中空纤维膜型体液过滤装置和蛋白质溶液的过滤方法与流程

本发明涉及用于自腹水和/或胸水的体液除去无用的生物体成分的中空纤维膜型体液过滤装置和蛋白质溶液的过滤方法。

背景技术：

现在，对于肝硬化等的易于积存腹水、胸水的患者，为了利用腹水、胸水中的蛋白质使患者的血中蛋白质浓度上升，进行这样的腹水过滤浓缩再静脉注射法(日文：腹水濾過濃縮再静注法)，即，利用采用中空纤维膜等的两种过滤器对将针刺入积存部位而排出到体外的腹水、胸水进行过滤浓缩处理，得到浓集蛋白质溶液，向患者点滴注射该浓集蛋白质溶液(例如参照专利文献1)。两种过滤器中的第一种是用于除去腹水、胸水中所含有的细菌、癌细胞、血球成分等细胞成分的过滤器，其采用具有不使细胞成分通过而使水分、蛋白质等溶质成分通过这样的孔径的膜。另一种过滤器是用于对稀薄的蛋白质浓度即腹水、胸水进行除水而将蛋白质浓缩的浓缩过滤器，其采用含有作为营养成分的白蛋白的蛋白质成分基本上不通过而使水分、电解质等通过的膜。

另一方面，有腹水积存的患者大致区分的话分为由肝硬化等疾患导致积存的肝性腹水患者和由胃癌、卵巢癌、大肠癌等癌症导致积存的癌性腹水患者。以往，本治疗基本上主要是对肝性腹水患者施行的，但近年来对癌性腹水患者实施本治疗的治疗效果逐渐得到认可，对癌性腹水患者的施行机会有所增加。

一般来讲，肝性腹水的性状是淡黄色透明的浆液性。相对于此，癌性腹水的性状存在含有红血球的血性、含有乳糜的乳糜性、黄色混浊的脓性、凝胶状的粘液性以及黄褐色的胆汁性等各种各样的性状，含有大量的细胞成分、乳糜、纤维蛋白凝块等，因此，过滤器的负荷比较高。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第13/176140手册

技术实现要素：

发明要解决的问题

在利用过滤器对含有细胞成分、乳糜、纤维蛋白凝块等(以下统称作生物体无用成分)的癌性腹水进行过滤的情况下，与对肝性腹水进行过滤相比较，这些生物体无用成分积存在过滤器内而引起堵塞，到过滤压力上升为止的时间缩短，存在到压力上升为止能够处理的腹水量减少的倾向。在压力上升的情况下，为了恢复过滤能力，需要开放过滤器的出口对积存在过滤器内部的生物体无用成分进行冲洗、放入清洗液清洗过滤材料这样繁杂的操作，而且因进行冲洗、清洗的操作而使腹水成为废液，因此，有用的蛋白质的回收率下降。根据情况，需要将过滤器更换为新的过滤器。这些操作对于施行者来说，不仅在作业方面会产生负担，在经济方面也存在不利。此外，对于患者来说，由于处理时间变长，因此，存在到投放从腹水回收的蛋白质溶液为止的约束时间变长、从腹水回收的蛋白质的投放量减少这样的不利。

本发明鉴于上述以往技术的问题点，其目的在于提供增加过滤器到压力上升为止能够处理的蛋白质溶液的量、自含有生物体无用成分的蛋白质溶液过滤生物体无用成分的中空纤维膜型体液过滤装置和蛋白质溶液的过滤方法。

用于解决问题的方案

本发明人们基于针对上述课题着眼于含有生物体无用成分的蛋白质溶液在过滤器中空纤维膜内的流动进行了深入研究，结果发现，通过中空纤维膜型过滤器以入口处于上侧的方式竖立配置，从所述入口流入的含有生物体无用成分的蛋白质溶液在过滤器中空纤维膜内向下方向通入，过滤器到压力上升为止能够处理的蛋白质溶液的量增加，以至完成本发明。

即，本发明的技术方案包含以下内容。

(1)一种中空纤维膜型体液过滤装置，其包含中空纤维膜型过滤器，该中空纤维膜型过滤器用于对腹水和/或胸水进行过滤，具有入口和滤液出口的，其中，中空纤维膜型体液过滤装置构成为，所述中空纤维膜型过滤器以入口处于上侧的方式竖立配置，从所述入口流入的含有生物体无用成分的蛋白质溶液在中空纤维膜内向下方向通入，流出到中空纤维膜外的所述蛋白质溶液的滤液从滤液出口流出。

(2)根据(1)所述的中空纤维膜型体液过滤装置，其中，该中空纤维膜型体液过滤装置具有积存部，该积存部用于积存从所述中空纤维膜内通过后的溶液。

(3)根据(2)所述的中空纤维膜型体液过滤装置，其中，所述积存部具有连接于所述中空纤维膜型过滤器的下端的积存构件。

(4)根据(3)所述的中空纤维膜型体液过滤装置，其中，所述积存构件包含管和/或容器。

(5)根据(3)所述的中空纤维膜型体液过滤装置，其中，所述积存构件包含容器和将所述中空纤维膜型过滤器的下端和所述容器连接起来的管，所述管能够利用开闭部件进行开闭。

(6)根据(2)～(5)中任一项所述的中空纤维膜型体液过滤装置，其中，所述积存部的容量为5mL以上。

(7)根据(1)～(6)中任一项所述的中空纤维膜型体液过滤装置，其中，所述中空纤维膜型过滤器的、配置在中空纤维膜型过滤器内的中空纤维膜的下端侧粘接材料面和下盖所形成的空间容量为中空纤维膜内容积的0.05倍以上。

(8)根据(1)～(7)中任一项所述的中空纤维膜型体液过滤装置，其中，所述中空纤维膜型过滤器的、从中空纤维膜的下端侧粘接材料面到下盖的内表面的高度为2.0mm以上。

(9)根据(1)～(8)中任一项所述的中空纤维膜型体液过滤装置，其中，用所述中空纤维膜型过滤器的、配置在中空纤维膜型过滤器内的中空纤维膜的下端侧粘接材料面和下盖所形成的空间容量除以中空纤维膜根数而得到的值为0.88×l0^-3mL/根以上。

