硬脂酸镁外的其它辅料混合均匀，再加入硬脂酸镁混匀。
为了便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明所述的含异佛司可林的胶囊型吸入粉雾剂及其制备工艺进行详细的描述。需要特别指出的是，具体实例仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正和改变，这些修正和改变也纳入本发明的范围内。
具体实施方式
以下实施例中异佛司可林均以化合物单体的形式加入。所有实施例中的异佛司可林均可以直接替换成鞘蕊苏提取物。以鞘蕊苏提取物加入时，提取物中异佛司可林的含量应大于50％。用提取物制备粉雾剂时，应根据提取物中异佛司可林的含量和粉雾剂中异佛司可林的剂量，计算提取物的加入量。同时处方中载体的用量应适当减少，以确保胶囊装量的恒定。
以下各实施例中的载体辅料均以德国美剂乐公司的吸入粉雾剂专用乳糖120为例。120可以用该公司其它型号的吸入粉雾剂专用乳糖，如70、230进行替代；也可以用其它公司具有相似规格和粒径分布的乳糖进行替代；还可以用具有相似粒径分布的甘露醇进行替代。
以下各实施例中用到氨基酸时均以亮氨酸为例；其中，亮氨酸可以直接用异亮氨酸和赖氨酸替代。
实施例1：
胶囊内容物处方(100粒)
组分 质量 质量％
异佛司可林 10mg 0.4％
吸入粉雾剂专用乳糖(120) 2490mg 99.6％
制备方法：
1)取异佛司可林，加50％乙醇(体积比)溶解，配制成异佛司可林浓度为5％的溶液，滤过，喷雾干燥。调节喷雾干燥装置喷口孔径，及喷雾速度、喷头温度、内部压力等仪器参数，使最终所得异佛司可林微粉的平均粒径小于5μm；
2)取异佛司可林微粉，加入120，按等量递加法充分混匀；
3)将上述混合粉分装于3号胶囊。每粒胶囊内容物装量为25mg，含异佛司可林0.1mg。
注：实施例1中的异佛司可林微粉也可以采用上述1.1项下的粉碎工艺制得。
实施例2：
胶囊内容物处方(100粒)
制备方法：
1)按实施例1的方案制备异佛司可林微粉。
2)取小粒径乳糖(400)和载体乳糖(120)，按等量递加法充分混匀。
3)取1)制得的异佛司可林微粉，加入2)制得的乳糖混合粉，按等量递加法充分混匀。
4)将上述混合粉分装于3号胶囊。每粒胶囊内容物装量为25mg，含异佛司可林0.1mg。
实施例3：
胶囊内容物处方(100粒)
制备方法：
同实施例2。分装后每粒胶囊内容物装量为25mg，含异佛司可林1mg。
实施例4：
胶囊内容物处方(100粒)
制备方法：
1)取异佛司可林和亮氨酸，加50％乙醇(体积比)溶解，配制成异佛司可林浓度为5％(w/v)、亮氨酸浓度为1％(w/v)的溶液，滤过，喷雾干燥。调节喷雾干燥装置喷口孔径，及喷雾速度、喷头温度、内部压力等仪器参数，使最终所得异佛司可林/亮氨酸微粉的平均粒径小于5μm。
2)取异佛司可林/亮氨酸微粉，加入120，按等量递加法充分混匀。
3)将上述混合粉分装于3号胶囊。每粒胶囊内容物装量为25mg，含异佛司可林0.1mg。
实施例5：
胶囊内容物处方(100粒)
制备方法：
同实施例4。分装后每粒胶囊内容物装量为25mg，含异佛司可林0.5mg。
实施例6：
胶囊内容物处方(100粒)
制备方法：
同实施例4。分装后每粒胶囊内容物装量为25mg，含异佛司可林1mg。
实施例7：
胶囊内容物处方(100粒)
制备方法：
取异佛司可林和亮氨酸，加50％乙醇(体积比)溶解，配制成异佛司可林浓度为5％(w/v)、亮氨酸浓度为0.5％(w/v)的溶液，滤过，喷雾干燥。余下步骤同实施例4。分装后每粒胶囊内容物装量为25mg，含异佛司可林2mg。
实施例8：
胶囊内容物处方(100粒)
制备方法：
取异佛司可林和亮氨酸，加50％乙醇(体积比)溶解，配制成异佛司可林浓度为5％(w/v)、亮氨酸浓度为1.5％(w/v)的溶液，滤过，喷雾干燥。余下步骤同实施例4。分装后每粒胶囊内容物装量为25mg，含异佛司可林0.5mg。
实施例9：
胶囊内容物处方(100粒)
