用于改善包括寒冷敏感性的全身症状的口服组合物的制作方法

本发明涉及用于改善包括寒冷敏感性的全身症状的口服组合物。
背景技术：
：寒冷敏感性不仅伴随着手脚冰凉的症状而且伴随例如头痛和肩膀僵硬的全身症状。尽管提出沐浴、节食、健身、和睡眠可应付或处理这种寒冷敏感性，但是目前为止收效不足。同样，除睡眠和节食疗法之外，维生素化合物、草药等也用于全身症状例如全身疲劳和全身困乏。但是，很难说取得足够效果。同样，沐浴、节食、按摩、消炎剂、维生素化合物、和草药也用于肩膀僵硬或颈部僵硬。但是，消炎剂会产生副作用例如胃损伤，其它手段也未能获得足够的效果。与此同时，已知红葡萄叶提取物具有改善腿肿胀和与腿肿胀有关的症状例如感觉困乏、萎靡、疲劳、紧张、发烧、和瘙痒的效果，并作为药物(商业名称：Antistax，由SSPCo.，Ltd.制造)投放市场。但是，该药物由其适应症和用途限于腿肿胀的症状和腿部症状，其对全身症状的效果完全未知。现有技术文件非专利文件[非专利文件1]Antistax手册(SSPCo.，Ltd.,)技术实现要素：本发明的目的是提供用于安全和有效改善全身症状例如寒冷敏感性、全身疲劳、全身困乏、和肩膀僵硬或颈部僵硬的组合物。鉴于此，本发明的发明人将红葡萄叶提取物口服给药于患有轻度异常静脉回流的患者，所述患者具有肿胀的腿部(例如，腓和踝)且感觉与肿胀腿部有关的困乏、萎靡、疲劳、紧张和疼痛，且发明人出乎意料地发现不仅可改善腿肿胀，而且可改善寒冷敏感性、全身疲劳、全身困乏、以及肩膀僵硬和颈部僵硬，以实现本发明。因此，提供以下发明<1>至<8>。<1>一种口服组合物，其包含红葡萄叶提取物作为改善选自下述症状的有效组分：寒冷敏感性，全身疲劳，全身困乏，和肩膀僵硬或颈部僵硬。<2>根据上述<1>的口服组合物，其中所述红葡萄叶提取物是通过用水提取包含0.2质量％或更多的花色素类和4质量％或更多的总多酚的红葡萄叶获得的提取物。<3>根据上述<1>或<2>的口服组合物，其中所述红葡萄叶提取物包含2至25质量％的总黄酮。<4>根据上述<1>至<3>任一项的口服组合物，所述组合物按红葡萄叶提取物的固体含量每天80至1000mg的剂量服用。<5>根据上述<1>至<4>任一项的口服组合物，所述组合物每天服用一次。<6>根据上述<1>至<5>任一项的口服组合物，其中所述红葡萄叶提取物是包含红葡萄叶提取物(固体含量):二氧化硅:葡萄糖浆(作为高浓度葡萄糖(driedglucose))＝80:3:17(质量比)的混合物。<7>根据上述<1>至<6>任一项的口服组合物，所述组合物用作药物。<8>根据上述<1>至<6>任一项的口服组合物，所述组合物用作保健食品。本发明的效果当口服本发明的组合物(例如，每天一次)时，获得改善全身症状的自觉症状例如寒冷敏感性、全身疲劳、全身困乏、以及肩膀僵硬和颈部僵硬的效果。附图说明图1是显示改善寒冷敏感性的效果的视图；图2是显示改善全身疲劳的效果的视图；图3是显示改善全身困乏的效果的视图；图4是显示改善肩膀僵硬或颈部僵硬的效果的视图。具体实施方式口服组合物中用于改善本发明的全身症状的有效组分是红葡萄叶提取物。用作待提取原料的红葡萄叶也称为"染色工"，其为具有墨蓝色果皮和红色果肉的葡萄(酿酒葡萄(vitisviniferaLINNE))的叶子。可以使用任何红葡萄叶，不管葡萄种类。各种多酚化合物在红葡萄叶中的浓度以及它们的结构受植物生长的各种环境生理因素的影响。在本发明，优选使用包含0.2质量％或更多的花色素类和4质量％或更多的总多酚的红葡萄叶作为起始。这里，花色素类包括花色素及其糖苷，即，花色苷。同样，总多酚是各种类型的多酚的通称。具有这些特征的红葡萄叶是当黄酮的含量达到最佳水平时收集的红葡萄叶，也就是说，通常在接近于蔓生果收获季节的时节收集的红葡萄叶。同样，优选使用长度为15cm或以下且宽度为12cm或以下的红葡萄叶。红葡萄叶优选在使用时干燥和研磨。