(10)根据(1)～(9)中任一项所述的中空纤维膜型体液过滤装置，其中，所述入口能够连接于原液容器或者患者，该原液容器用于积存含有生物体无用成分的蛋白质溶液。

(11)根据(1)～(10)中任一项所述的中空纤维膜型体液过滤装置，其中，所述滤液出口连接于浓缩器或者回收容器，该浓缩器用于对除去了生物体无用成分的蛋白质溶液进行浓缩。

(12)根据(10)所述的中空纤维膜型体液过滤装置，其中，在所述原液容器与所述中空纤维膜型过滤器之间或在患者与所述中空纤维膜型过滤器之间具备流量的控制部件。

(13)一种过滤方法，其中，利用所述(1)～(12)中任一项所述的中空纤维膜型体液过滤装置，自含有生物体无用成分的蛋白质溶液除去生物体无用成分。

(14)根据(13)所述的过滤方法，其中，对所述中空纤维膜型过滤器的入口侧施加正压，从入口通入所述蛋白质溶液。

(15)根据(13)或(14)所述的过滤方法，其中，在所述中空纤维膜型过滤器的下端连接积存构件，在所述积存构件的入口侧设置开闭部件，且在使所述开闭部件封闭了的状态下开始过滤，在过滤过程中使所述开闭部件打开。

(16)根据(15)所述的过滤方法，其中，与自所述中空纤维膜型过滤器的入口侧的压力和/或所述中空纤维膜型过滤器的入口侧的压力减去滤液出口侧的压力而得到的压力相应地使所述开闭部件打开。

(17)一种过滤方法，其中，将用于过滤腹水和/或胸水的中空纤维膜型过滤器以入口处于上侧的方式竖立配置，使从所述入口流入的含有生物体无用成分的蛋白质溶液在中空纤维膜内向下方向通入，使流出到中空纤维膜外的所述蛋白质溶液的滤液从滤液出口流出。

(18)根据(17)所述的过滤方法，其中，所述中空纤维膜型过滤器的、配置在中空纤维膜型过滤器内的中空纤维膜的下端侧粘接材料面和下盖所形成的空间容量为中空纤维膜内容积的0.05倍以上。

(19)根据(13)～(18)中任一项所述的过滤方法，其中，将所述中空纤维膜型过滤器上下颠倒，使含有所述生物体无用成分的蛋白质溶液从下朝上通入，之后，将所述中空纤维膜型过滤器的上下复原，使含有生物体无用成分的蛋白质溶液从上朝下通入。

发明的效果

采用本发明，例如在利用过滤器对癌性腹水等含有较多癌细胞、细菌、血球成分等细胞成分，乳糜，纤维蛋白凝块等的蛋白质溶液进行过滤，制作除去了这些成分的蛋白质溶液的方法中，能够增加到压力上升为止能够处理的蛋白质溶液的量。

附图说明

图1是表示中空纤维膜型过滤器的概略结构的纵剖视图。

图2是表示中空纤维膜型体液过滤装置的结构的一例的说明图。

图3是表示具有积存部的中空纤维膜型体液过滤装置的结构的一例的说明图。

图4是表示具有积存部的中空纤维膜型体液过滤装置的另一结构的一例的说明图。

图5是用于说明空间容量的中空纤维膜型过滤器的局部放大剖视图。

图6是表示连接于浓缩器的中空纤维膜型体液过滤装置的结构的一例的说明图。

图7是表示连接于浓缩器的中空纤维膜型体液过滤装置的另一结构的一例的说明图。

具体实施方式

以下，详细地说明本发明。另外，本发明并不限定于以下的实施方式，能够在其主旨的范围内进行各种各样的变形来实施。

本实施方式的中空纤维膜型体液过滤装置包含具有入口和滤液出口的中空纤维膜型过滤器，所述中空纤维膜型过滤器以入口处于上侧的方式竖立配置，从所述入口流入的含有生物体无用成分的蛋白质溶液在中空纤维膜内向下方向通入，所述蛋白质溶液的滤液从滤液出口流出。

本实施方式的中空纤维膜型体液过滤装置是用于制作通过对含有生物体无用成分的蛋白质溶液进行过滤，除去生物体无用成分而得到的蛋白质溶液的装置。

在本说明书中，含有生物体无用成分的蛋白质溶液的意思是指含有细菌、癌细胞、血球成分等细胞成分，乳糜，纤维蛋白凝块等(以下统称作生物体无用成分)的体液。已知在特定的癌症患者、肝脏病患者等中积存有含有生物体所需要的蛋白质和生物体无用成分的腹水、胸水，为了对这样的腹水、胸水进行过滤除去生物体无用成分，向患者返还生物体所需要的成分，利用中空纤维膜型体液过滤装置进行的处理是很有用的。

在本说明书中，体液的意思主要是指腹水、胸水以及腹水和胸水的混合物。“中空纤维膜型体液过滤装置”表示至少包含中空纤维膜型过滤器，此外还包含用于导入蛋白质溶液的回路、用于导出滤液的回路的设备。在利用中空纤维膜型体液过滤装置进行的体液处理中，通常是在暂且积存于袋等原液容器之后进行导入的方式，但也可采用将从患者抽取的体液直接导入到过滤器的方式。在前者的情况下，在中空纤维膜型体液过滤装置中包含原液容器及连接原液容器和过滤器的回路，在后者的情况下，在中空纤维膜型体液过滤装置中包含体液的抽取部件及连接抽取部件和过滤器的回路。此外，蛋白质溶液的滤液通常是在浓缩之后返还给患者，但既可以将滤液暂且积存于回收容器之后进行浓缩，也可以连接过滤器和浓缩器来连续地进行处理。各方式所包含的滤液的回收容器、浓缩器、回路等也包含在中空纤维膜型体液过滤装置中。之后参照附图详细说明各方式。

