本发明涉及卡多曲颗粒。本发明还涉及制备卡多曲颗粒的方法、包含卡多曲颗粒的剂型、制造该剂型的方法，以及使用该剂型的治疗方法。
背景技术：
：：世界卫生组织将腹泻或痢疾定义为：每天至少三次稀薄或流质排便，或者比该个体正常情况下排便量更多的病症。1该病症通常持续数日，并且可由于液体流失而导致脱水。腹泻最常见原因是由病毒、细菌或寄生虫引起的肠道感染，即称为肠胃炎的病症。这些感染通常源自被粪便污染的食物或水，或直接来自受感染的另一个人。许多非传染性原因也可能导致腹泻，包括：甲状腺机能亢进、乳糖不耐受、炎症性肠病、多种药物和肠易激综合征等。预防感染性腹泻的途径是改善卫生条件、喝洁净的饮用水以及洗手。人们通常将口服补液溶液(ors)，即含有适量盐和糖的洁净水，和锌片剂一起服用。严重脱水者可能需要静脉注射液。每年出现约17至50亿例腹泻病例。2在发展中国家最常见的是，年幼儿童平均每年感染腹泻3次。在全球范围内，截至2012年，这是造成五岁以下儿童死亡的第二大疾病(76万人或11％)。3频繁发生腹泻也是引起营养不良的常见原因，对于五岁以下儿童，这是最常见的原因。可能导致的其他长期问题包括体格和智力发育不良。慢性腹泻可为若干影响肠道的慢性医学病症表现的一部分。常见的原因包括溃疡性结肠炎、克罗恩病、显微镜性结肠炎、乳糜泻、肠易激综合征，和胆汁酸吸收不良。虽然抗生素在某些类型的急性腹泻中是有益的，但由于一些细菌会产生抗生素耐药性，因此除特定情况外，通常不使用抗生素。抗生素本身也可引起腹泻，与抗生素相关的腹泻是与使用一般抗生素进行治疗相关的最常见的不良反应。类似洛哌丁胺的抗运动剂对于减少排便次数也是有效的，但对于缩短疾病持续时间没有效果。4已证明益生菌是有益于治疗腹泻的“友善型”细菌。5消旋卡多曲(如下所示)，也称为醋托酚或n-[(rs)-3-乙酰巯基-2-苄基丙酰基)]甘氨酸苄酯，是作为外周作用的脑啡肽酶抑制剂的止泻药。不同于减少肠道运动、用于治疗腹泻的其它药物，消旋卡多曲具有抗分泌作用，即其减少了分泌进入肠道的水和电解质。消旋卡多曲通过保护内源性脑啡肽不被降解，而表现出原始的肠道抗分泌作用。通过改善这些神经肽在δ阿片剂受体的生物活性，消旋卡多曲减少了肠腔内的水电流动，否则其流量在不同来源的腹泻疾病中会增加。消旋卡多曲是选择性的，因为在不改变运输的情况下，表现为腹泻并且造成严重脱水状态的肠分泌过多(或电解质重吸收减少)的症状会大大减少。6该模型有助于说明消旋卡多曲特别有益的性质，如在临床试验和上市后研究中已显示的那样。7在临床试验以及标准实践中，消旋卡多曲通常以100mg胶囊的形式服用，每天服用三次，以确保在一整天中完全抑制目标肽酶，而不会中断。人们也对每天服用两次(b.i.d.)的片剂进行了研究。消旋卡多曲在许多国家的市场上以商品名(smithklinebeecham的商标)和(societecivilederecherchebioprojet的商标)销售。一种市售形式是填充到硬明胶胶囊中的干粉。期望具有另外的消旋卡多曲制剂。右卡多曲(如下所示)，也称为r-醋托酚或n-[(r)-2-苄基-3-(乙酰硫基)丙酰]甘氨酸苄酯；n-[(r)-2-[(乙酰硫基)甲基]-1-氧代-3-苯基丙基]甘氨酸苄酯，是消旋卡多曲的r对映异构体。依卡曲尔(如下所示)，也称为s-醋托酚或n-[(s)-2-[(乙酰硫基)甲基]-1-氧代-3-苯基丙基]甘氨酸苄酯，是消旋卡多曲的s对映异构体。消旋卡多曲右卡多曲依卡曲尔在整个公开中，所使用的“卡多曲”将包括消旋卡多曲、右卡多曲和/或依卡曲尔。消旋卡多曲是一种ii类药物(根据生物制药分类系统)，其水溶性和溶解速率差，因此吸收受限。当与水接触时，消旋卡多曲会经历水解。存在两对主要的水解产物，即苄醇和ep杂质c，以及硫代乙酸和ep杂质g。塞奥芬是水解反应的产物，而不是主要的降解产物。塞奥芬(如下所示)是消旋卡多曲的活性代谢物，其对脑啡肽酶发挥其大部分抑制作用。授予bioprojet的美国专利4,513,009公开了消旋卡多曲及其一些治疗应用。授予bioprojet的美国专利5,331,008、5,296,509、5,208,255和5,136,076公开了消旋卡多曲的对映体形式。