用于长效药物传递的原位凝胶剂的制作方法

相关申请本申请要求于2014年9月30日提交的美国临时专利申请第62/057,510号的优先权，该专利申请的全部内容以参考的方式并入本文中。
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：原位受控释放药物传递提供许多优点并且避免了与传统药物传递方法相关的某些缺点。例如，原位速率控制给药避免了与口服治疗药相关的吸收和代谢中的变化性。原位速率控制给药还提供给药的连续性，从而允许具有短生物半衰期的药理学活性剂的使用。此外，在原位药物传递方案中存在较少的剂量过量或剂量不足的可能性，并且原位药物传递方案具有数日、数周或数月速率控制给药从而优于频繁的口服给药去满足患者的依从性。然而，使用大部分的已知可生物降解聚合物的药物传递系统是刚性的材料。在这种情况下，将药物加入到聚合物中，并且该混合物的形状被设计成某个形状(例如，圆柱形、圆盘形、或纤维状)以便于植入。此外，在制备刚性药物传递系统的过程中，生物活性物质通常暴露于极端的应力。必需的制造步骤可包括过度地暴露于热、极端ph值、交联剂、冷冻、和干燥。在制造或制备之后，在给药前该药物传递系统必须存放达某个较长的时间段，但是很少的关于治疗剂在固体可生物降解传递系统内部的长期稳定性的信息存在。可以用注射器或导管将采用小颗粒(例如微球或微囊)形式的刚性聚合物插入身体内。然而，因为这些小颗粒仍然是固体颗粒，所以它们不形成有时为优选释放曲线所需要的连续且几乎是均匀的整体基质。另外，由这些刚性聚合物所制备且含有要被释放入身体中的生物活性物质的微球或微囊有时难以大规模地生产。大部分的微囊化工艺牵涉到：高温、与有机溶剂接触、往往会损害治疗剂生物活性的步骤。此外，微球或微囊的存放常常带来各种问题，并且在注射时它们的颗粒性质会导致注射器械中的堵塞或者对注射部位的软组织的刺激。因此，对于用于提供可以形成原位凝胶且用于在体内释放多种不同生物活性物质的柔性或可流动可生物降解的组合物和方法存在着需求。对于可以以能够使对周围软组织的损伤最小化的方式而提供受控释放的可生物降解聚合物组合物也存在着持续的需求。技术实现要素：本发明提供一种药物传递系统、及利用该药物传递系统将活性药物成分传递给所需要的受试对象的方法。在一个方面，本发明提供一种可注射聚合物基质型药物传递系统；该药物传递系统包括：a)可生物降解聚合物或其组合、b)溶剂或溶剂的组合、和c)活性药物成分。在一个实施方式中，活性药物成分是生育控制剂。在一个实施方式中，本发明提供一种导致闭经的方法；该方法包括将本文中所描述的可注射聚合物基质型药物传递系统施用给所需要的受试对象。在又一个实施方式中，本发明提供一种减少或抑制精子发生的方法；该方法包括将本文中所描述的可注射聚合物基质型药物传递系统施用给所需要的受试对象。在再一个实施方式中，本发明提供一种使子宫出血最小化的方法；该方法包括将本文中所描述的可注射聚合物基质型药物传递系统施用给所需要的受试对象。在另一个实施方式中，本发明提供一种使动情期最小化的方法；该方法包括将本文中所描述的可注射聚合物基质型药物传递系统施用给所需要的受试对象。在又一个实施方式中，本发明提供一种形成本文中所描述聚合物基质型药物传递系统的方法；该方法包括：a)将活性药物成分加入到溶剂或溶剂的组合中，b)使活性药物成分溶解或分散，c)将溶解或分散的活性药物溶液加入到可生物降解聚合物或其组合中，和d)将溶解或分散的活性药物成分与可生物降解聚合物溶液混合至均匀；从而形成该聚合物基质型药物传递系统。附图说明图1示出了本文中所描述的聚合物溶液的粘度。图2a以累积释放量％的形式示出了按照时间变化从制剂55、56、57、61、62、63、64和67中体外释放的左炔诺孕酮(lng)的量。图2b以累积释放量％的形式示出了按照时间变化从制剂55、64和96中体外释放的左炔诺孕酮(lng)的量。图3a示出了从制剂55、64(狨猴)和96中释放lng的体外每日释放量。图3b示出了作为累积释放百分率的函数的、lng从制剂55、64(狨猴)和96中释放的体外每日释放。图4a中表明从9个制剂的每个制剂中连续地缓慢释放出lng，其中在制剂96-100中每日释放超过4μg的lng达2个月。图4b中表明从9个制剂的每个制剂中连续地缓慢释放出lng，其中在制剂101-105中每日释放超过4μg的lng达2个月。图5a中表明从9个制剂的每个制剂中连续地缓慢释放出lng，其中在制剂96-100中每日释放超过4μg的lng达2个月。图5b中表明从9个制剂的每个制剂中连续地缓慢释放出lng，并且在制剂101-105中每日释放超过4μg的lng达2个月。图6a示出了从采用2种不同体积160和400μl的狨猴制剂中用释放微克量表示的lng释放曲线。图6b示出了从采用2种不同体积160和400μl的狨猴制剂中用累积释放％表示的lng释放曲线。图6c示出了从采用2种不同体积160和400μl的狨猴制剂中释放(用每日释放的lng表示，单位为微克)的lng释放曲线。图7示出了在雌性大鼠中皮下注射含有10mglng的制剂64(狨猴)、55和96之后作为时间的函数的lng血浆浓度。各点代表均值±se，n＝8。图8a示出了相对于时间的、在70天内在单个雌性大鼠中从狨猴制剂中释放出的lng血浆浓度。图8b示出了相对于时间的、在60天内在在单个雌性大鼠中从制剂96中释放出的lng血浆浓度。图8c示出了相对于时间的、在70天内在单个雌性大鼠中从制剂55中释放出的lng血浆浓度。图9a示出了用狨猴、55-lng、96-lng、55-lng-b制剂皮下注射的动物及对照动物的4个月体重变化。图9b示出了用狨猴(64)、55-lng和96-lng制剂皮下注射的动物及对照动物的7个月体重变化。