图1表示中空纤维膜型过滤器1的一例。如图1所示，中空纤维膜型过滤器1包括筒状容器3；中空纤维膜4的束5，该中空纤维膜4沿着筒状容器3的长边方向填装且两端部固定于筒状容器3的两端部；，其在筒状容器3的两端部的内侧包围中空纤维膜4的束5的两端部，并且中空纤维膜4的束5的两端部埋设于该粘接材料7而被固定；盖(将上侧称作上盖3a，将下侧称作下盖3b)，其分别设置在筒状容器3的两端部且具有与中空纤维膜4的端面连通的入口11或通液口12；以及滤液出口9，其设置在筒状容器3的侧面部且与中空纤维膜外侧连通。滤液出口9可以设有1个以上。在设有两个滤液出口9的情况下，既可以使用两个，也可以使用1个。

中空纤维膜4是能够将生物体无用成分与水分及电解质、蛋白质等溶质成分分离的膜。原材料并没有特别的限定，鉴于在制膜时易于控制孔径且化学稳定性优异的理由，优选为聚乙烯等聚烯烃系高分子、聚砜系高分子、再生纤维素系高分子、聚乙烯醇系高分子等。这些例示的中空纤维膜原材料既可以含有其他的材料，也可以化学改性。在中空纤维膜4的基材使用疏水性高分子的情况下，为了对膜赋予亲水性，通常是混合亲水性高分子来制膜。作为亲水性高分子，例如能够列举出聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚丙二醇等。或者，也可以在中空纤维膜4的基材上涂覆这些亲水性高分子。通常使用孔径为0.2μm以下且蛋白质的透过率为80％以上的中空纤维膜4。能够利用以往公知的技术来制造中空纤维膜4。

关于中空纤维膜型过滤器1的制造方法，同样利用公知的方法即可。例如能够通过这样的方式来制造，即，在将中空纤维膜束5插入到筒状容器3，向两束端注入聚氨酯等粘接材料将两端密封之后，切断除去固化后的多余的粘接材料，使中空纤维膜端面开口，安装盖(上盖3a和下盖3b)。利用该方法，将中空纤维膜4的束5填充于筒状容器3，形成中空纤维膜内侧室和中空纤维膜外侧室，能够制造具有与中空纤维膜内侧室相通的流体入口11、流体出口12和与中空纤维膜外侧室相通的滤液出口9的中空纤维膜型过滤器1。

如图2所示，本实施方式的中空纤维膜型体液过滤装置20以入口11处于上侧的方式竖立配置，从入口11通入含有生物体无用成分的蛋白质溶液，含有生物体无用成分的蛋白质溶液在中空纤维膜内侧流路中朝下流动，借助中空纤维膜4对生物体无用成分进行过滤，从滤液出口9得到蛋白质溶液的滤液。滤液收容在与滤液出口9相连接的回收容器30中。回收容器30只要能够积存液体就可以是任何方式，但从处理性的方面考虑，通常使用聚氯乙烯制的袋。根据回收的滤液的量等来决定回收容器30的大小。在滤液较多1个回收容器收容不下的情况下，可以使用两个以上的回收容器30，在第1个回收容器30变满之后更换为接下来的回收容器30。中空纤维膜型过滤器1和原液容器40的流路以及中空纤维膜型过滤器1和回收容器30的流路利用管连接。通常使用由聚氯乙烯等制造的软质管。在中空纤维膜型过滤器1和原液容器40之间的管上设有滚子泵41。在中空纤维膜型过滤器1和回收容器30之间的管上连接有排气过滤器42和夹具43。

以往，在腹水过滤浓缩再静脉注射法中的对含有生物体无用成分的蛋白质溶液进行的过滤中，中空纤维膜型过滤器以入口处于下侧的方式竖立配置，从入口流入的含有生物体无用成分的蛋白质溶液在中空纤维膜内向上方向通入。本发明人们对于利用中空纤维膜型过滤器对含有生物体无用成分的蛋白质溶液进行的过滤进行了研究后发现，通过使蛋白质溶液的过滤方向朝下，生物体无用成分积存在过滤器内而引起堵塞，到过滤压力上升为止的时间变长，到压力上升为止能够处理的含有生物体无用成分的蛋白质溶液的量增加，以至完成本发明。

对此推测如下：通过使过滤方向朝下，从中空纤维膜4内的下部按顺序填充生物体无用成分，从而到生物体无用成分引起堵塞为止的时间延长，以至过滤量增加。

在过滤的期间里，设置于下盖3b的通液口12封闭。既可以直接关闭通液口12，也可以利用夹具、钳子等部件将与通液口12连接的管的通液口12侧的部分封闭。

中空纤维膜4内的蛋白质溶液的过滤既可以起初从上朝下通液，也可以起初从下朝上通液然后在中途改变方向。在中途改变方向的情况下，例如在起初将中空纤维膜型过滤器1上下颠倒，也就是使入口11在下、通液口12在上地从下朝上通入蛋白质溶液，在过滤器入口压力、TMP(膜间压力差。自过滤器的入口11侧的压力减去滤液出口9侧的压力而得到的压力。)处于例如1kPa～20kPa的范围时，使中空纤维膜型过滤器1的上下复原，能够从上朝下通入蛋白质溶液而重新开始过滤。

另外，在利用中空纤维膜型过滤器1进行过滤时，若在入口11侧的容器内部存在空气，则形成液体无法通过的体积，有时会发生中空纤维膜4内的部分流动(日文：片流れ)(只有中空纤维膜4的一部分液体通过，无法有效利用过滤面积的现象)。因而，防止在入口11侧的容器内部混入空气是很重要的。在此，在过滤之前利用生理食盐液等对中空纤维膜型过滤器1内的溶液、气体(空气)进行启动加注的情况下，若将中空纤维膜型过滤器1上下颠倒地在中空纤维膜4内从下朝上通入启动加注液，则能够容易地排除中空纤维膜4内、上盖3a内、下盖3b内、中空纤维膜外空间的空气。之后，在接着开始对蛋白质溶液进行过滤的情况下，也能够在将中空纤维膜型过滤器1上下颠倒的状态下在中空纤维膜4内从下朝上通液，直到由蛋白质溶液将中空纤维膜型过滤器1内置换为止。此外，在过滤初期将中空纤维膜型过滤器1上下颠倒地混入了空气的情况下，由于进入到位于下侧的上盖3a内的空气在中空纤维膜4内朝上移动，因此，也能够将中空纤维膜型过滤器1的上下复原地继续过滤。这样做的原因也在于，在上下颠倒时进入到上盖3a内的空气朝上地面向下盖3b，若将上下复原，则空气存在于中空纤维膜型过滤器1的下盖3b，因此，能够防止入口11侧的容器内部的空气阻碍液体的流动，引起中空纤维膜4内的部分流动。此外，例如在不进行启动加注而直接将未填充有溶液的(干的)中空纤维膜型过滤器1用于过滤的情况下，通过在将中空纤维膜型过滤器1上下颠倒的状态下在上侧的通液口12上连接启动加注用回路，在打开启动加注用回路的状态下从下朝上通入蛋白质溶液，在蛋白质溶液从通液口12流出之前关闭启动加注用回路的通液口12侧的部分，从而能够效率较佳地从启动加注用回路排出中空纤维膜4内、上盖3a内、下盖3b内的空气。