授予bioprojet的美国专利6,919,093公开了一种干粉消旋卡多曲制剂，其包括包衣颗粒剂和特定的赋形剂。授予bioprojet的美国专利8,222,294公开了一种组合，其包含消旋卡多曲或右卡多曲与昂丹司琼或格拉司琼。授予bioprojet的美国专利8,318,203公开了一种消旋卡多曲片剂，其包含包衣的核和特定的赋形剂。授予bioprojet的美国专利申请20130331423公开了一种包含消旋卡多曲的水性混悬剂。授予glaxosmithkline的wo2001097803公开了包含消旋卡多曲和特定赋形剂的颗粒制剂。授予tsukada等人的美国专利申请20020028248公开了包含依卡曲尔的速释微分散剂。授予海南美达药业公司的cn102133186公开了一种脂质体消旋卡多曲固体制剂，其包含特定相对重量比的特定成分。授予海南胜科生命科学研究院的cn101103960，和授予海南汉泽药业有限公司的cn102327234各自公开了包含含有特定成分的干混悬剂的消旋卡多曲。授予盐城市苏海制药有限公司的cn101264065公开了一种包含特定重量比的特定成分的消旋卡多曲滴丸。授予akums的in201101275i1、in201101274i1和in2011011912i1公开了包含(1)消旋卡多曲和(2)氧氟沙星和/或奥硝唑的药物制剂。授予torrentpharmaceuticalslimited的in200800884i3公开了一种包含消旋卡多曲的树脂酸盐复合物。授予torrentpharmaceuticalslimited的in200601652i3公开了一种掩味组合物，其包含含有消旋卡多曲和低熔点赋形剂的颗粒。该组合物通过如下方式制备：将消旋卡多曲分散在熔体中，在室温下冷却该分散体，形成固化物质，研磨该固化物质从而获得消旋卡多曲颗粒。授予mcneil-ppc,inc.的美国专利申请20140005262公开了一种包含消旋卡多曲、至少一种表面活性剂和脂质的组合物。授予mcneil-ppc,inc.的美国专利申请20140005261公开了一种包含消旋卡多曲和环糊精的液体组合物。ep2749270公开了一种分散片剂，该分散片剂采用湿法制粒而被丙烯酸聚合物或纤维素聚合物包覆的消旋卡多曲。继续需要具有上述属性的卡多曲产品。技术实现要素：技术人员会认识到，由于卡多曲具有疏水性并且化学性质不稳定，因此难以将卡多曲(诸如消旋卡多曲)配制成组合物。此外，已知卡多曲(诸如消旋卡多曲)具有苦味。因此，需要卡多曲(诸如消旋卡多曲)的替代组合物。本发明人已经发现，使用本发明的卡多曲颗粒可制备各种类型的制剂。本发明涉及卡多曲颗粒。卡多曲颗粒在各种环境中表现出降低的降解性。卡多曲颗粒也掩盖在服用含有卡多曲的剂型时经常出现的苦味。本发明还涉及制备卡多曲颗粒的方法、包含卡多曲颗粒的剂型、制造该剂型的方法，以及使用该剂型的治疗方法。根据本发明的实施方案，按如下方式制备卡多曲颗粒：将卡多曲和蜡混合并熔融；将熔融的卡多曲/蜡混合物分散在热水中；将热分散体转移到另一个包含环境/冷水的容器中；使卡多曲/蜡的分散小滴由于温度的快速下降而凝结并形成细小/球形颗粒；过滤并干燥细小/球形颗粒。本发明的方法可用于制造尺寸为约50微米至约600微米，优选地为约170微米至约300微米，更优选地为约250微米的卡多曲颗粒。下表1示出了根据本发明的实施方案(参见实施例1)制备的卡多曲颗粒的测量结果，其中对材料进行过筛，并对留在筛网上的材料的量进行评估。可以看出，表1中的大部分颗粒为250微米或更大。表1本发明的方法可用于制造具有较窄粒度范围的卡多曲颗粒。可修改混合速度、凝结、喷嘴尺寸以改变粒径。本发明的方法可用于制造供多种儿科和成人剂型使用的卡多曲颗粒。例如，本发明的方法可用于制造在下述剂型中使用的卡多曲颗粒，包括但不限于：囊片、胶囊剂、膜、颗粒剂、粉末、混悬剂、片剂和适于口服给药的其它剂型。剂型可以是例如可咀嚼的、泡腾的、口腔崩解的或可吞咽的。在一个优选的实施方案中，卡多曲颗粒可用于液体剂型，诸如混悬剂。