图10显示了在狨猴制剂的注射后的阴道细胞学检查。图11显示了在lng(55)制剂的注射后的阴道细胞学检查。图12显示了在lng(96)制剂的注射后的阴道细胞学检查。图13示出了作为时间的函数的、在狨猴-lng制剂(40mg·kg-1)的皮下注射后24小时内雌性sd大鼠中lng血浆浓度。各点代表均值±se，n＝5。图14示出了作为时间的函数的、在狨猴-lng制剂的皮下注射(40mg/kg)后24小时内在单个大鼠中所测量的lng血浆浓度。图15示出了用狨猴-lng制剂皮下注射的大鼠的体重。各点代表均值±se，n＝5。图16示出了在空白大鼠血浆中加入lng的标准图。图17示出了在空白大鼠血浆中加入lng-b的标准图。图18示出了制剂64和96在e和f释放介质条件下的体外释放。图19示出了在含有nmp/bb作为溶剂系统的制剂96.a、96.b和96.c中作为时间的函数的lng累积释放百分率。各点代表均值±se，n＝3。图20示出了在含有nmp/bb作为溶剂系统的制剂96.d、96.e和96.f中作为时间的函数的lng累积释放百分率。各点代表均值±se，n＝3。图21示出了在含有nmp/bb作为溶剂系统的制剂96.g、96.h和96.i中作为时间的函数的lng累积释放百分率。各点代表均值±se，n＝3。图22示出了在含有nmp/tec作为溶剂系统的制剂96.j、96.k和96.l中作为时间的函数的lng累积释放百分率。各点代表均值±se，n＝3。图23示出了在含有nmp/tec作为溶剂系统的制剂96.m、96.n和96.o中作为时间的函数的lng累积释放百分率。各点代表均值±se，n＝3。图24示出了在含有nmp/tec作为溶剂系统的狨猴和稀释狨猴制剂中作为时间的函数的lng累积释放百分率。各点代表均值±se，n＝3。图25a和图25b示出了在不同制剂中作为时间(24小时)的函数的lng累积释放百分率。各点代表均值。图25c和图25d示出了在不同制剂中作为时间(14天)的函数的lng累积释放百分率。各点代表均值。图26示出了为加速释放研究所测试的不同制剂的剪切粘度。各点代表均值±se，n＝3。图27示出了在制剂96.r的皮下注射后作为时间的函数的lng血浆浓度。各点代表均值±se，n＝3。图28示出了在制剂96.r的皮下注射(40mg/kg)后作为时间的函数的在单个大鼠中所测量的lng血浆浓度。图29示出了用制剂96.r皮下注射的大鼠的体重变化。图30示出了在制剂96.zz的皮下注射后作为时间的函数的lng血浆浓度。各点代表均值±se，n＝3。图31示出了在制剂96.zz的皮下注射(40mg/kg)后作为时间的函数的在单各大鼠中所测量的lng血浆浓度。图32示出了用制剂96.zz皮下注射的大鼠的体重变化。图33示出了在制剂64.a的皮下注射后作为时间的函数的lng血浆浓度。各点代表均值±se，n＝3。图34示出了在制剂64.a的皮下注射(40mg/kg)后作为时间的函数的在单个大鼠中所测量的lng血浆浓度。图35示出了用制剂64.a皮下注射的大鼠的体重变化。图36示出了在1mm/s的十字头速度下作为挤出体积(ml)的函数的、排出所选择制剂所需的代表性压力。图37示出了由质构仪所测量的将制剂注射入小玻璃瓶的所需的致动力。这些值是以3次测定的均值来表示。图38示出了由质构仪所测量的将制剂注射入小玻璃瓶所需的平均力。这些值是以3次测定的平均值来表示。具体实施方式本发明提供一种可注射药物传递系统，该系统包含可生物降解聚合物、溶剂或溶剂的组合、和活性药物成分。本发明还提供与本文中所描述可注射药物传递系统的施用的有关的方法。在药物传递系统中所使用的制剂中的可生物降解聚酯在注射后将在注射部分逐渐地完全降解。由于该传递系统的完全降解，因而没有聚合物将蓄积在身体中并且将不需要手术去除。该药物传递系统可以由低水平的保健提供者使用，并且甚至可由所需要的受试对象通过简单的皮下或肌内注射而自我施用。在一个方面，本文中所描述的药物传递系统是可注射聚合物基质型药物传递系统，该系统包含：a)选自由聚酯、乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸、聚(ε-己内酯)、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物、聚氰基丙烯酸烷基酯、聚酸酐、聚(双(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)、聚原酸酯、聚磷酸酯、聚磷腈、聚氨基甲酸酯、和聚氨基酸、或者其组合所组成的组群的可生物降解聚合物；b)溶剂或溶剂的组合；和c)活性药物成分。在一个实施方式中，可生物降解聚合物是选自由聚酯、乳酸-羟基乙酸共聚物(plga)、聚乳酸、聚(ε-己内酯)、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物、聚氰基丙烯酸烷基酯、聚酸酐、聚(双(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)、聚原酸酯、聚磷酸酯、聚磷腈、聚氨基甲酸酯、和聚氨基酸、或者其组合所组成的组群，或者它们与聚乙二醇(peg)的共聚物和/或共混物。在一些实施方式中，可生物降解聚合物可以是乳酸-羟基乙酸共聚物(plga)。plga是一种生物相容性的且可生物降解的乳酸与羟基乙酸的共聚物，各种形式的plga是用乳酸：羟基乙酸的比率来表征。乳酸可以是l-乳酸、d-乳酸、或者d,l-乳酸。可以通过改变乳酸-羟基乙酸比率来调节plga的降解速度。在一些实施方式中，根据本文中所描述方法和系统而使用的plga是用大约85：15、大约75：25、大约60：40、大约50：50、大约40：60、大约25：75、或大约15：85的乳酸：羟基乙酸比率来表征。