中空纤维膜型体液过滤装置20也可以具有积存部，该积存部用于积存从中空纤维膜4内通过后的溶液。在这种情况下，可以在中空纤维膜型过滤器1的下端连接积存构件而设置积存部，或者也可以在配置于中空纤维膜型过滤器内的中空纤维膜的下端侧粘接材料面和下盖所形成的空间设置积存部，也可以是这两者。

图3表示本实施方式的中空纤维膜型体液过滤装置20的另一例。在图3所示的例子中，在中空纤维膜型过滤器1的下端连接有积存构件50。积存构件50连接于中空纤维膜型过滤器1的下盖3b所具有的通液口12，当将体液导入中空纤维膜型过滤器1内时，体液所含有的生物体无用成分在过滤压力的作用下朝向下方移动。通过在中空纤维膜型过滤器1的下端连接积存构件50而设置积存部，生物体无用成分积存于积存部，生物体无用成分向中空纤维膜4内的积存和堵塞的速度变慢，到过滤压力上升为止的时间变长，到压力上升为止能够处理的含有生物体无用成分的蛋白质溶液量进一步增加。

积存构件50的出口被夹具51封闭，通过变更夹具51的位置，能够增大/减少从中空纤维膜型过滤器1的下端到夹具51的上端即积存构件50中的作为积存部发挥功能的部分的容量。

从确保积存部的容量的方面考虑，从中空纤维膜型过滤器1的下端到积存构件50的最下部的距离F优选为10cm以上。更优选为20cm以上。此外，从医疗设施的施行者的作业性的方面考虑，优选为100cm以下，更优选为60cm以下。

通过将封闭积存构件50的夹具51打开，还能够排出处于积存构件50内的空气。积存构件50的开闭部件除了夹具51之外，也可以使用钳子等。在利用夹具、钳子等进行开闭的情况下，积存构件50中的作为积存部发挥功能的部分的容量按照预先设定好的容量不足的情况等时，还能够在过滤过程中通过这些开闭部件的移动来变更积存构件50中的作为积存部发挥功能的部分的容量。在过滤之前利用例如生理食盐液等对中空纤维膜型过滤器1内进行启动加注的情况下，既可以在作为积存构件50的管的顶端连接使用启动加注用回路，也可以将管并用作启动加注用回路。此外，连接于中空纤维膜型过滤器1下端的管也可以分支，例如在分支为两根的情况下，可以将1根用作积存构件50，剩余的1根用作启动加注用回路。管的尺寸、材质并没有特别的限定，但从保持积存生物体无用成分的功能的方面考虑，管的内径优选为3.0mm以上。此外，优选由聚氯乙烯等制造的软质管。

图4表示本实施方式的中空纤维膜型体液过滤装置20的又一例。在中空纤维膜型过滤器1上借助管60连接有容器61，形成积存构件。在图4所示的例子中，容器61借助管60连接，但也可以直接连接于中空纤维膜型过滤器1。

积存构件所采用的容器61既可以是由硬质材质形成的容器，也可以是由软质材质形成的容器。在硬质容器的情况下，为了能够积存含有生物体无用成分的蛋白质溶液，优选在除了容器61和中空纤维膜型过滤器1之间的连接部之外的部分设置用于排出空气、液体的开闭口。若设有开闭口，则在开始在容器61内积存含有生物体无用成分的蛋白质溶液时，能够从开闭口排出容器61内的空气、为了在过滤之前事先充满启动加注液而排出空气。在容器61是软质构件的情况下，既可以与硬质构件的情况同样设置用于排出空气、液体的开闭口，也可以在过滤开始时以极力排出了容器61内的空气或者启动加注液的状态开始。此外，硬质构件的容器和软质材质的容器61均是既可以为了防止例如细菌混入而在开闭口上连接除菌用排气过滤器，也可以连接回路将其用作启动加注液的流路。容器61的尺寸、材质并没有特别的限定。例如在硬质容器的情况下，材质可以采用聚丙烯树脂、聚苯乙烯树脂、聚丙烯腈树脂、苯乙烯-丁二烯共聚物树脂等，在软质容器的情况下，材质可以采用聚氯乙烯树脂等。

如图4所示，在积存构件由管60和连接于管60的容器61构成的情况下，优选利用入口侧开闭部件使管60开闭自由。在这种情况下，无论容器61的材质如何，都容易在积存构件上设置开闭部件，利用夹具、钳子来进行，操作性也很简便。管60和容器61既可以一体化，也可以在管60和容器61上具备例如鲁尔接头62等连接部件，由可连接的彼此独立的构件构成。也可以在启动加注时替代容器61而在管60的连接部件上连接启动加注用回路，在过滤时在管60的连接部件上连接于容器61。此外，在含有生物体无用成分的蛋白质溶液的过滤量是大量的情况且是在过滤器入口压力、TMP上升之后也欲继续过滤的情况下，也可以关闭管60上的开闭部件，更换容器61。

入口侧开闭部件既可以设置在积存构件与中空纤维膜型过滤器1之间的连接部，也可以设置在积存构件的靠中空纤维膜型过滤器1侧的末端。入口开闭部件既可以是截止阀，在像图4所示的例子那样积存构件由管60和容器61构成的情况下，也可以是夹持管60的夹具、钳子。此外，在更换容器的情况下，也可以还在容器入口上设置开闭部件，将容器密闭地进行更换。