根据该实施方案，颗粒在掺入混悬载体之前可被干燥或者可不被干燥。在优选的实施方案中，混悬剂按如下方式制备：将卡多曲和蜡混合并熔融；将熔融的卡多曲/蜡混合物分散在热水或含有配药学上优选的混悬剂(即，黄原胶)的热水中；将热分散体转移到另一个包含环境/冷混悬载体的容器中；使卡多曲/蜡的分散小滴由于温度的快速下降而凝结并形成细小/球形颗粒；通过添加赋形剂、甜味剂、防腐剂和/或风味剂完成混悬。根据另一个优选的实施方案，通过分离凝结的卡多曲/蜡颗粒，干燥并通过与赋形剂和水混合而结合到混悬剂中来制备混悬液。根据本发明，可以使用具有高熔点(例如，使用差示扫描量热法测得约60℃至约80℃)的蜡和/或脂质。在本说明书中通篇使用“蜡”以包括可以根据本发明使用的蜡和/或脂质。示例包括巴西棕榈蜡，甘油基二十二烷酸酯，甘油三棕榈酸酯，甘油基三硬脂酸酯和微晶蜡。另外的实施例和熔点示于下表2中。表2根据另一个优选的实施方案，卡多曲颗粒可通过与赋形剂结合而掺入片剂中。合适的填充剂包括但不限于：碳水化合物(如本文所论述的)和水不溶性塑性变形材料(例如，微晶纤维素或其他纤维素衍生物)、以及它们的混合物。合适的吸附剂包括但不限于：水不溶性吸附剂如磷酸二钙、磷酸三钙、硅化微晶纤维素(例如，如以prosolv商标(penwestpharmaceuticals，patterson，ny)分销的)、偏硅酸铝镁(例如，如以neusilin商标(fujichemicalindustries(usa)inc.，robbinsville，nj)分销的)、粘土、二氧化硅、膨润土、沸石、硅酸镁、水滑石、胶体硅酸镁铝、以及它们的混合物。合适的崩解剂包括但不限于：羟基乙酸淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素、淀粉类、微晶纤维素、以及它们的混合物。合适的润滑剂包括但不限于：长链脂肪酸以及它们的盐(例如硬脂酸镁和硬脂酸)、滑石、甘油酯、蜡、以及它们的混合物。合适的助流剂包括但不限于胶态二氧化硅。甜味剂的示例包括但不限于：合成的或天然的糖；人造甜味剂如糖精、糖精钠、天冬甜素、乙酰舒泛、非洲甜果素、甘草素、三氯蔗糖、二氢查尔酮、阿力甜、神秘果素、应乐果甜蛋白和甜菊糖；糖醇如山梨醇、甘露糖醇、甘油、乳糖醇、麦芽糖醇和木糖醇；从甘蔗和甜菜提取的糖(蔗糖)、右旋糖(也称为葡萄糖)、果糖(也称为左旋糖)和乳糖；异麦芽酮糖醇、它们的盐以及它们的混合物。超级崩解剂的示例包括但不限于：交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠和交联聚维酮(交联聚乙烯吡咯烷酮)。在一个实施方案中，片剂含有最多约5重量％的这种超级崩解剂。风味剂和芳香剂的示例包括但不限于：精油，包括切碎的花、叶、皮或捣浆整果的蒸馏物、溶剂提取物或冷榨物，其含有醇、酯、醛和内酯的混合物；香精，包括精油的稀溶液或共混成与水果(例如草莓、树莓和黑醋粟)的天然香味匹配的合成化学物质的混合物；酿造物和酒类(例如科涅克白兰地酒、威士忌酒、朗姆酒、杜松子酒、雪利酒、波尔图葡萄酒和葡萄酒)的人造的和天然的风味剂；烟草、咖啡、茶、可可和薄荷；果汁，包括从洗擦过的水果如柠檬、橙和酸橙压榨出的果汁；绿薄荷、欧薄荷、冬青、肉桂、可可、香草、甘草、薄荷醇、桉树、茴芹籽；坚果(如花生、椰子、榛子、栗子、胡桃和可拉果)、杏仁、葡萄干；以及粉末、面粉或包括烟草植物部分在内的植物材料部分(例如烟草属，其量不会显著增加尼古丁的水平)以及生姜。抗氧化剂的示例包括但不限于：生育酚、抗坏血酸、焦亚硫酸钠、丁基羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚、依地酸和依地酸盐、以及它们的混合物。防腐剂的示例包括但不限于：柠檬酸、酒石酸、乳酸、苹果酸、乙酸、苯甲酸和山梨酸、以及它们的混合物。质构增强剂的示例包括但不限于：果胶、聚环氧乙烷和角叉菜胶、以及它们的混合物。在一个实施方案中，质构增强剂以约0.1重量％至约10重量％的水平使用。如本领域中已知的，如果药物活性剂味道不好，则可以用掩味包衣包覆药物活性剂。