类似地，可以通过改变各聚合物的相对比率来调节可生物降解聚合物的组合的降解速率。因此，在一些实施方式中，根据本文中所描述方法和系统而使用的组合是用大约85：15、大约75：25、大约60：40、大约50：50、大约40：60、大约25：75、或大约15：85的比率表征。例如，本发明提供采用大约5：1、4：1和1：1的比率的聚乳酸与乳酸-羟基乙酸共聚物的组合。在一个实施方式中，本文中所描述药物传递系统的可生物降解聚合物是选自乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸、和聚(ε-己内酯)、或者其组合。在另一个实施方式中，本文中所描述药物传递系统的可生物降解聚合物是选自聚(l-乳酸)和聚(d,l-乳酸)、或者其组合。在又一个实施方式中，本文中所描述的药物传递系统包含：约0-50重量％的聚合物、约50-95重量％的溶剂、和约0.1-30重量％的药物成分。溶剂本文中所使用的术语“溶剂”是指能够溶解溶质的有机溶剂化合物。本文中所描述的溶剂可以是非极性、半非极性、半极性、或极性的。在本文中所描述的优选实施方式中，溶剂是半非极性、半极性、或极性的。在本文中所描述的其它优选实施方式中，溶剂是半极性或极性的。非极性溶剂的一个例子是戊烷，极性溶剂的一个例子是水。在一个实施方式中，本文中所描述药物传递系统的溶剂是选自n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)、苯甲酸苄酯(bb)、苯甲醇(ba)、柠檬酸三乙酯(tec)、乙酰柠檬酸三乙酯(atec)、乙酸乙酯(ea)、和乙酰柠檬酸三丁酯(atbc)、或者其组合。在另一个实施方式中，本文中所描述药物传递系统的溶剂是选自n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)、苯甲酸苄酯(bb)、苯甲醇(ba)、柠檬酸三乙酯(tec)、乙酰柠檬酸三乙酯(atec)、和乙酸乙酯(ea)、或者其组合。在又一个实施方式中，本文中所描述药物传递系统的溶剂组合是nmp与tec；nmp与atec；nmp与atbc；nmp与bb；nmp与ba；nmp与ea；tec与bb；atec与bb；atbc与bb；tec与ba；atec与ba；atbc与ba；tec与ea；atec与ea；atbc与ea；nmp、tec与bb；nmp、atec与bb；nmp、atbc与bb；nmp、tec与ba；nmp、atec与ba；nmp、atbc与ba；nmp、tec与ea；nmp、atec与ea；nmp、atbc与ea；tec、bb与ea；atec、bb与ea；atbc、bb与ea；tec、ba与ea；atec、ba与ea；或atbc、ba与ea。在再一个实施方式中，本文中所描述药物传递系统的溶剂组合是nmp与tec、nmp与atec、nmp与bb、nmp与ba、或者nmp与ea。在其它实施方式中，本文中所描述药物传递系统的溶剂组合是nmp与tec、nmp与atec、nmp与bb、或nmp与ba。活性药物成分本文中所描述药物传递系统的一个组成成分是活性药物成分。本文中所使用的术语“活性药物成分”是指用于提供药理活性，或者在疾病的诊断、治愈、缓减、治疗或预防中具有直接作用，或者在对受试对象的生理机能的恢复、纠正或调整中具有直接作用的物质。通过改变药物的给药剂量，在受试对象中的作用会发生变化。一些药物可包含多于一种类型的活性药物成分。在一个实施方式中，本文中所描述药物传递系统的活性药物成分是抗炎剂、抗菌剂、抗寄生虫药、抗真菌剂、抗病毒药、抗肿瘤剂、镇痛剂、阿片类、用于治疗关节炎的药物、用于治疗类风湿关节炎的药物、抗体、单克隆抗体、蛋白质药物、肽类药物、基因、酶、抗生素、核酸、dna、rna、受体、抗精神病药、麻醉剂、疫苗、中枢神经系统药物、生长因子、激素、抗组胺药、骨诱导剂、心血管药、抗溃疡药、支气管扩张剂、血管扩张药、生育控制剂、生育力增强剂、α-干扰素、激素、生长激素、骨质疏松症药物、甲状旁腺激素、肥胖症药物、精神科药物、抗糖尿病药物、用于女性不孕症的治疗药、艾滋病治疗药、肝炎药物、多发性硬化症药物、偏头痛药物、过敏反应治疗药、复合干扰素、白细胞介素、促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子(gcsf)、干细胞因子(sci)、瘦素(ob蛋白)、干扰素(α、β、γ)、环丙沙星、羟氨苄青霉素、乳酸菌、头孢噻肟、左旋氧氟沙星、头孢吡肟、甲苯达唑、氨苄青霉素、乳酸菌、氯唑西林、诺氟沙星、替硝唑、头孢泊肟酯、阿奇霉素、加替沙星、罗红霉素、头孢菌素、抗血栓形成药、阿司匹林、噻氯匹定、磺吡酮、肝素、华法林、生长因子、分化因子、肝细胞剌激因子、浆细胞瘤生长因子、脑源性神经营养因子(bdnf)、胶质细胞源性神经营养因子(gdnf)、神经营养因子-3(nt3)、成纤维细胞生长因子(fgf)、转化生长因子(tgf)、血小板转化生长因子、乳生长因子、内皮生长因子(egf)、内皮细胞源性生长因子(ecdgf)、α-内皮生长因子、β-内皮生长因子、神经生长因子、神经生长因子(ngf)、血管内皮生长因子(vegf)、4-1bb受体(4-1bbr)、trail(肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体)、artemin(gfrα3-ret配体)、bca-1(b细胞吸引趋化因子1)、b淋巴细胞趋化因子(blc)、b细胞成熟蛋白(bcma)、脑源性神经营养因子(bdnf)、骨生长因子(例如骨保护素(opg))、骨源性生长因子、巨核细胞源性生长因子(mgdf)、角质细胞生长因子(kgf)、血小板生成素、血小板源性生长因子(pgdf)、巨核细胞源性生长因子(mgdf)、角质细胞生长因子(kgf)、血小板源性生长因子(pgdf)、骨形态发生蛋白-2(bmp2)、brak、c-10、心肌营养素1(ct1)、ccr8、抗炎药：对乙酰氨基酚、双水杨酸酯、二氟苯水杨酸、甲芬那酸、双氯芬酸、吡罗昔康、酮基布洛芬、安乃近、乙酰水杨酸、抗微生物药物羟氨苄青霉素、氨苄青霉素、头孢菌素类、红霉素、四环素类抗生素、青霉素类、甲氧苄啶-磺胺甲基异噁唑、喹诺酮类、羟氨苄青霉素、克拉维酸、阿奇霉素、克拉霉素、抗癌药阿利维a酸、六甲蜜胺、阿那曲唑、硫唑嘌呤、比卡鲁胺、白消安、卡培他滨、卡铂、顺铂、环磷酰胺、阿糖胞苷、阿霉素、表阿霉素、依托泊甙、依西美坦、长春新碱、长春瑞滨、激素类、促甲状腺激素(tsh)、性激素结合球蛋白(shbg)、催乳素、促黄体生成素(lth)、催乳激素、甲状旁腺激素(pth)、黑色素浓集激素(mch)、促黄体生成激素(lhb)、生长激素(hgh)、卵泡刺激素(fshb)、氟哌啶醇、吲哚美辛、阿霉素、表阿霉素、两性霉素b、紫杉醇、环磷酰胺、顺铂、氨甲蝶呤、芘、两性霉素b、抗运动障碍药、阿尔兹海默症疫苗、抗帕金森氏病药、离子、乙二胺四乙酸、营养素、糖皮质激素类、肝素、抗凝血剂、抗病毒剂、抗hiv药、聚胺、组织胺及其衍生物、半胱胺及其衍生物、苯海拉明及其衍生物、奥芬那君及其衍生物、蕈毒碱受体拮抗剂、酚苄明及其衍生物、蛋白a、链霉亲和素、氨基酸、β-半乳糖苷酶、亚甲蓝、蛋白激酶类、β-淀粉样蛋白、脂多糖类、真核细胞起始因子-4g、肿瘤坏死因子(tnf)、肿瘤坏死因子结合蛋白(tnf-bp)、白细胞介素-1(至18)受体拮抗剂(il-ira)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)、新红细胞生成刺激蛋白(nesp)、血小板生成素、组织纤维蛋白溶酶原激活剂(tpa)、尿激酶、链激酶、组织激肽释放酶、胰岛素、甾体激素、乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚、镇痛药、抗肿瘤剂、抗癌剂、抗增生剂或促凋亡剂。在另一个实施方式中，本文中所描述药物传递系统的活性药物成分是促性腺激素释放激素(gnrh)激动剂、地洛瑞林、那法瑞林、醋酸亮丙瑞林、布舍瑞林、gnrh拮抗剂、普拉扎瑞克、acyline、地加瑞克、阿巴瑞克、西曲瑞克、加尼瑞克、安替肽、非肽类gnrh拮抗剂、gnrh-毒素结合物、gnrh疫苗、鸡蛋疫苗、精子疫苗、卵透明带、化学不育剂、锌溶液、葡萄糖酸锌、氯化钙、葡萄糖酸氯己定、二氧化乙烯基环己烯、高渗生理盐液、抗雄激素、抗雌激素、芳香酶抑制剂、基因沉默剂、亲吻促动素、促性腺激素抑制激素、鸡蛋蛋白、鸡蛋肽、细胞毒素、促卵泡激素受体(fshr)配体-细胞毒素结合物、或视黄酸受体拮抗剂。在又一个实施方式中，本文中所描述药物传递系统的活性药物成分是：促性腺激素释放激素(gnrh)激动剂、gnrh拮抗剂、非肽类gnrh拮抗剂、gnrh-毒素结合物、gnrh疫苗、鸡蛋疫苗、精子疫苗、化学不育剂、抗雄激素、抗雌激素、芳香酶抑制剂、基因沉默剂、亲吻促动素、促性腺激素抑制激素、鸡蛋蛋白、鸡蛋肽、细胞毒素、促卵泡激素受体(fshr)配体-细胞毒素结合物、或视黄酸受体拮抗剂。在再一个实施方式中，本文中所描述药物传递系统的活性药物成分是：抗炎剂、抗菌剂、抗寄生虫药、抗真菌剂、抗病毒药、抗肿瘤剂、镇痛剂、阿片类、用于治疗关节炎的药物、用于治疗类风湿关节炎的药物、抗体、单克隆抗体、蛋白质药物、肽类药物、抗精神病药、麻醉剂、疫苗、中枢神经系统药物、生长因子、激素、抗组胺药、骨诱导剂、心血管药、抗溃疡药、支气管扩张剂、血管扩张药、生育控制剂、生育力增强剂、α-干扰素、生长激素、骨质疏松症药物、甲状旁腺激素、肥胖症药物、精神科药物、抗糖尿病药物、用于女性不孕症的治疗药、艾滋病治疗药、肝炎药物、多发性硬化症药物、偏头痛药物、或过敏反应治疗药。在本文中所描述药物传递系统的又一个实施方式中，溶剂是选自n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)、苯甲酸苄酯(bb)、苯甲醇(ba)、柠檬酸三乙酯(tec)、乙酰柠檬酸三乙酯(atec)、和乙酸乙酯(ea)、或者其组合；可生物降解聚合物是选自聚(l-乳酸)和聚(d,l-乳酸)、或者其组合，并且活性药物成分是人孕激素、黄体酮、炔诺酮、双醋炔诺醇、异炔诺酮、地诺孕素、利奈孕醇、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、左炔诺孕酮或左炔诺孕酮丁酸酯、炔诺孕酮、去氧孕烯、孕二烯酮、诺孕酯、依托孕烯、屈螺酮、地诺孕素、或炔雌醇、或者其组合。在另一个实施方式中，本文中所描述药物传递系统的活性药物成分是生育控制剂。在另一个实施方式中，本文中所描述药物传递系统的生育控制剂是人孕激素、黄体酮、炔诺酮、双醋炔诺醇、异炔诺酮、地诺孕素、利奈孕醇、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、左炔诺孕酮、左炔诺孕酮丁酸酯、炔诺孕酮、去氧孕烯、孕二烯酮、诺孕酯、依托孕烯、屈螺酮、地诺孕素、炔雌醇、或者其组合。在另一个实施方式中，本文中所描述药物传递系统的生育控制剂是左炔诺孕酮或者左炔诺孕酮丁酸酯。在又一个实施方式中，本文中所描述药物传递系统的活性药物成分是人孕激素、黄体酮、炔诺酮、双醋炔诺醇、异炔诺酮、地诺孕素、利奈孕醇、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、左炔诺孕酮或左炔诺孕酮丁酸酯、炔诺孕酮、去氧孕烯、孕二烯酮、诺孕酯、依托孕烯、屈螺酮、地诺孕素、或炔雌醇、或者其组合。