积存构件的入口侧开闭部件既可以起初以打开的状态开始过滤，也可以以关闭的状态开始过滤，然后在过滤的中途打开。例如在中空纤维膜型过滤器1内填充有启动加注液的情况下，在过滤开始时，到蛋白质溶液开始流入到积存部内为止花费与启动加注液量相对应的时间。在过滤的初期，中空纤维膜4内的蛋白质溶液被启动加注液稀释。特别是在使用容器61作为积存构件且在开始时启动加注液等溶液未进入到积存构件内的情况下，若在中空纤维膜型过滤器1内的蛋白质溶液的浓度变为与流入的蛋白质溶液的浓度同等程度以上之后使用积存部，则到过滤器1的压力上升为止的时间延长。

使积存构件的入口侧开闭部件打开的时机优选为中空纤维膜型过滤器1的入口压力或TMP达到一定压力以上的时刻，或者含有生物体无用成分的蛋白质溶液的过滤量达到一定量以上的时刻。在打开之后，能够在使积存构件的入口侧开闭部件打开的状态下继续过滤。

这些时机能够根据含有生物体无用成分的蛋白质溶液的流入速度、从过滤开始的压力上升速度、蛋白质溶液的浓度、生物体无用成分的内容等来决定。在与过滤器入口压力或TMP相应地打开的情况下，使开闭部件打开时的压力优选为2kPa以上，更优选为5kPa以上。此外，一般认为在过滤器入口压或TMP上升时中空纤维膜4堵塞程度加重，因此，使开闭部件打开时的过滤器入口压力或TMP优选为20kPa以下，更优选为10kPa以下。并且，在过滤中途使积存构件的入口侧的开闭部件打开且是积存构件内未被启动加注液等溶液充满的情况下，鉴于中空纤维膜型过滤器1和积存部之间的落差，中空纤维膜4内的含有生物体无用成分的蛋白质溶液强劲地向积存部内流入。由此，在使积存构件入口侧的开闭部件打开含有生物体无用成分的蛋白质溶液向积存部内流入的速度快于从过滤器入口流入的含有生物体无用成分的蛋白质溶液的流入速度的情况下，处于中空纤维膜4的外侧的过滤后的蛋白质溶液向中空纤维膜4内流动，中空纤维膜4上的过滤方向反转，即暂时发生逆过滤。在这种情况下，由于利用逆过滤清洗中空纤维膜4的堵塞，堵塞状态得到缓和，因此，到中空纤维膜型过滤器1的压力上升为止的时间进一步延长，较为理想。

图5局部地表示中空纤维膜型过滤器1的另一例。图5所示的中空纤维膜型过滤器1也可以作为积存部充分地具有中空纤维膜4的下端侧粘接材料面7a和下盖3b所形成的空间的容量(图5的斜线部A)(以下作为“空间容量A”。)，例如与通常的中空纤维膜型过滤器1相比较设计得较大。空间容量A优选为中空纤维膜内容积的0.05倍以上。此外，下盖3b的空间容量A也可以形成得大于中空纤维膜4的上端侧粘接材料面和上盖3a所形成的空间的容量(与下盖3b相对应的上盖3a内的空间容量)。

空间容量A能够利用以下的方法求得。该方法为与基于截面形状的单纯的形状近似地求出中空纤维膜4的下端侧粘接材料面7a和下盖3b之间的空间的方法。例如在筒状容器3的下端部安装有下盖3b的状态的剖视图(沿着筒状容器3的轴线B的纵剖视图)中，能够使用求得通常的圆柱、截头圆锥等的体积的算式计算出使由中空纤维膜的下端侧粘接材料面7a、下盖3b的内表面C(蛋白质溶液接触面)以及下盖3b的顶端(通液口12的顶端)包围的截面积(图5的斜线部A的截面积)以下盖3b的轴线B为中心地旋转360度时形成的空间的体积(mL)。中空纤维膜型过滤器1内的尺寸例如也可以利用X射线CT装置来测量、将中空纤维膜型过滤器1解体而利用游标卡尺等来测量。

在将中空纤维膜4的内径设为d，将中空纤维膜4的长度设为L，将中空纤维膜4的根数设为N时，利用以下的算式计算出中空纤维膜内容积。

中空纤维膜内容积＝(d/2)²×π×L×N

空间容量A优选为中空纤维膜内容积的0.07倍以上，更优选为0.10倍以上，进一步优选为0.20倍以上，更进一步优选为0.40倍以上。此外，从中空纤维膜型过滤器1的处理性的方面考虑，更优选为2.60倍以下，进一步优选为1.30倍以下。

中空纤维膜型过滤器1从中空纤维膜的下端侧的粘接材料面7a到下盖3b的内表面C的高度(高度E)优选为2.0mm以上。当该高度E为20mm以上时，易于防止生物体无用成分凝集滞留在下盖内空间的一部分而堵塞中空纤维膜4的开孔部。如图5所示，从下端侧的粘接材料面7a到下盖3b的内表面C的高度是从粘接材料面7a中的中空纤维膜4的开口部所处的部分到与粘接材料面7a垂直地伸出而与下盖内表面C接触为止的最短距离。但是，在内表面C的表面存在不对积存容量产生影响的程度的凸部的情况下，是除了该凸部部分之外的最短距离。高度E更优选为3.7mm以上，进一步优选为5.0mm以上，更进一步优选为10.0mm以上，再进一步优选15.0mm以上。从中空纤维膜型过滤器1的处理性的方面考虑，更优选为100.0mm以下，进一步优选为50.0mm以下。