优选将有待用于提取的叶子切成10-mm长的片。用于本发明的红葡萄叶提取物优选为得自红葡萄叶的含水提取物，更优选为通过用水提取从红葡萄叶得到的提取物。提取在优选为60℃至80℃的温度范围进行至少6小时至10小时，其通过使用纯净水进行以实现高黄酮收率。提取方法优选为排干渗漉法(exhaustivepercolation)。在这种情况下，在提取过程中获得的所谓液体提取物可以直接用于制备液体剂型。为了获得更为浓缩的提取物，优选通过使用适当的蒸发仪除去至少一部分溶剂。使浓缩提取物在加热和压力条件下停留，优选在120至150℃停留1至30秒，更优选在140至145℃停留2至5秒，以进行灭菌处理。在该过程中获得的浓缩提取物也可以直接用于制备液体剂型。浓缩提取物通过使用例如真空干燥烘箱或真空干燥输送机干燥以制备固体剂型。可以在干燥工艺中将赋形剂添加到提取物中，从而使后续处理变得容易。该赋形剂的实例可以包括一种或两种或更多种选自以下的类型：二氧化硅，麦芽糊精，葡萄糖浆，纤维素等。优选在本发明使用一种或两种选自二氧化硅和葡萄糖浆的类型。关于赋形剂的添加量，尽管对其没有特定的限制，但是优选添加3质量％的二氧化硅和17质量％的葡萄糖浆(作为高浓度产物)，基于在红葡萄叶提取物混合物(在下文，该混合物称为红葡萄叶提取物混合物)中80质量％的红葡萄提取物(按照固体含量)。用于本发明的红葡萄叶提取物是下述物质，其包含总黄酮(作为槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖醛酸苷)的量优选为2至25质量％，更优选为2.5至12.5质量％，甚至更优选为2.75至8.25质量％，基于红葡萄叶提取物的纯提取物(固体含量)。关于该总黄酮在包含红葡萄叶提取物的红葡萄叶提取物混合物(固体物质，其包含80质量％(作为固体含量)的红葡萄提取物、3质量％的二氧化硅、和17质量％的葡萄糖浆(作为高浓度产物))中的含量，使用包含1.6至20质量％、优选2至10质量％、更优选2.2至6.6质量％的总黄酮(槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖醛酸苷)的红葡萄提取物。对于成人而言，红葡萄提取物用于改善本发明全身症状的口服组合物的每日剂量通常为64至800mg，优选为240至640mg，更优选为280至600mg，甚至更优选为360mg，基于红葡萄提取物(固体含量)。对于成人而言，红葡萄叶提取物混合物的每日剂量通常为80至1000mg，优选为300至800mg，更优选为350至750mg，甚至更优选为450mg，基于红葡萄提取物混合物。口服服用用于改善本发明全身症状的口服组合物。优选每日服用组合物一次。更优选每日早晨、特别是在早餐前服用组合物一次。活性组分的量的规定可以反映年龄、体重、和表现症状。本发明的组合物可以包含除以上红葡萄叶提取物之外的其它活性组分。用于改善全身症状的口服组合物可以用于口服给药的各种类型的制剂，例如，片剂，颗粒剂，细粒剂，粉剂，胶囊，囊片，软胶囊，丸剂，内服液体制剂，饮品，胶浆剂，糖浆，干糖浆，咀嚼剂，药片，泡腾片，滴剂，悬浮剂，和口腔崩解片。这些剂型可以通过常用方法制备。除了上述成分之外，通常可用的任何赋形剂可以按需加入到这些制剂中。此外，可以在将组合物制成微颗粒例如微胶囊、纳米胶囊、微球体、纳米球体、核糖体等之后将组合物制成上述制剂。可以将红葡萄叶提取物制成下述剂型，例如单个颗粒，多层颗粒，多层片剂，或干包衣片，不同颗粒的片剂，微胶囊等。红葡萄叶提取物也可按与在例如咀嚼剂、口腔崩解片、骨架片、基质颗粒(matrixgranule)、泡腾片、共研磨剂(cogroundagent)、和固溶体形式的情况中相同的方式制成包括包衣制剂例如糖衣片、薄膜包衣片、或包衣颗粒(coatinggranule)的剂型。这些方法可以组合。此外，本发明口服组合物的特征反映在以下方面的改善：稳定性、释放能力、持久能力、崩解能力、溶解性、掩味能力、和剂量，并且这些特征可以通过添加相关