在再一个实施方式中，本文中所描述药物传递系统的活性药物成分是左炔诺孕酮或者左炔诺孕酮丁酸酯。在一个实施方式中，本文中所描述药物传递系统的活性药物成分是不育剂。在本文中所描述药物传递系统的一个实施方式中，该系统包含乳酸-羟基乙酸共聚物(plga)、聚乳酸(pla)、左炔诺孕酮(lng)、n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)和柠檬酸三乙酯(tec)。在本文中所描述药物传递系统的一个实施方式中，pla包括具有约0.40-0.70dl/g的固有粘度的第一pla、和具有约0.40-0.70dl/g的固有粘度(不同于第一pla的固有粘度)的第二任选pla。在另一个实施方式中，第一pla的固有粘度约为0.63dl/g。在另一个实施方式中，第二pla的固有粘度约为0.47dl/g。在本文中所描述药物传递系统的一个实施方式中，plga是由大约50％的乳酸和大约50％的羟基乙酸所组成。在本文中所描述药物传递系统的一个实施方式中，plga是由大约85％的乳酸和大约15％的羟基乙酸所组成。在本文中所描述药物传递系统的一个实施方式中，nmp与tec分别是采用大约9：1的比率。在本文中所描述药物传递系统的一个实施方式中，该系统是由大约1-10重量％的plga、大约10-25重量％的pla、1-10重量％的lng、和55-88％重量的nmp与tec所组成。在本文中所描述药物传递系统的一个实施方式中，该系统是由大约4重量％的plga、大约16-20重量％的pla、2.5-4重量％的lng、和72-77.5重量％的nmp与tec所组成。在本文中所描述药物传递系统的另一个实施方式中，该系统包含乳酸-羟基乙酸共聚物(plga)、聚乳酸(pla)、左炔诺孕酮(lng)、n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)和乙酸乙酯(ea)。在本文中所描述药物传递系统的一个实施方式中，pla包括具有约0.40-0.70dl/g的固有粘度的第一pla、和具有约0.40-0.70dl/g的固有粘度(不同于第一pla的固有粘度)的第二pla。在另一个实施方式中，第一pla的固有粘度约为0.63dl/g。在另一个实施方式中，第二pla的固有粘度约为0.47dl/g。在本文中所描述药物传递系统的一个实施方式中，plga是由大约50％的乳酸和大约50％的羟基乙酸所组成。在本文中所描述药物传递系统的一个实施方式中，plga是由大约85％的乳酸和大约15％的羟基乙酸所组成。在本文中所描述药物传递系统的一个实施方式中，nmp和ea分别是采用大约9：1的比率。在本文中所描述药物传递系统的一个实施方式中，该系统是由大约1-10重量％的plga、大约10-25重量％的pla、1-10重量％的lng、和55-88重量％的nmp与ea所组成。在本文中所描述药物传递系统的一个实施方式中，该系统是由大约4重量％的plga、大约20重量％的pla、2.5-4重量％的lng、和72-73.5重量％的nmp与ea所组成。治疗的方法本发明提供与本文中所描述可注射药物传递系统的施用有关的治疗的方法。在一个实施方式中，本发明提供一种导致闭经的方法；该方法包括将本文中所描述的可注射聚合物基质型药物传递系统施用给所需要的受试对象。在又一个实施方式中，本发明提供一种减少或抑制精子发生的方法；该方法包括将本文中所描述的可注射聚合物基质型药物传递系统施用给所需要的受试对象。在再一个实施方式中，本发明提供一种使子宫出血最小化的方法；该方法包括将本文中所描述的可注射聚合物基质型药物传递系统施用给所需要的受试对象。在另一个实施方式中，本发明提供一种使动情期最小化的方法；该方法包括将本文中所描述的可注射聚合物基质型药物传递系统施用给所需要的受试对象。在另一个实施方式中，本发明提供一种施用本文中所描述药物传递系统的方法；其中当施用给所需要的受试对象时，活性药物成分是以根据零级反应的速率而连续地释放达约0个月至约18个月。在另一个实施方式中，本发明提供一种施用本文中所描述药物传递系统的方法；其中当施用给所需要的受试对象时，释放活性药物成分达至少3个月。术语“受试对象”是指人受试对象或者非人受试对象。在一些实施方式中，受试对象是人。当受试对象是非人受试对象时，非限制性例子包括另一个哺乳动物物种或鸟类物种。哺乳动物受试对象的例子包括小鼠、兔、大鼠、转基因的非人动物、家养动物(如狗或猫)、或者养殖动物(如牛、马、猪、绵羊、山羊)。在另一个实施方式中，本发明提供一种施用本文中所描述的药物传递系统的方法，其中经过约18针规至约26针规的针而注射聚合物基质型。在另一个实施方式中，本发明提供一种施用本文中所描述的药物传递系统的方法，其中经过针约21针规的针而注射聚合物基质。在另一个实施方式中，本发明提供一种施用本文中所描述的药物传递系统的方法，其中经过约22针规的针而注射聚合物基质。在另一个实施方式中，本发明提供一种施用本文中所描述的药物传递系统的方法，其中经过约23针规至约26针规的针而注射聚合物基质。在另一个实施方式中，本发明提供一种施用本文中所描述药物传递系统的方法，其中经过约23针规的针而注射聚合物基质。在另一个实施方式中，本发明提供一种施用本文中所描述的药物传递系统的方法，其中该系统被配制成用于皮下注射或肌内注射。在另一个实施方式中，本发明提供一种施用本文中所描述的药物传递系统的方法，其中该系统在注射部位形成半固态或固态的贮库。