在中空纤维膜型过滤器1中，优选用配置在中空纤维膜型过滤器1内的中空纤维膜4的下端侧粘接材料面7a和下盖3b所形成的空间容量A除以中空纤维膜4的根数而得到的值为0.88×l0^-3mL/根以上。当用空间容量A除以中空纤维膜4的根数而得到的值为0.88×l0^-3mL/根以上时，空间容量A相对于中空纤维膜根数越大，则生物体无用成分越顺畅地扩散到下盖空间内，能够降低堵塞中空纤维膜4的开孔部的风险。更优选为1.20×l0^-3mL/根以上，进一步优选为1.59×l0^-3mL/根以上，更进一步优选为3.96×l0^-3mL/根以上，再进一步优选为6.14×l0^-3mL/根以上。从中空纤维膜型过滤器1的处理性的方面考虑，更优选为44.0×l0^-3mL/根以下，进一步优选为22.0×l0^-3mL/根以下。

图5仅是中空纤维膜型过滤器1的例示，但在用作中空纤维膜型体液过滤装置20的一部分的情况下，既可以在中空纤维膜型过滤器1的下端连接积存构件，也可以不连接积存构件地使用。空间容量A较大的中空纤维膜型过滤器1在不连接积存构件的方式中也在易于将生物体无用成分积存在粘接材料面7a之下、不易引起膜的堵塞这一点上较为有利。

积存部的容量优选为5mL以上，更优选为10mL以上，进一步优选为15mL以上，特别优选为50mL以上。积存部的容量越增加，则能够积存生物体无用成分的容量越增加，到压力上升为止能够处理的含有生物体无用成分的蛋白质溶液量越增加。此外，为了确保蛋白质溶液的液量的回收率，更优选为405mL以下，进一步优选为205mL以下，更进一步优选为105mL以下。另外，在本实施方式中，“积存部的容量”在中空纤维膜型过滤器1的下端没有设置积存构件的情况下是空间容量A，在中空纤维膜型过滤器1的下端设有积存构件的情况下是在空间容量A加上积存构件的容量而得到的容量。

在图6所示的中空纤维膜型体液过滤装置20中，中空纤维膜型过滤器1的入口连接于用于积存含有生物体无用成分的蛋白质溶液的原液容器40，滤液出口9连接于浓缩器。原液容器40收容自患者抽取的体液，体液利用泵41输送，被导入到中空纤维膜型过滤器1。泵41通常采用滚子泵、输液泵等泵。也可以设置用于控制泵的驱动的控制装置。控制装置例如是计算机，其也可以兼作用于供施行者输入期望控制的信息的输入终端。也可以在入口压力或TMP上升到一定压力以上之后进行减少流量、使流量停止等流量控制。

在本实施方式的中空纤维膜型体液过滤装置20中，从中空纤维膜型过滤器1的入口11流入的含有生物体无用成分的蛋白质溶液的流量针对中空纤维膜型过滤器1的每中空纤维膜单一面积而言优选为3mL/min/m²以上，更优选为5mL/min/m²以上，进一步优选为10mL/min/m²以上。流量越增加，越能够缩短过滤时间，效率较佳。此外，优选为300mL/min/m²以下，更优选为200mL/min/m²以下，进一步优选为100mL/min/m²以下。虽也取决于生物体无用成分的量，但在300mL/min/m²以下时，生物体无用成分更加不易堵塞中空纤维膜4。根据中空纤维膜的长度和根数、中空纤维膜的直径能够求出中空纤维膜型过滤器1的中空纤维膜面积。直径在从中空纤维膜4的内侧向外侧过滤的情况下采用内径，在从中空纤维膜4的外侧向内侧过滤的情况下采用外径。

只要能够积存液体，原液容器40就可以是任何构件，从处理性的方面考虑，通常使用聚氯乙烯制的袋。根据积存的体液的量等来决定原液容器40的大小。在从患者抽取的体液较多1个原液容器收容不下的情况下，可以使用两个以上的原液容器40，在过滤了1个原液容器的量之后更换为接下来的原液容器40。此外，为了在抽取体液时抑制混合的血球成分的活性化，也可以向蛋白质溶液中添加抗凝固剂。抗凝固剂的种类除了可以使用由柠檬酸或者其盐构成的组之外，也可以使用萘莫司他(日文：フサン)、肝磷酯、乙二胺四乙酸(EDTA)等，但能够较佳地使用肝磷酯。

在图6所示的例子中，原液容器40连接于回路，但也可以不使用原液容器40，而将从患者抽取的体液直接或者经由泵导入到中空纤维膜型过滤器1。在将从患者抽取的体液直接导入到过滤器1的情况下，为了确认其抽取速度、防止逆流，优选使用点滴筒，为了调整抽取速度，优选具有滚子夹具等。在连接于下盖3b的管60上设有作为开闭部件的夹具63。

在滤液出口9的顶端连接有浓缩器(未图示)，将滤液导入浓缩器。自利用中空纤维膜型过滤器1得到的蛋白质溶液除去水分、电解质等，含有作为营养成分的白蛋白的蛋白质成分浓缩。此外，浓缩器的浓缩液出口也可以连接于回收容器。

图7所示的中空纤维膜型体液过滤装置20除了原液容器40不经由泵等送液部件地连接于中空纤维膜型过滤器1之外与图6所示的例子大致相同，因此仅说明不同点。

原液容器40设置在比中空纤维膜型过滤器1高的位置，原液在重力的作用下被导入到中空纤维膜型过滤器1。在不使用原液容器而直接对从患者抽取的体液进行过滤的情况下，需要使穿刺位置高于中空纤维膜型过滤器1。

在设置流量的控制部件(未图示)的情况下，优选将其设置在原液容器40或患者与中空纤维膜型过滤器1之间。

在图7所示的例子中，在滤液出口9的顶端连接有浓缩器，将落差压力作为驱动力进行浓缩，但中空纤维膜型过滤器1和浓缩器的驱动方法的组合并没有特别的限定，如图6所示，浓缩器也可以利用滚子泵41驱动，能够与原液的性状、系统的设置场所等相应地任意设定。也可以使用吸引装置来替代滚子泵。