制备方法：
1)取异佛司可林和亮氨酸，加50％乙醇(体积比)溶解，配制成异佛司可林浓度为5％(w/v)和亮氨酸浓度为1％(w/v)的溶液，滤过，喷雾干燥。调节喷雾干燥装置喷口孔径，及喷雾速度、喷头温度、内部压力等仪器参数，使最终所得异佛司可林/亮氨酸微粉的平均粒径小于5μm。
2)取小粒径乳糖(400)和载体乳糖(120)，按等量递加法充分混匀。
3)取1)制得的异佛司可林/亮氨酸微粉，加入2)制得的乳糖混合粉，按等量递加法充分混匀。
4)将上述混合粉分装于3号胶囊。每粒胶囊内容物装量为25mg，含异佛司可林0.5mg。
实施例10：
胶囊内容物处方(100粒)
制备方法：
1)取异佛司可林、亮氨酸和泊洛沙姆188，加50％乙醇(体积比)溶解，配制成异佛司可林浓度为5％(w/v)、亮氨酸浓度为1％(w/v)和泊洛沙姆1880.12％(w/v)的溶液，滤过，喷雾干燥。调节喷雾干燥装置喷口孔径，及喷雾速度、喷头温度、内部压力等仪器参数，使最终所得异佛司可林/亮氨酸/泊洛沙姆188微粉的平均粒径小于5μm。
2)取异佛司可林/亮氨酸/泊洛沙姆188微粉，加入120，按等量递加法充分混匀。
3)将上述混合粉分装于3号胶囊。每粒胶囊内容物装量为25mg，含异佛司可林0.5mg。
实施例11：
胶囊内容物处方(100粒)
制备方法：
1)取异佛司可林、亮氨酸和泊洛沙姆188，加50％乙醇(体积比)溶解，配制成异佛司可林浓度为5％(w/v)、亮氨酸浓度为1％(w/v)和泊洛沙姆1880.12％(w/v)的溶液，滤过，喷雾干燥。调节喷雾干燥装置喷口孔径，及喷雾速度、喷头温度、内部压力等仪器参数，使最终所得异佛司可林/亮氨酸/泊洛沙姆188微粉的平均粒径小于5μm。
2)取小粒径乳糖(400)和载体乳糖(120)，按等量递加法充分混匀。
3)取1)制得的异佛司可林/亮氨酸/泊洛沙姆188微粉，加入2)制得的乳糖混合粉，按等量递加法充分混匀。
4)将上述混合粉分装于3号胶囊。每粒胶囊内容物装量为25mg，含异佛司可林0.5mg。
实施例12：
胶囊内容物处方(100粒)
制备方法：
1)按实施例11的方案制备异佛司可林/亮氨酸/泊洛沙姆188微粉。
2)取小粒径乳糖(400)和载体乳糖(120)，按等量递加法充分混匀。
3)取1)制得的异佛司可林/亮氨酸/泊洛沙姆188微粉，加入2)制得的乳糖混合粉，按等量递加法充分混匀。
4)在3)制得的混合粉中加入硬脂酸镁，混合均匀。
5)将4)制得的混合粉分装于3号胶囊。每粒胶囊内容物装量为25mg，含异佛司可林0.5mg。
实施例13：粉雾剂中药物的空气动力学粒径分布测试
药物微粉的空气动力学粒径能直接影响药物在呼吸道及肺部的沉积，是影响吸入粉雾剂疗效的关键因素。本发明采用新一代药用撞击器(Next generation pharmaceutical impactor，NGI)测定上述实施例中异佛司可林的空气动力学粒径大小和分布。
操作法：组装NGI装置，开启真空泵，打开控制器开关，将流量计接于模拟喉部，打开流量计开关，将空气流速调节为60L/min。在吸入装置中放入一粒待测胶囊，旋转吸入装置，打开胶囊，将吸入装置插入NGI模拟喉部处的橡胶适配器，按压吸入按钮进行测定，10秒后取下吸入装置，用镊子将胶囊壳取出放入适量大小的容量瓶中溶解，定容。重复此操作，共测定10粒胶囊。分别用适量蒸馏水清洗吸入装置与适配器、模拟喉部、预分离器及8个收集盘，将洗液分别收集定容，用HPLC法测定胶囊中残余的异佛司可林质量和NGI各部件中异佛司可林质量。以第2至第7收集盘中药物的质量之和计算可吸入细颗粒部分(Fine particle fraction，FPF)，FPF＝(第2-7盘中收集的异佛司可林总量)/(10粒胶囊中异佛司可林的总量)×100％。
上述实施例1-12的测定结果如表1所示。除实施例1外，其余各实施例中异佛司可林的粒径分布结果和胶囊中残留药物量均符合中国药典附录对粉雾剂质量的规定，即胶囊中残余药量≤10％，且FPF≥10％。
表1 空气动力学粒径分布测定结果