在另一个实施方式中，本发明提供一种制作本文中所描述的聚合物基质型药物传递系统的方法，该方法包括：a)将活性药物成分加入到溶剂或溶剂的组合中；b)使活性药物成分溶解或分散；c)将溶解或分散的活性药物溶液加入到选自由乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸、聚(ε-己内酯)、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物、聚氰基丙烯酸烷基酯、聚酸酐、聚(双(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)、聚原酸酯、聚磷酸酯、聚磷腈、聚氨基甲酸酯、和聚氨基酸、或者其组合所组成的组群的可生物降解聚合物中；和d)将溶解或分散的活性药物成分与可生物降解聚合物溶液混合至均匀；从而制成该聚合物基质型药物传递系统。在另一个实施方式中，本发明提供一种施用本文中所描述的药物传递系统的方法，其中该药物传递系统包括从表1、表1b、表1c、表2、表4、表5、表6和表8的任一表中所选择的制剂。在一个实施方式中，本发明提供一种导致闭经的方法；该方法包括将包含乳酸-羟基乙酸共聚物(plga)、聚乳酸(pla)、左炔诺孕酮(lng)、n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)和柠檬酸三乙酯(tec)的可注射聚合物基质型药物传递系统施用给所需要的受试对象。在本文中所描述方法的一个实施方式中，pla包括具有约0.40-0.70dl/g的固有粘度的第一pla、和具有约0.40-0.70dl/g的固有粘度(不同于第一pla的固有粘度)的第二任选pla。在另一个实施方式中，第一pla的固有粘度约为0.63dl/g。在另一个实施方式中，第二pla的固有粘度约为0.47dl/g。在本文中所描述方法的一个实施方式中，plga是由大约50％的乳酸和大约50％的羟基乙酸所组成。在本文中所描述方法的一个实施方式中，plga是由大约85％的乳酸和大约15％的羟基乙酸所组成。在本文中所描述方法的一个实施方式中，nmp和tec分别采用大约9：1的比率。在本文中所描述方法的一个实施方式中，该系统是由大约1-10重量％的plga、大约10-25重量％的pla、1-10重量％的lng、和55-88重量％的nmp与tec所组成。在本文中所描述方法的一个实施方式中，该系统是由大约4重量％的plga、大约16-20重量％的pla、2.5-4重量％的lng、和72-77.5重量％的nmp与tec所组成。在另一个实施方式中，本发明提供一种导致闭经的方法；该方法包括将包含乳酸-羟基乙酸共聚物(plga)、聚乳酸(pla)、左炔诺孕酮(lng)、n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)和乙酸乙酯(ea)的可注射聚合物基质型药物传递系统施用给所需要的受试对象。在本文中所描述方法的一个实施方式中，pla包括具有约0.40-0.70dl/g的固有粘度的第一pla、和具有约0.40-0.70dl/g的固有粘度(不同于第一pla的固有粘度)的第二pla。在另一个实施方式中，第一pla的固有粘度约为0.63dl/g。在另一个实施方式中，第二pla的固有粘度约为0.47dl/g。在本文中所描述方法的一个实施方式中，plga是由大约50％的乳酸和大约50％的羟基乙酸所组成。在本文中所描述方法的一个实施方式中，plga是由大约85％的乳酸和大约15％的羟基乙酸所组成。在本文中所描述方法的一个实施方式中，nmp和ea分别是采用大约9：1的比率。在本文中所描述方法的一个实施方式中，药物传递系统是由大约1-10重量％的plga、大约10-25重量％的pla、1-10重量％的lng、和55-88重量％的nmp与ea所组成。在本文中所描述方法的一个实施方式中，药物传递系统是由大约4重量％的plga、大约20重量％的pla、2.5-4重量％的lng、和72-73.5重量％的nmp与ea所组成。范例实施例1：可注射性基于狨猴(原型a)和大鼠(原型b)制剂，我们使用了具有较低粘度的聚酯，并调整了各聚酯之间的比率，使用了不同的溶剂组合n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)和/或柠檬酸三乙酯(tec)、乙酰柠檬酸三乙酯(atec)、苯甲酸苄酯(bb)、和苯甲醇(ba)，并且制作了能够经过22针规针而注射的5个制剂(在表1a中用粗体字强调)。表1a.聚合物溶液的可注射性。对于表1b中所列出的制剂，通过使用ta质构仪测量注射力而对这些制剂经过23g、22g和21g针的可注射性进行测试。将大约0.5ml的制剂装入1ml注射器中，并定位在固定器中其中针朝下。将5kg载荷试验元置于与注射器柱塞端接触的状态，以1mm/s的十字头速度(这是向患者的手动注射器输送的代表性速度)进行测试。对作为柱塞位移(mm)的函数的、使柱塞位移所需的力进行测量(图36-图38)。基于图表对以下两个参数进行估算：致动力(使柱塞移动所需的初始力)、及平均力或滑动力(维持以所要求的十字头速度在柱塞中移动所需的力)。结果表明，注射力数据与剪切粘度数据充分地相关：粘度越高，注射力越大。使制剂经过22g和21g针所需的注射力是相似的，并且比经过23g针所需的注射离低大约3倍。表1b.排出用于不同制剂的液体所需的致动力和平均力。表1c中所列出的制剂是基于96制剂通过改变聚合物和药物的含量及聚合物固有粘度而制备。对这些新制剂经过4种尺寸针规(18g、21g、22g和23g)针的可注射性进行测试，并将结果列于表1d。基于以前的体外加速释放方法研究结果，选择含有pbs(ph9)、25％乙醇和0.5％吐温20的释放介质用于执行新制剂的体外加速释放研究，以便进行初始突释研究。在10、20和30分钟及1、1.5、2、2.5、3、4、5、6和24小时的释放时间点采集释放样品，用于hplc的分析(结果未示出)。