技术领域：
已知的添加剂来控制。本发明组合物的口服剂型可以通过根据常用方法将常用药物添加剂和食品添加剂添加到有效组分中来制备，例如，赋形剂，粘结剂，崩解剂，润滑剂，包衣剂，糖包衣剂，增塑剂，防沫剂，上光剂，发泡剂，防静电剂，干燥剂，表面活性剂，增溶剂，缓冲剂，消散剂，助溶剂，溶剂，稀释剂，稳定剂，乳化剂，悬浮液，悬浮剂，分散剂，张度剂，吸附剂，还原剂，抗氧化剂，保湿剂，调湿剂，填料，增量剂，粘合剂，增稠剂，软化剂，pH调节剂，杀菌剂，防腐剂，甜味剂，矫味剂，冷冻剂，调味料，香料，香味剂，和着色剂。这些添加剂的实例描述于日本药用辅料目录2007(JapanesePharmaceuticalExcipientsDirectory2007)(由InternationalPharmaceuticalExcipientsCouncilJapan，YAKUJINIPPOLIMITED编辑)和JAPANSSPECIFICATIONSANDSTANDARDSFORFOODADDITIVES第8版(JapanFoodAdditivesAssociation)。组合物可以进一步包含其它组分。对于其它组分没有特定限制，条件是它们是以例如饮品和食品和药品的最终剂型进入体内，并且它们可以口服给药。当口服施用本发明的组合物时，用于改善本发明全身症状的口服组合物可以用作保健食品组合物或药品组合物，所述组合物可以改善全身自觉症状例如寒冷敏感性、全身疲劳、全身困乏、以及肩膀僵硬和颈部僵硬。实施例提供实施例更详细地解释本发明。但是，这些实施例不意在限制本发明。实施例1制备胶囊剂：通常常用方法将以下组分制备成填充粉末，并将填充粉末以247mg的量填充到胶囊中。表1红葡萄叶提取物混合物4500g玉米淀粉168g滑石168g轻质无水硅酸52g硬脂酸镁52g(红葡萄叶提取物混合物：得自质量比80:3:17的干燥红葡萄叶含水提取物(固体含量):二氧化硅:葡萄糖浆(作为高浓度葡萄糖))测试实施例1(受试者)总共50名受试者由10名成年男性和40名成年女性组成，他们的年龄为20至50岁，并且除了与腿肿胀有关的每种症状之外还具有包括以下的症状：寒冷敏感性(手脚冰凉)，全身疲劳，全身困乏，肩膀僵硬，和颈部僵硬。(方法)使用实施例1的胶囊剂，在每天早晨向每名受试者给药两粒胶囊，共计12周。通过调查问卷的结果确定以下症状中的每一种症状的改善效果：37例寒冷敏感性，44例全身疲劳，39例全身困乏，46例肩膀僵硬或颈部僵硬。在以下方法中进行调查问卷。调查对象的背景，使用调查问卷法确认对象在服用药物前的病症。同样，使用调查问卷法测量每名受试者在开始给药之后的1周、2周、3周、4周、6周、9周、和12周的病症，即，在总共8个不同时间的病症，从而评价从开始给药起将测试药物给药后，使用测试药物对于每种症状的感觉。在问卷表上进行的调查问卷法中，根据四等级系统进行评价：1：“多次发生”，2：“几次发生”，3：“有时发生”，和4：“未发生”，这四个等级各自对应于以下问题：例如，“你有腿肿胀的症状吗？”，“你有全身疲劳的症状吗？”，和“你有寒冷敏感性的症状吗？”。每个等级的定义如下对应于问题项目可任选变化：例如，将“多次发生”变为“对寒冷非常敏感”和“非常僵硬”。同样，为评价药物用于其它症状的能力，在将药物给药后，使用调查问卷表法进行调查。此外，例如，使用患者日记研究在给药测试药物时发生的疾病和损伤，是否进行了一些处理，是否给药了一些药剂，是否忘记了给药测试药物，以及是否过量给药了测试药物。(结果)结果显示于图1至4。从图1至4可明显看出，通过服用红葡萄叶提取物，在寒冷敏感性、全身疲劳、全身困乏、肩膀僵硬、和颈部僵硬的所有症状中产生显著的改善效果。当前第1页1 2 3