合适的掩味包衣的示例在美国专利4,851,226、美国专利5,075,114以及美国专利5,489,436中有描述。也可采用可商购获得的经掩味的药物活性剂。例如，通过凝聚法用乙基纤维素或其他聚合物包封的对乙酰氨基酚颗粒可用于本发明。凝聚包封的对乙酰氨基酚可从eurandamerica，inc.(vandalia，ohio)或从circainc.(dayton，ohio)商购获得。口腔崩解片在一个实施方案中，将片剂设计为当放置在舌头上时在短于约60秒(例如短于约45秒，例如短于约30秒，例如短于约15秒)内在口内崩解。在一个实施方案中，片剂符合2007年4月出版的食品药品监督管理局指导草案(draftfoodanddrugadministrationguidance)所定义的口腔崩解片剂(odt)的标准。在一个实施方案中，所述片剂符合对口腔崩解片剂的双重定义，包括以下标准：1)固体片剂包含药用物质并且当被放置在舌上时通常在大约几秒钟内能快速崩解；以及2)当基于美国药典(usp)对于具体药用物质或物质的崩解测试方法，被认为是在约30秒或更短的体外崩解时间内在口腔中快速崩解的固体口服制剂。片形/片剂的硬度/密度在一个实施方案中，制备片剂使得该片剂相对较软(例如，能在口中崩解或能咀嚼)。在一个实施方案中，片剂的硬度优选低于约3千磅/平方厘米(kp/cm2)(例如，低于约2kp/cm2，如低于约1kp/cm2)。硬度是本领域中用于描述径向断裂强度的术语，是通过常规的药物硬度测试设备，例如schleuniger硬度测试仪测量的。为了比较所有不同尺寸片剂的值，必须针对断裂面积将断裂强度归一化。这种归一化的值(以kp/cm2表示)在本领域中有时候被称为“片剂拉伸强度”。片剂硬度测试的综述性讨论可见于leiberman等人，pharmaceuticaldosageforms--tablets，第2卷，第2版，marceldekkerinc.，1990，第213-217、327-329页。片剂的用途可将片剂用作吞咽型、咀嚼型、口腔崩解型片剂来施用药物活性剂。在一个实施方案中，本发明的特征在于治疗疾病的方法，该方法包括口服施用上述片剂，其中该片剂包含一定量的对治疗该疾病有效的药物活性剂。在此实施方案中，“单位剂量”通常附有给药说明，该说明指导患者根据例如该患者的年龄或体重服用一定量的药物活性剂，该量可以是多个单位剂量。通常，单位剂量体积将含有对最小的患者而言在治疗上有效的量的药物活性剂。例如，合适的单位剂量体积可包括一个片剂。片形可具有多种不同形状中的一种。例如，可将片形成形为多面体，如立方体、椎体、棱柱体等；或者可具有带一些非平坦表面的空间外形的几何形状，如圆锥体、截头圆锥体、三角形、圆柱体、球体、圆环体等。在某些实施方案中，片形具有一个或多个主要面。例如，片形表面通常具有通过与压实机器中的上下成形工具表面(例如，冲模冲头)接触而形成的相对的上表面和下表面。在这类实施方案中，片形表面通常还包括位于上表面和下表面之间的“腹带”，其通过与压实机器中的冲模壁接触而形成。片形/片剂还可以是多层片形/片剂。申请人已发现用于制备片剂的模具中的锐利边缘可引起弧，因而可能需要更圆的边缘。囊剂组合物在一个实施方案中，本发明的颗粒可以掺入直接口服给药的粉末中，诸如囊剂组合物。可以掺入片剂制剂中的共混材料也可以用于粉末制剂中。在另一个实施方案中，粉末制剂旨在用于重构成液体。本发明的颗粒有助于避免消旋卡多曲与赋形剂之间发生化学不相容。本发明的方法还可用于制造供速释或缓释剂型使用的卡多曲颗粒。在一个实施方案中，速释卡多曲颗粒可以与缓释卡多曲颗粒结合，产生具有速释和缓释特征的剂型。速释剂型的卡多曲/蜡的优选比例为约50:50至约95:5。速释剂型的卡多曲/蜡的更优选比例为85:15。缓慢剂型的卡多曲/蜡的优选比例为约5:95至约30:70。在另一个实施方案中，卡多曲颗粒可以与一种或多种另外的活性成分组合。例如，合适的抗气剂，包括但不限于二甲硅油。其他合适的止泻剂，包括但不限于洛哌丁胺。通过本发明的详细描述和权利要求书，本发明的其他特征和优点将显而易见。附图说明图1是示出了根据实施例1制备的本发明的卡多曲颗粒中消旋卡多曲的降解曲线的图。