表1c.为加速释放研究进行测试的制剂表1d.各制剂经过不同针规针的可注射性。以0到5的等级(0-较难；5-较容易)对可注射性进行定级。样品id18g21g22g23g96.a544396.b544396.c555496.j544396.k544396.l5554实施例2：粘度将不同聚合物溶液的所有粘度测量值进行汇总(表2)。在施加屈服应力后，大部分的溶液呈现牛顿流动(在一系列的剪切速率中粘度保持不变)。随着剪切速率的增加，样品17和19显示粘度的逐渐减小。溶液16、18和30是例外；随着剪切速率的增加，这些溶液显示粘度下降。图1示出了聚合物溶液的粘度。表2.聚合物溶液的粘度实施例3：溶解度在下表(表3)中列出了lng和lng-b于21℃和37℃下在单溶剂和共溶剂中的溶解度。在除bb和tec外的溶剂中，lng-b的溶解度低于lng。一般来说，lng和lng-b在21℃下的溶解度低于在37℃下的溶解度。表3.lng和lng-b于21℃和37℃在不同溶剂中的溶解度。*该值是基于观察，因为就该特定系统而言尚未成功地建立校准曲线。**该值是基于读数。实施例4：体外释放出人意料地，观察到药物传递系统的活性药物成分的持续释放。重要地，观察到除了以持续的方式外，活性药物成分是以大致恒定的速率被释放。因此，可基于给定受试对象的体质特性来适当地确定剂量。至少长达6个月的药物的持续且稳定的释放是优选的，尤其是在开发避孕药时。表4列出用于体外释放研究的第一批次8个制剂55、56、57、61、62、63、64、67。图2表明lng从这8个制剂的每个制剂中被连续地释放达3.5至4.5个月。在这8个制剂中，制剂64(狨猴)显示最慢的lng释放。已对9个制剂(表4a)进行了体外释放的研究。图2a、图2b、图3a和3b表明lng从9个制剂的每个制剂中被连续地释放达3.5至4.5个月。在这9个制剂中，制剂64(狨猴)显示最慢的lng释放。制剂55连续地显示每日约10uglng的近似零级的lng释放。表4a.用于体外释放研究的第一批次制剂。缩写：n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)、bb-苯甲酸苄酯；ba-苯甲醇；tec-柠檬酸三乙酯；atec-乙酰柠檬酸三乙酯；ea-乙酸乙酯。图2a和图2b示出了从制剂55、56、57、61、62、63、64、67和96中释放的lng的体外累积释放。图3a和图3b示出了从制剂55、64(狨猴)和96中释放的lng的体外每日释放。将来自制剂55、64(狨猴)和96的数据拟合到korsmeyer-peppas释放模型中(方程式1)，该模型描述了来自聚合物系统的药物释放。制剂55和制剂96在不失去完整性的情况下体外释放lng达3-4个月，制剂64在不失去完整性的情况下释放lng达6个月以上(图3b)。mt/m∞＝ktn(1)表4b对表5中所列出的10个制剂进行了体外释放的研究。图4a、图4b、图5a和图5b表明lng从9个制剂的每个制剂中连续地缓慢释放每日超过4μg达2个月。当nmp与bb混合溶剂中的bb含量从10％增加到30％(制剂96-97、和101-103)时，初始突释减小。含有plga50的制剂(96-100)与含有plga85的相应制剂相比具有较慢的lng释放。与含有tec或atec作为溶剂的其它制剂相比，含有nmp/bb的制剂(96-98、和101-103)显示在初始突释之后略微更加稳定的每日释放。表5.用于体外释放研究的第二批次制剂。图4a和图4b示出了从制剂96-105中释放的体外lng每日释放。图5a和图5b示出了从制剂96-105中释放的体外lng每日释放量。在图6a、图6b和图6c中示出了从两种不同体积160和400μl的狨猴制剂中释放的lng释放曲线。结果表明400μl制剂释放出比160μl制剂更多的lng，但这两个制剂以大致相同的速率释放lng。实施例5：体内lng血浆浓度以每个制剂8只大鼠和大约40mg/kg的剂量，将狨猴-lng(64)、55-lng、96-lng和55-lng-b制剂皮下注射入雌性大鼠。在注射后，根据时间采集血液。从所有血液样品中分离出血浆并在-80℃下存放，用于使用uflc/ms/ms的pk研究。图7中表明在以10mg/大鼠(大约40mg/kg)的剂量将狨猴(64)、55lng和96lng制剂皮下注射入大鼠之后，检测出0.2-4ng/ml的lng血浆浓度达7个月。图8a、图8b和图8c示出了在所有3个制剂(狨猴(64)、96、和55)中的单个大鼠的血浆浓度。各点代表均值±se，n＝8。实施例6：动物体重当采集血液样品时，以相同的时间间隔对用狨猴、55lng、96lng和55lng-b制剂皮下注射的大鼠的体重进行测量。图9a和图9b中表明所有的大鼠随着时间推移而增重。用狨猴、55lng和96lng制剂注射的大鼠在它们之中获得相似的增重，但在大部分的时间点获得大于对照大鼠的增重。然而，用55-lng-b制剂注射的大鼠获得与对照大鼠相当或稍微较低的增重。现在，以上体重变化的原因尚不十分明了。实施例7：阴道细胞学用狨猴(图10)、55lng(图11)和96lng(图12)制剂皮下注射的大鼠中所采集的阴道细胞进行了大鼠阴道细胞学检查。图10-图12中示出了阴道细胞的代表性图像。所有这些细胞是来自早期动情间期、动情间期或发情前期。这些大鼠均未显示动情期。实施例8：药物动力学研究以40mg/kg的剂量将狨猴-lng制剂皮下注射入5只雌性斯普拉格·道利大鼠。在0、0.25、0.50、1、2、4和24小时注射后，采集血液样品。在注射后的第0、1和2天，也对体重进行测量。从所有血液样品中分离出血浆并在-80℃下存放，用于使用uflc/ms/ms的pk研究。