取代的4‑苯基哌啶及其制备和用途的制作方法
技术特征：
1.具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为H、卤素、CF3或C1-C4烷基，
其中R1、R2、R3、R4或R5中的两个或更多个不是H；
R6是H、OH或卤素；且
B是取代或未取代的杂双环，
其中当R1为CF3、R2为H、R3为F、R4为H、且R5为H时，或当R1为H、R2为CF3、R3为H、R4为CF3、且R5为H时，或当R1为Cl、R2为H、R3为H、R4为F、且R5为H时，或当R1为CF3、R2为H、R3为F、R4为H、且R5为H时，或当R1为CF3、R2为F、R3为H、R4为H、且R5为H时，或当R1为Cl、R2为F、R3为H、R4为H、且R5为H时，则B不是
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中当R1为CF3、R2为H、R3为F、R4为H、且R5为H时，或当R1为H、R2为CF3、R3为H、R4为CF3、且R5为H时，或当R1为Cl、R2为H、R3为H、R4为F、且R5为H时，或当R1为CF3、R2为H、R3为F、R4为H、且R5为H时，或当R1为CF3、R2为F、R3为H、R4为H、且R5为H时，或当R1为Cl、R2为F、R3为H、R4为H、且R5为H时，则B不是
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其具有以下结构：
4.根据权利要求1、2或3所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地为H、Cl、F或CF3。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中
R1为CF3，R2为F，R3为F，R4为H，且R5为H；或
R1为CF3，R2为F，R3为H，R4为H，且R5为H；或
R1为CF3，R2为F，R3为H，R4为F，且R5为H；或
R1为CF3，R2为H，R3为F，R4为F，且R5为H；或
R1为CF3，R2为H，R3为H，R4为H，且R5为F；或
R1为CF3，R2为H，R3为F，R4为H，且R5为H；或
R1为CF3，R2为H，R3为H，R4为Cl，且R5为H；或
R1为CF3，R2为Cl，R3为H，R4为H，且R5为H；或
R1为H，R2为CF3，R3为H，R4为CF3，且R5为H；或
R1为Cl，R2为H，R3为H，R4为F，且R5为H；或
R1为Cl，R2为F，R3为H，R4为H，且R5为H。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中B具有以下结构：
其中
α、β、χ和δ各自独立地不存在或存在，并且当存在时每个都是键；
X是C或N；
Z1是N；
Z2是N或NR7，
其中R7是H、C1-C4烷基或氧杂环丁烷；
Q是取代或未取代的5、6或7元环结构。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中B具有以下结构
其中当α存在时，那么Z1和Z2为N，X为N，β存在，且χ和δ不存在；以及
当α不存在时，那么Z1为N，Z2为N-R7，X为C，β和δ存在，且χ不存在。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中B具有以下结构：
其中
n是0-2的整数；
α、β、χ、δ和各自独立地不存在或存在，并且当存在时各自是键；
Z1是N；
Z2是N或N-R7，
其中R7是H、C1-C10烷基或氧杂环丁烷；
X是C或N；和
Y1、Y2、Y3和每次出现的Y4各自独立地为CR8、CH2或N-R9，
其中
R8是H、卤素、OCH3、CN或CF3；以及
R9是H、CN、氧杂环丁烷、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、(C1-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C1-C6烷基)-OCH3、(C1-C6烷基)-CF3、C(O)-(C1-C6烷基)、C(O)2-(C1-C6烷基)、C(O)-NH2、C(O)NH-(C1-C6烷基)、C(O)-(C6芳基)、C(O)-(C6杂芳基)、C(O)-吡咯烷、C(O)-哌啶、C(O)-哌嗪、(C1-C6烷基)-CO2H、(C1-C6烷基)-CO2(C1-C6烷基)或SO2-(C1-C6烷基)。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中B具有以下结构：
其中
n为0；
R7是H、C1-C4烷基或氧杂环丁烷；
Y1和Y3各自为CH2；以及
Y2是N-R9，
其中
R9是H、CN、氧杂环丁烷、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、(C1-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C1-C6烷基)-OCH3、(C1-C6烷基)-CF3、C(O)-(C1-C6烷基)、C(O)2-(C1-C6烷基)、C(O)-NH2、C(O)NH-(C1-C6烷基)、C(O)-(C6芳基)、C(O)-(C6杂芳基)、C(O)-吡咯烷、C(O)-哌啶、C(O)-哌嗪、(C1-C6烷基)-CO2H、(C1-C6烷基)-CO2(C1-C6烷基)或SO2-(C1-C6烷基)。