也可以将流量的控制部件设置在中空纤维膜型过滤器1的滤液出口9侧。此外，也可以在过滤过程中将流量的控制部件设置在原液容器40(或患者)与中空纤维膜型过滤器1之间，在过滤结束之后将控制部件换装在中空纤维膜型过滤器1与浓缩器或回收容器之间。由此，还能够在过滤结束时应用于将处于中空纤维膜4的外侧与滤液出口9之间的空间内的蛋白质溶液送出。在过滤结束时空气到达中空纤维膜型过滤器1的入口11时，例如将中空纤维膜型过滤器1的滤液出口9侧的回路上的夹具43打开，借助除菌用排气过滤器42吸入空气，回收蛋白质溶液。在回收不使用控制部件的情况下，也可以将滤液出口9的高度配置在比蛋白质溶液的最终出口(与中空纤维膜型过滤器1的滤液出口9侧连接的浓缩器或者回收容器30的入口位置)的高度高的位置，利用落差进行回收。

在从入口通入蛋白质溶液的过程中，优选向所述中空纤维膜型过滤器1的入口11侧施加正压进行通液。通过施加正压，到中空纤维膜型体液过滤装置20的压力上升为止的时间延长效果变大。

在以上的实施方式中，是从中空纤维膜的内侧向外侧过滤的例子，但在上述所有的方式中，也可以从中空纤维膜的外侧向内侧过滤。在这种情况下，中空纤维膜型体液过滤装置20构成为，中空纤维膜型过滤器1以入口处于上侧的方式竖立配置，从该入口流入的含有生物体无用成分的蛋白质溶液在中空纤维膜的外侧向下方向通入，流出到中空纤维膜的内侧的所述蛋白质溶液滤液从滤液出口流出。即，使含有生物体无用成分的蛋白质溶液从图1的中空纤维膜型过滤器1的上侧的入口(上述实施方式的上侧的滤液出口)9流入，从该入口9流入的含有生物体无用成分的蛋白质溶液在中空纤维膜4的外侧向下方向通入，流出到中空纤维膜4的内侧的蛋白质溶液的滤液从滤液出口(上述实施方式的通液口)12流出。

实施例

利用以下的实施例更详细地说明本发明，但本发明并不被这些例子所限定。

[模拟腹水的制作方法]

作为含有生物体无用成分的蛋白质溶液，制作采用牛的血液的含有血球成分的模拟腹水。首先，将作为抗凝固剂添加了肝素钠注射液(日文：ヘパリンナトリウム注)(1万单位/牛血液1L)的牛血液离心分离，得到血浆层、红血球层以及血沉棕黄层的各溶液，将它们分别回收。接着，将血浆和生理食盐液混合制作对蛋白质浓度进行了调制的稀释血浆。此外，也测量其白蛋白浓度。然后，向稀释血浆添加血沉棕黄层对白血球数进行调制，作为不足的红血球添加红血球层的溶液，制作出模拟腹水。

蛋白质浓度是利用量管法测量的。采用自动分析装置(东京贸易メデイカル系统(株)公司制、Biolis24i)，测量用试剂采用イアトロTPII((株)LSIメディエンス公司制)。

白蛋白浓度是利用BCG法测量的。采用自动分析装置(东京贸易メデイカル系统(株)公司制、Biolis24i)，测量用试剂采用イアトロファインALBII((株)LSIメディエンス公司制)。

使用微细胞计数器(シスメックス(株)公司制、XT－1800i)测量红血球数和白血球数。

(实施例1)

制作组成为蛋白质浓度4.15g/dL、白蛋白浓度2.17g/dL、白血球数1，010个/μL、红血球数190，000个/μL的模拟腹水。

使用图2所示的装置，在用生理食盐液对中空纤维膜型体液过滤装置内进行启动加注之后，对模拟腹水进行过滤。使回收容器入口的位置对准中空纤维膜型过滤器的中心位置，在滚子泵和中空纤维膜型过滤器之间连接压力计，以流速50mL/min进行过滤直到中空纤维膜型过滤器的入口侧压力达到40kPa为止(将从过滤开始到中空纤维膜型过滤器的入口侧压力达到40kPa为止的时间作为过滤时间。)。之后暂且使泵停止，用钳子夹持中空纤维膜型过滤器的入口侧回路，将泵位置换装在中空纤维膜型过滤器和回收容器之间，使处于中空纤维膜型过滤器的滤液出口回路上的排气过滤器的夹具打开，也回收处于中空纤维膜外侧空间的蛋白质溶液。将使用后的中空纤维膜型过滤器的中空纤维膜、下盖表示在表1中。上盖使用与下盖相同的构件。另外，中空纤维膜使用在聚乙烯制的中空纤维膜上作为亲水化剂涂覆了乙烯-乙烯醇共聚物而成的材料，内径为291μm，膜厚为45μm，平均孔径为0.2μm以下，透水量为1.0L/hr·m²·mmHg，长度L为244mm。

对中空纤维膜型过滤器的入口侧压力达到40kPa为止的时间、过滤液量、以及回收的白蛋白溶液的白蛋白量进行了测量。将测量结果一并表示在表1中。用回收的白蛋白溶液的液量乘以白蛋白浓度求出回收的白蛋白量。

(实施例2)

除了中空纤维膜型过滤器使用表1的实施例2栏所示的构件、将过滤流速变更为80mL/min之外与实施例1同样地对模拟腹水进行了过滤。将结果一并表示在表1中。

(实施例3)

除了将模拟腹水的组成变更为蛋白质浓度2.95g/dL、白蛋白浓度154g/dL、白血球数500个/μL、红血球数100，000个之外与实施例1同样地对模拟腹水进行了过滤。将结果一并表示在表1中。

(比较例1)

除了将中空纤维膜型过滤器的入口翻转到下侧地配置之外与实施例1同样地对模拟腹水进行了过滤。另外，在将中空纤维膜型过滤器的入口翻转到下侧地配置的本比较例中，下盖配置在上侧(在其他的比较例中也同样。)。将结果一并表示在表1中。

(比较例2)

除了以下的操作之外与比较例1同样地对模拟腹水进行了过滤。将结果一并表示在表1中。将模拟腹水量注入到3000mL原液容器中开始过滤，以流速50mL/min进行过滤直到中空纤维膜型过滤器的入口侧压力达到40kPa为止。接着，在进行了冲洗之后进一步以相同的过滤流速继续过滤，直到模拟腹水到达中空纤维膜型过滤器的入口为止。滤液全部回收到回收容器。最终压力为40kPa。利用这样的方法进行冲洗：使泵暂且停止，用钳子封闭滤液出口侧回路，在配置于中空纤维膜型过滤器的上侧的下盖的通液口上安装回路，重新启动泵而排出130mL的中空纤维膜内的溶液。冲洗的操作时间需要4分钟。