图13示出了在15分钟lng在血浆中的突释释放(14.6±6.1ng/ml)，但该突释比制剂96的突释(97.8±4.8ng/ml)低5-6倍。图14示出了在单个大鼠中所测量的血浆中lng浓度。图15中表明大鼠的体重在注射狨猴-64制剂后不发生显著变化达2天。以40mg/kg的剂量，将400μl的制剂96.r、96.zz和64.a(表6)皮下注射入各组的雌性spraguedawley大鼠中。在注射后的0、5、10、15、20、30、60、120和240分钟及24小时，采集血液样品。在注射后的第0、1和2天，也对体重进行测量。从所有血液样品中分离出血浆并且在-80℃下存放，用于使用uflc/ms/ms的pk研究(图27-图35)。在这三个制剂中，在皮下注射后的15分钟制剂96.r显示最低的突释(25.08+4.11ng/ml)(图27-图35)，然而就制剂96.zz和64.a而言初始突释分别为大约72.32+11.65ng/ml(在5分钟)和35.96+4.31ng/ml(在10分钟)。含有tec作为二级溶剂的制剂(96.r和64.a)与含有ea作为溶剂的制剂(96.zz)相比具有较低的初始突释。图29、图32和图35中表明在两天的研究期间大鼠的体重未有变化。以40mg/kg的剂量，将400μl的稀释狨猴-lng制剂皮下注射入用颈内静脉导管植入的5只雌性spraguedawley大鼠的每只大鼠中。在所选择的时间：注射后的0(在注射制剂前)、5、10、15、20和30分钟及1、2、4和24小时，从各大鼠中抽出100μl的血液样品。从所有血液样品中分离出血浆并在-80℃下存放。通过使用用于药物动力学分析的lc/ms/ms，对各样品进行分析。稀释的狨猴制剂具有cmax＝81.7±9.7ng/ml(n＝5)，并且制剂96r具有cmax＝25±4ng/ml(n＝5)(图27)。表6.为体外/体内lng释放研究进行测试的制剂的列表。实施例9：用于lng与lng-b的混合物的uplc/ms/ms分析的方法开发。以0.5(此浓度不用于lng-b)、1、2.5、5、10、25、50或100ng/ml的浓度，将lng和lng-b各自共同地连同lng-d6内标加入90μl的大鼠血浆中。利用己烷与乙酸乙酯的混合物(70：30v：v)从血浆中提取出lng和lng-b，真空干燥，再溶解于水与乙腈的混合物(80：20v：v)进行uflc/ms/ms分析。图16和图17示出了在absceixapi4500质谱仪中所获得的lng和lng-b的标准图。实施例10：体外加速释放方法开发。制剂96和64(狨猴)和表7中所列出的两种体外释放条件用于加速体外释放方法开发。各凝胶是通过将含有lng的聚合物溶液注入聚四氟乙烯模具中然后浸泡于在烧瓶中的400ml释放介质中而形成。于50℃在振荡器中进行2周的体外释放。在所选择的时间点，将整个释放介质取出并立即用新鲜释放介质加以更换。使用lc/ms/ms，对从制剂96和狨猴制剂中所采集的样品溶液进行药物含量分析。将体外lng释放率表示为作为时间的函数的累积量百分率。图18表明在pbs(ph11)中，表面活性剂吐温20的存在导致与表面活性剂泊洛沙姆407相比从狨猴制剂和制剂96两者中释放更多的lng。一般来说，在e和f两种的条件下，从制剂96中释放出比狨猴制剂更多的lng。在含有25％乙醇和2g(0.5％w/v)吐温20的pbs中，ph11似乎导致比ph9较慢的lng释放动力学。表7.用于加速体外释放方法开发的条件。条件pbs(ml)乙醇(ml)吐温20(g)泊洛沙姆407(g)ph值e300100211f300100211实施例11.体外加速释放研究(制剂优化)。表8中所列出的制剂是通过改变聚合物固有粘度和浓度、及基于制剂96的药物浓度而制备。基于以前的体外加速释放方法研究结果，选择含有pbs(ph9)、25％乙醇和0.5％吐温20的释放介质和50℃的温度用于执行新制剂的体外加速释放研究，以便于初始突释研究。在所选的时间点10、20和30分钟及1、1.5、2、2.5、3、4、5、6和24小时，采集释放样品。图19-图23分别示出了从含有nmp/bb和nmp/tec作为溶剂系统的不同制剂中所释放的lng累积释放。图24示出了从狨猴和稀释的狨猴制剂中所释放的lng累积释放。图25a、图25b、图25c和图25d示出了从表8中所列出制剂中释放的lng累积释放的总结。制剂96k、狨猴、96n、96r、96r2、96zz和96zz2可经过23针规针而注射，类似于狨猴具有低初始突释和缓慢的体外lng释放。从含有2.5wt％lng的制剂中释放出比含有4wt％lng的制剂更多或相同的lng。表8.为加速释放研究而进行测试的制剂。实施例12.可注射性。对新制剂经过不同尺寸针规(18、21和23g)的针的可注射性进行测试，根据等级0-5将结果列于表9中，其中0表示不可注射并且5表示可非常容易地注射。表9.各制剂经过18g、21g和23g针的可注射性。以0-5的等级对可注射性进行定级(0-不可注射；1-非常难；5-非常容易)。在所有被研究的制剂中，当使总聚合物浓度(plgawt％+plawt％)从24％降低至16％时，粘度降低，可注射性更好，释放出更多的lng并且具有更高的突释(图19-图24、图25a、图25b、图25c和图25d)。另外，观察到含有tec作为溶剂的制剂与含有bb作为溶剂的那些制剂相比释放出较少的lng(图19-图23)。通过保持可注射性与lng释放之间的平衡，含有20％总聚合物浓度且具有低于1pa·s的粘度的制剂(96b、e、k、和n)可以在可注射性和低突释释放方面作为更好的候选。在这4个制剂中，制剂96k和制剂96n显示相似的lng的释放曲线，但当与狨猴制剂相比较时具有更好的可注射性。当前第1页12