图2是示出了根据实施例1制备的本发明的卡多曲颗粒中消旋卡多曲的降解曲线的图。具体实施方式据信，本领域技术人员可在本文说明书的基础上充分利用本发明。下面的具体实施方案应该理解为仅仅是示例性的，并且无论如何都不会以任何方式限制本公开的其余部分。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员公知的相同含义。此外，将本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献以引用方式并入本文中。除非另外指明，否则本文所用的所有百分比均按重量计。此外，本文示出的所有范围旨在包括两个端点之间的值(包含端点在内)的任意组合。定义提及“迟释”，其意指在施用后，至少一段时间活性成分不从剂型释放，即活性成分的释放不是在给药后立即发生。如本文所用，“溶出介质”应意指任何合适的液体环境，在该环境中本发明的剂型可以溶解，例如，用于测定产品的体外溶出介质或胃肠液。用于测定一种或多种活性成分从本发明混悬剂型溶出的合适的体外溶出介质包括美国药典中描述的那些。如本文所用，“剂量”、“剂型”或“用量”意指包含治疗活性剂(一种或多种)的药物制剂在每次给药时的量。“剂量”、“剂型”或“用量”包括一个或多个药物制剂单元同时给药时的给药量。在一个实施方案中，剂型为片剂。在一个实施方案中，剂型为多层片剂。在包括多层片剂的实施方案中，一层可包含速释部分并且另一层可包含延释部分。在包含多层片剂的实施方案中，一层可以包含卡多曲林颗粒，另一层可包含卡多曲和/或第二活性成分的速释形式。在一个实施方案中，包含卡多曲颗粒的剂型是液体填充的软凝胶。“肠溶”意指能在大于约5.0或大于约5.5或大于约6.0或存在于肠道中的ph下溶解。提及“延释”，其意指在给药后，活性成分以基本上连续的、受控的方式从剂型释放出来，并且活性成分从该剂型释放完成(即耗尽)的时间比与相同的即时释放剂型相关的时间更长。延释的类型包括控制释放、持续释放、延长释放、零级释放、一级释放、脉冲释放等等。如本文所用，“速释”意指至少一种活性成分的溶出特征符合含有该活性成分的速释型片剂的usp规定。具有速释性质的活性成分可溶解于胃肠内容物中，无意延迟或延长活性成分的溶出。“液体剂型”可非排他性地包括混悬剂或酏剂，其中一种或多种活性成分被溶解、部分溶解或处于未溶解或悬浮的状态。如本文所用，“调释”应适用于活性成分在溶出介质(例如胃肠液)中改变的释放或溶出。调释的类型包括：1)延释；或2)迟释。通常，配制调释剂型来使得活性成分(一种或多种)在摄取后在延长的时间周期内可以利用，这因而使得相对于常规剂型中相同活性成分的给药，给药频率降低。调释剂型还使得能使用其中一种活性成分的持续时间可与另一活性成分的持续时间不同的活性成分的组合。如本文所用，药物“释放速率”指每单位时间药物从剂型释放的量，如每小时所释放的药物的毫克数(mg/hr)。药物释放速率在本领域已知的体外剂型溶解试验条件下计算。如本文所用，在“给药后”的指定时间获得的药物释放速率是指在适当的溶出试验开始后的指定时间获得的体外药物释放速率，例如usp24(美国药典)24，unitedstatespharmacopeiaconvention，inc.，rockville，md中示出的那些。如本文所用，“半渗透性”应意指在膜与合适的溶出介质(如胃肠液或体外溶出介质)接触时，水可以穿透，而其他分子(包括本文所描述的盐和活性成分)能够缓慢扩散透过这样的膜。“固体剂型”应意指在室温下基本上为固体且具有至少约0.5g/cc的密度的剂型。固体剂型可非排他性地包括：附聚的片剂、胶囊状药剂、粉末或颗粒充填的胶囊剂、粉末或颗粒充填的囊剂、压缩片剂、包衣片剂、可咀嚼剂型和速溶剂型。如本文所用，关于颗粒的“基本上带包衣的”应意指少于约20％，如少于约15％，或少于约1.0％的颗粒表面是暴露的，如没有用所需的包衣覆盖。如本文所用，当用于描述包衣时，术语“基本上覆盖”或“基本上连续的”意指包衣大致是连续的并且大致覆盖芯或底层的整个表面，使得极少至没有活性成分或底层暴露。