(比较例3)

除了将中空纤维膜型过滤器的入口翻转到下侧地配置之外与实施例2同样地对模拟腹水进行了过滤。将结果一并表示在表1中。

(比较例4)

除了将中空纤维膜型过滤器的入口翻转到下侧地配置之外与实施例3同样地对模拟腹水进行了过滤。将结果一并表示在表1中。

根据实施例1和比较例1、实施例2和比较例3、实施例3和比较例4的结果可知，将中空纤维膜型过滤器以入口处于上侧的方式竖立配置、向下方向对模拟腹水进行过滤的方式与将入口配置在下侧、向上方向对模拟腹水进行过滤相比，到压力上升为止的时间延长，结果得到的白蛋白量变多。此外，根据比较例2的结果可知，在将入口配置在下侧、向上方向对模拟腹水进行过滤的方法中进行了操作繁杂的冲洗的情况下，虽然合计过滤时间延长，但是能够回收的白蛋白量减少。

[表1]

(实施例4～7)

除了在中空纤维膜型过滤器的下盖上连接表2的各实施例栏所记载的积存构件之外与实施例1同样地对模拟腹水进行了过滤。用作积存构件的管A是内径3.4mm的聚氯乙烯制管，在管的一端粘接鲁尔接头，经由该鲁尔接头连接于下盖的通液口。此外，在启动加注时借助管A进行启动加注，在过滤之前用夹具封闭预定长度部分地进行过滤。将结果一并表示在表2中。

(实施例8、14)

除了在中空纤维膜型过滤器的下盖上连接表2的各实施例栏所记载的积存构件之外与实施例1同样地对模拟腹水进行了过滤。用作积存构件的容器C和容器E使用粘接有鲁尔接头的聚氯乙烯制的软质性袋，容器C容量为50mL，容器E容量为100mL，在启动加注之后在排出了袋内空气的状态下将鲁尔接头连接于下盖的通气口。在连接之后容器内充满了启动加注液之后开始过滤。将结果一并表示在表2中。

(实施例9、15)

除了在中空纤维膜型过滤器的下盖上连接表2的各实施例栏所记载的积存构件之外与实施例1同样地对模拟腹水进行了过滤。用作积存构件的管B是在两端粘接有鲁尔接头的内径3.4mm、长度10cm的聚氯乙烯制管，用作积存构件的容器C和容器E使用与实施例8和14相同的构件。在中空纤维膜型过滤器的下盖上连接管B，并且在其另一端连接另外准备的启动加注用管来进行启动加注。在启动加注之后，用钳子封闭管B，卸下启动加注管，将容器C或者容器E以排出了袋内空气的状态连接于管B，卸下钳子。在卸下了钳子之后在容器C或者容器E内充满了启动加注液之后开始过滤。将结果一并表示在表2中。

(实施例10～13、16、17)

除了在中空纤维膜型过滤器的下盖上连接表2的各实施例栏所记载的积存构件，将卸下管B的钳子的时机变更为过滤开始之后入口压力达到一定值的时刻来替代过滤之前之外与实施例9同样地对模拟腹水进行了过滤。到卸下钳子的时刻为止，容器内是没有空气和启动加注液进入的状态。积存构件使用管B和容器C、D或者E，容器D使用将容器C的形状变为纵长而成的构件。此外，作为卸下钳子的时机的入口压力为表2(“积存构件”的“形态”栏)所记载的压力。将结果一并表示在表2中。

(比较例5)

除了将中空纤维膜型过滤器的入口翻转到下侧地配置之外与实施例6同样地对模拟腹水进行了过滤。将结果一并表示在表2中。

根据实施例1、4～17及比较例1、5的结果可知，在将中空纤维膜型过滤器以入口处于上侧的方式竖立配置、向下方向对模拟腹水进行过滤的方法中，当在中空纤维膜过滤器的下端连接积存构件时，到压力上升为止的时间延长，结果得到的白蛋白量增加。此外，根据实施例10～13、16、17的结果可知，当在中空纤维膜型过滤器的入口压力上升到一定压力以上之后使积存构件的管上的钳子打开来增加容量时，过滤时间的延长效果进一步增大。并且，在使积存构件的管上的钳子打开的瞬间，向积存构件内流入的流速快于由滚子泵输送来的模拟腹水的流速，中空纤维膜外侧的蛋白质溶液暂时发生逆流，能够通过目测确认到一部分过滤完毕的蛋白质溶液向中空纤维膜内移动。

[表2]

(实施例18～23)

除了中空纤维膜型过滤器的下盖使用表3的实施例各栏所示的构件之外与实施例1同样地对模拟腹水进行了过滤。上盖使用与实施例1的上盖相同的构件。将结果一并表示在表3中。

(实施例24)

除了中空纤维膜型过滤器的下盖使用表3的实施例24栏所示的构件之外与实施例12同样地对模拟腹水进行了过滤。上盖使用与实施例1的上盖相同的构件。将结果一并记载在表3中。

(比较例6)

除了将中空纤维膜型过滤器的入口翻转到下侧地配置之外与实施例20同样地对模拟腹水进行了过滤。上盖使用与实施例1的上盖相同的构件。将结果一并记载在表3中。

根据实施例1、18～23及比较例1、6的结果可知，在将中空纤维膜型过滤器以入口处于上侧的方式竖立配置、向下方向对模拟腹水进行过滤的方法中，当下盖的空间容量A与中空纤维膜过滤器的中空纤维膜内容积或者中空纤维膜根数之比上升，此外下盖的高度E变大时，到压力上升为止的时间延长，结果得到的白蛋白量增加。此外，根据实施例24的结果，通过进一步组合积存构件，效果进一步上升。

[表3]

附图标记说明

1、中空纤维膜型过滤器；4、中空纤维膜；9、滤液出口；11、入口；20、中空纤维膜型体液过滤装置。