10.根据权利要求8所述的化合物，其中B具有以下结构：
其中
n为1；
R7是H、C1-C4烷基或氧杂环丁烷；
Y1、Y2和Y4各自为CH2；且
Y3是N-R9，
其中
R9是H、CN、氧杂环丁烷、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、(C1-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C1-C6烷基)-OCH3、(C1-C6烷基)-CF3、C(O)-(C1-C6烷基)、C(O)2-(C1-C6烷基)、C(O)-NH2、C(O)NH-(C1-C6烷基)、C(O)-(C6芳基)、C(O)-(C6杂芳基)、C(O)-吡咯烷、C(O)-哌啶、C(O)-哌嗪、(C1-C6烷基)-CO2H、(C1-C6烷基)-CO2(C1-C6烷基)或SO2-(C1-C6烷基)。
11.根据权利要求8所述的化合物，其中B具有以下结构：
n为1；
R7是H、C1-C4烷基或氧杂环丁烷；
Y1、Y3和Y4各自为CH2；以及
Y2是N-R9，
其中
R9是H、CN、氧杂环丁烷、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、(C1-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C1-C6烷基)-OCH3、(C1-C6烷基)-CF3、C(O)-(C1-C6烷基)、C(O)2-(C1-C6烷基)、C(O)-NH2、C(O)NH-(C1-C6烷基)、C(O)-(C6芳基)、C(O)-(C6杂芳基)、C(O)-吡咯烷、C(O)-哌啶、C(O)-哌嗪、(C1-C6烷基)-CO2H、(C1-C6烷基)-CO2(C1-C6烷基)或SO2-(C1-C6烷基)。
12.根据权利要求9-11中任一项所述的化合物，其中B具有以下结构：
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R9为H、CN、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、t-Bu、CH2CH(CH3)2、CH2C(CH3)3、CH2CF3、CH2CH2CF3、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、
14.根据权利要求12所述的化合物，其中
R9为SO2-CH3、C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3、C(O)-CH(CH3)2、C(O)-CH2CH(CH3)2、C(O)-t-Bu、C(O)-OCH3、C(O)-NHCH3、
15.根据权利要求9-11中任一项所述的化合物，其中
R7为H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2或
16.根据权利要求8所述的化合物，其中B具有以下结构：
其中
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地为CR8或N，
其中每个R8独立地为H、卤素、OCH3、CN或CF3。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中B具有以下结构：
18.根据权利要求17所述的化合物，其中每个R8为CN或OCH3。
19.根据权利要求13或14所述的化合物，其具有以下结构：
或所述化合物的药学上可接受的盐。
20.根据权利要求18所述的化合物，其具有以下结构：
或所述化合物的药学上可接受的盐。
21.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：
或所述化合物药学上可接受的盐。
22.药物组合物，其包含权利要求1-21中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
23.用于治疗患有以视网膜中过量累积脂褐质为特征的疾病的受试者的方法，包括给予所述受试者有效量的权利要求1-21中任一项所述的化合物或权利要求22所述的组合物。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述疾病的进一步特征在于双视黄酸介导的黄斑变性。
25.根据权利要求23或24所述的方法，其中所述化合物的量可以有效降低所述受试者中RBP4的血清浓度，或降低所述受试者的脂褐质中双视黄酸的视网膜浓度。
26.根据权利要求24或25所述的方法，其中所述双视黄酸为A2E、isoA2E、A2-DHP-PE或atRAL di-PE。
27.根据权利要求23-26中任一项所述的方法，其中所述以视网膜中过量累积脂褐质为特征的疾病是年龄相关性黄斑变性、干性(萎缩性)年龄相关性黄斑变性、斯特格氏病、Best病、成人卵黄样黄斑病变或类似斯特格氏病的黄斑营养不良。
28.根据权利要求23-27中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
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