施加到颗粒的包衣可进行层积，其中每个层在含水(水基)系统或有机溶剂系统中制备并相续添加，直到达到所需的包衣水平。如本文所用，“疗效”应意指旨在诊断、治疗、治愈、缓和或预防疾病或影响身体的结构或任何功能的活性成分的任何效果或作用。本发明涉及化学稳定的卡多曲颗粒(诸如消旋卡多曲、右卡多曲和依卡曲尔颗粒)、其制备方法及其在药物制剂中的应用。本发明还包括一种用于对出现腹泻的受检者进行治疗的方法，包括受检者口服包含卡多曲颗粒的药物制剂的步骤。消旋卡多曲、右卡多曲和依卡曲尔是具有独特肠道抗分泌活性的脑啡肽酶抑制剂。这些化合物不溶于水。其苦味和降解情况使配方具有挑战性。例如，制备消旋卡多曲的稳定混悬剂的困难在于，该具有酯基的化合物存在被水解的风险，并且易于水解成容易氧化且活性较低的化合物。本发明人现已发现，本发明的卡多曲颗粒可以满足上述要求。本发明的卡多曲颗粒可按不同的剂型使用。本发明的典型水性混悬剂可以包含水溶性高强度甜味剂和糖甜味剂。合适的高强度甜味剂的示例包括但不限于，三氯蔗糖，天冬甜素、糖精、乙酰舒泛、环己氨基磺酸盐和药学上可接受的盐，及其组合。混悬剂中使用的高强度甜味剂的量将根据特定混悬剂所需的甜度而变化。通常，混悬剂中使用的高强度甜味剂的量可以在0至约5克/100ml混悬剂的范围内变化。在使用高强度甜味剂诸如三氯蔗糖、天冬甜素、乙酰舒泛、糖精及其药学上可接受的盐的实施方案中，高强度甜味剂的水平为0至约1克/100ml混悬剂，有用的水平为约0至约0.5克/100ml混悬剂。混悬剂可用ph调节剂缓冲以保持混悬剂的ph处于所需的ph范围内。合适的ph调节剂可以足以提供所需的ph缓冲程度的量存在于混悬剂中。每100ml该药物混悬剂中，ph调节剂通常以约0至约1克的范围存在。在含有活性剂并且包括具有碱性聚合物的悬浮体系(例如羧甲基纤维素钠)的实施方案中，ph调节剂可选自具有可接受的味道特征以用于掩味口服混悬剂的弱有机酸，例如柠檬酸、苹果酸、谷氨酸等。可用于药物混悬剂的防腐剂包括但不限于：苯甲酸钠、山梨酸钾、依地酸盐(也称为乙二胺四乙酸盐或edta盐，例如依地酸二钠)和对羟苯甲酸酯(例如，对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸乙酯、对羟苯甲酸丙酯和对羟苯甲酸丁酯)。上面列出的防腐剂是示例性的，但在每种制剂中每种防腐剂必须基于经验进行评价，以确保防腐剂的相容性和功效。用于评价药物制剂中的防腐剂的功效的方法是本领域技术人员已知的。本发明的混悬剂可以采用本领域已知的混悬体系，包括但不限于至少一种增稠组分。增稠组分通常包括一种或多种增稠剂，其可以选自亲水聚合物，即亲水聚合物，诸如水性胶体、溶胀或胶凝聚合物等。在一个实施方案中，增稠组分组合了结构化剂和溶胀剂的属性。在另一个优选的实施方案中，增稠组分将至少两种结构化剂(例如主结构化剂和次结构化剂)的属性进行组合。当结构化剂掺入到适当的水性环境中时，会形成有序结构，据信该结构通过氢键和分子缠结来稳定。水性胶体是一类特别好的结构化剂。水性胶体是周围形成有水分子和溶剂化离子壳状结构的颗粒分散体，流体吸收主要由该结构的溶胀和扩大而产生。合适的水性胶体的示例包括但不限于：海藻酸盐、琼脂、瓜耳胶、刺槐豆胶、角叉菜胶、塔拉胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、果胶、黄原胶、结冷胶、麦芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石耳素、昆布多糖、硬葡聚糖、阿拉伯树胶、菊粉、梧桐树胶、威兰胶(whelan)、鼠李胶、菌胶团、甲兰胶、几丁质、环糊精、壳聚糖、纤维素聚合物诸如微晶纤维素、羧甲基纤维素，以及它们的衍生物和组合。在本发明的某些实施方案中，有用的结构化剂可以选自水性胶体黄原胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素及其衍生物、共沉淀物和其组合。在一个特别有用的实施方案中，增稠组分包括黄原胶作为主结构化剂，并且包括微晶纤维素和羧甲基纤维素(诸如可从fmc以avicelrc-591商购得到)的共加工组合作为次结构化剂。黄原胶是一种高分子量天然碳水化合物，具体来说是多糖。适用于本发明的黄原胶是由野油菜黄单胞菌(xanthomonascampestris)产生的高分子量多糖。用于生产该多糖的技术和菌株在美国专利4,752,580和3,485,719中有所描述(其公开内容以引用方式并入本文)。在本发明中使用的黄原胶在1％盐溶液中应具有约1000至约1700cps(mpa-sec)的粘度。应在25℃下用lv型布鲁克菲尔德电同步粘度计以60rpm、3号轴来测量该1％溶液的粘度。黄原胶可得自若干商业供应商，诸如rtvanderbilt公司和cpkelco。合适的黄原胶的示例是keltrol、keltrolf、keltrolt、keltroltf、xantural180和vanzannf-st。在有用的实施方案中，本发明中使用的次结构化剂是纤维素和羧甲基纤维素钠的干燥共沉淀微晶。羧甲基纤维素钠通常用作微晶纤维素中的共沉淀物。特别有用的情况是，羧甲基纤维素钠的含量在纤维素和羧甲基纤维素钠的共沉淀微晶体的总重量的约8重量％至约19重量％的范围内。具有约8重量％至约14重量％羧甲基纤维素钠的微晶纤维素产品是有用的。如上所述的这些混合物可从各种来源商购获得，包括商标为cl-611、rc-581和rc-591的fmc。增稠组分可以任选地包含溶胀剂，当其暴露于适当的水性环境时，会发生膨胀并且可以与结构化剂相互作用。预胶化淀粉是特别好的溶胀剂。预胶化淀粉(也称为“速溶化”淀粉)是预先煮过的，从而在加至冷水时其可立即溶胀并开始增稠。一种特别合适的预胶化淀粉是用改性的、稳定化的且蜡质的玉米食物淀粉制备，并且可按“instantstarch,ultraspersem”从nationalstarchcompany购得。制剂可以通过药学领域众所周知的任何方法制备。此类方法包括将水性混悬剂的成分混合在一起，并且包括将活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体结合起来的步骤。通常，制剂通过下述方式制备：将卡多曲颗粒与液体载体或细分的固体载体或两者均匀且紧密地结合，然后如果需要的话，使产品成形。根据另一主题，本发明还涉及用于治疗和/或预防腹泻和/或急性肠胃炎的卡多曲颗粒的水性混悬剂。如本文所用，“稳定”是指基本上不具有消旋卡多曲的化学降解或实质颜色变化的制剂。通过计算hplc色谱图上降解产物峰面积相对于消旋卡多曲的峰面积的峰面积％来确定降解产物的百分比。各种研究已表明消旋卡多曲能够有效减少痢疾的症状。消旋卡多曲优于其他药物的一个益处在于消旋卡多曲被表明具有较少的副作用，诸如治疗后便秘。消旋卡多曲具有低水中溶解度，在室温下为约10微克/毫升。根据另一个优选的方面，所述治疗包括口服给药，优选地每天一次至四次。实施例提供以下实施例来进一步说明本发明的制剂和方法。应当理解，本发明并不限于所述实施例。实施例实施例1：制备药物:甘油基二十二烷酸酯之比为85:15的包含消旋卡多曲的颗粒将大约85g消旋卡多曲usp(70μm级)和15g以compritolato888购自法国里昂嘉法狮公司(gattefossecorporation(lyon,france))的甘油基二十二烷酸酯添加到合适的容器中，同时用实验室混合器以大约50rpm的速度混合，并加热至约75℃。溶液的温度可采用任何装置进行测量，例如使用以下装置：品牌＝vwr数字温度计；型号＝可溯源型；部件号＝61220-601。将400g纯化水加入到合适的第二不锈钢容器中，并且加热至约80-90℃，同时混合。将消旋卡多曲和甘油基二十二烷酸酯混合物添加到热水中，同时混合。然后将熔融的消旋卡多曲和甘油基二十二烷酸酯的混合物以及热水添加到包含1000g冷水(低于10℃)的单独容器中，同时混合。将所得颗粒通过450目不锈钢筛网过滤，收集并在室温或25℃下干燥6小时。所得颗粒的平均粒度范围介于170和250微米之间。味道：针对通常与消旋卡多曲相关联的苦味，在实验室中对所得颗粒进行味道测试。苦味大大减少。稳定性：将所得颗粒悬浮于ph为4.5的醋酸缓冲液中，并在40℃烘箱中放置1、2、3、4和7周。在七周结束时，对样品进行分析，用于测定并得到降解产物。没有观察到明显的降解。结果在图1和图2中示出。实施例2：制备包含消旋卡多曲的咀嚼片表3：片剂混合基料的制备使用以下规程处理来自实施方案1的消旋卡多曲颗粒和表3中的材料：将除了消旋卡多曲颗粒以外的所有材料手动通过30目筛网。将这些材料放入4夸脱的v形混合器中混合5分钟。制备咀嚼片：要制备咀嚼片，将实施例1的消旋卡多曲颗粒和表3中的片剂基料在旋转式压片机上使用5/8英寸的圆片形b型工具进行压缩。将片剂以1400mg的重量、范围为4～7千磅的硬度进行压缩。实施例3：采用85:15的消旋卡多曲:甘油基二十二烷酸酯比例制备消旋卡多曲混悬剂利用表4的配方，制备原位消旋卡多曲混悬剂。首先，将消旋卡多曲和甘油基二十二烷酸酯在置于75-85℃水浴中的1000ml玻璃烧杯a中熔融。在另一个600ml烧杯b中，将300ml去离子水(第i部分)加热至75-85℃。将黄原胶(第i部分)加入到烧杯b中，混合直至溶解。一旦将消旋卡多曲和蜡在烧杯a中熔融，就将烧杯b的内容物倒入烧杯a中，并用机械搅拌器以1500-2000rpm搅拌。将烧杯a的温度保持在75-85℃。部分ii中的水处于室温下，并将其置于第三个烧杯c中并冷却至低于10℃。一旦消旋卡多曲和甘油基二十二烷酸酯在水中形成均匀的分散体，则将混合物从水浴和电炉移除。将烧杯c的内容物倒入烧杯a中并以1000-1500rpm缓慢且连续地搅拌，熔融的药物和蜡混合物凝结为细小颗粒。将第iii部分中的剩余成分加入到烧杯a中并混合5分钟。将所得混悬剂存储在合适的带有标记的容器中。表4：混悬剂配方实施例4：制备药物:甘油基二十二烷酸酯之比为85:15的包含消旋卡多曲的颗粒，另选的混合过程将大约25g消旋卡多曲usp和4.41g以compritolato888购自法国里昂嘉法狮公司(gattefossecorporation(lyon,france))的甘油基二十二烷酸酯添加到合适的容器中，同时用实验室混合器以大约50rpm的速度混合，并加热至约80-90℃。将预先加热至80-90℃的400g纯化水加入到混合物中，同时混合。然后将1000g冷水(低于10℃)添加到相同的容器中，同时混合。将所得颗粒通过450目不锈钢筛网过滤，收集并在室温或25℃下干燥6小时。所得颗粒的平均粒度范围介于170和250微米之间。虽然上文已关于本发明的具体实施方案描述了本发明，但明显的是，在不脱离本文所公开的发明构思的条件下，可作出多种变化、修改和变型。因此，本文旨在涵盖属于所附权利要求书的实质和广义范围内的所有此类变化、修改和变型。本文引用的所有专利申请、专利以及其它出版物均全文以引用方式并入。其他参考文献1.mathesonaj,nobles(2000年4月)“racecadotril”，《drugs》第59卷，第(4)期：第829–835页；讨论：第836–837页。2.(2001年)“racecadotril:anantidiarrhealsuitableforuseininfantsandyoungchildren”，《drugtherperspect》第17卷，第(8)期：第1–5页。3.salazar-lindoe,santisteban-poncej,chea-wooe,gutierrezm(2000年)“racecadotrilinthetreatmentofacutewaterydiarrheainchildren”，《n.engl.j.med》第343卷，第(7)期：第463–467页。4.spillantinimg,geppettip,fanciullaccim,michelaccis,lecomtejm,sicuterif(1986年6月)“invivo‘enkephalinase’inhibitionbyacetorphaninhumanplasmaandcsf”，《europeanjournalofpharmacology》第125卷，第(1)期：第147–150页。当前第1页12当前第1页12