用于吸入的干粉制剂的制作方法

相关申请的交叉引用本申请请求美国临时申请no.62/031,811(2014年7月31日提交)的优先权权益，将其全部内容引入本文作为参考。该主题技术大体涉及肺部递送非甾体抗炎药(nsaid)，如阿司匹林或乙酰水杨酸的干粉制剂。该主题技术还大体上涉及通过吸入来递送物质(例如药物)至肺以治疗疾病的装置和方法，所述疾病如缺血性或血栓栓塞事件，包括心血管疾病。
背景技术：
：治疗剂的肺部递送提供优于其他递送方式的多个优点。这些优点包括快速起效、患者自我给药方便、能降低药物副作用、易于通过吸入递送、去除针等等。吸入疗法能够提供药物递送系统，其在住院或门诊环境中易于使用，导致药物作用非常快速地起效并产生最小的副作用。干粉吸入提供递送精确和可重现剂量的药物至肺脉管系统的可能性。telko等人drypowderinhalerformulation.respiratorycare50(9)：1209(2005)。干粉吸入制剂遇到的一个问题为它们历来依靠乳糖掺合以使得给药颗粒，所述颗粒小到足以被吸入但其自身不足以分散。这个过程不仅是低效的，且不适用于一些药物。一些研究小组已经通过研发干粉吸入器(dpi)制剂尝试改善这些缺陷，所述干粉吸入器(dpi)制剂是可吸入和可分散的并因此不需要乳糖掺合。用于吸入疗法的干粉制剂描述于sutton等人的美国专利no.5,993.805；platz等人的美国专利no.6,9216527；robinson等人的wo0000176；tarara等人的wo9916419；bot等人的wo0000215；hanes等人的美国专利no.5,855,913；和edwards等人的美国专利no.6,136,295和5,874,064。干粉吸入递送的广泛临床应用由于以下方面而受到限制：难以产生具有适当粒度(particlesize)、颗粒密度和分散性的干粉、难以将所述干粉以干燥状态储存以及难以开发方便、手持的装置，所述装置有效地将待吸入的可吸入干颗粒分散在空气中。此外，用于吸入递送的干粉的粒度被以下事实固有地限制：越小的可吸入干颗粒越难分散在空气中。尽管相比于麻烦的液体剂型和推进剂驱动的制剂，干粉制剂提供了优势，但是所述干粉制剂很容易发生聚集且流动性低，这大大降低了分散性和基于干粉的吸入疗法的效力。已知，例如，颗粒间的范德华相互作用和毛细管凝结作用有助于干颗粒的聚集。hickey，a.等人，factorsinfluencingthedispersionofdrypowdersasaerosols，pharmaceuticaltechnology，august，1994。为了克服颗粒间的附着力，batycky等人在美国专利no.7,182,961中教导了所谓“空气动力学上轻的可吸入颗粒”的生产，所述颗粒具有大于5微米(μm)的体积中值几何直径(vmgd)，其是使用激光衍射仪，例如helos(由sympatec,princeton,n.j.制成)测量的。参见batycky等人，第7栏，第42-65行。另一种提高平均粒度小于10μm的可吸入颗粒的分散性的方法包括以总组合物的50重量％-99.9重量％的量加入水溶性多肽或加入合适的赋形剂(包括氨基酸赋形剂，例如亮氨酸)。eljamal等人，美国专利no.6,582,729。但是，这个方法减少了可使用固定量的粉末进行递送的活性剂的量。因此，需要增加量的干粉以达到预期的治疗结果，例如，可能需要多次吸入和/或频繁给药。此外，其他方法涉及使用装置，所述装置在给药过程中或在即将给药前施加机械力(例如来自压缩气体的压力)至所述小颗粒以破坏颗粒间的附着力。参见，例如，lewis等人的美国专利no.7,601,336、dickinson等人的美国专利no.6,737,044、ashurst等人的美国专利no.6,546,928或johnston等人的美国专利申请20090208582。尽管干粉制剂有优点，但临床上还没有有效的乙酰水杨酸(阿司匹林)的干粉制剂。由于乙酰水杨酸治疗心血管疾病且更通常为血栓栓塞(缺血性)疾病如中风的已知有效性，仍然需要开发乙酰水杨酸的干粉制剂，其可有效且快速递送乙酰水杨酸的剂量至痛苦的患者。乙酰水杨酸为抗血小板药物，其抑制血小板前列腺素h合酶-1的环氧合酶活性且几乎完全抑制血小板产生促血栓和促进动脉粥样硬化的血栓烷a2的能力。decaterina.clinicaluseofacetylsalicylicacidinischemicheatdisease:past,presentandfuture.curr.phar,des.18(33):5215-23(2012)。已清楚显示用乙酰水杨酸的抗血小板治疗减少严重血管事件的风险。同上。乙酰水杨酸已显示可用于治疗急性缺血性中风以及暂时缺血性事件。zhengming等人indicationsforearlyacetylsalicylicaciduseinacuteischemicstroke.stroke31:1240-1249(2000)；warlowcontroversiesinstroke:acetylsalicylicacidshouldbefirst-lineantiplatelettherapyinthesecondarypreventionofstroke.stroke33:2137-2138(2000)。然而，由于乙酰水杨酸的快速首过代谢，仍然需要提供非甾体抗炎药(“nsaid”)如乙酰水杨酸的新的制剂，其适合肺部递送且因此可避免首过代谢且避免胃肠副作用。技术实现要素：本发明的组合物包含干粉，所述干粉包含nsaid，如乙酰水杨酸或其药学上可接受的盐，作为活性成分。所述干粉包括干颗粒。该干颗粒可为可吸入的。该干颗粒的尺寸可不同，例如，几何直径(vmgd)为0.5μm至30μm。或者，所述干粉可具有约20μm或更小的质量中值空气动力学直径(mmad)。任选地，颗粒的mmad可为0.5至10μm或1至10μm。在一个实施方案中，所述颗粒可具有以下粒度分布，其中90％的制剂包含mmad为约6μm或更小的颗粒，50％的制剂包含mmad为约3μm或更小的颗粒，且10％的制剂包含mmad为约1μm或更小的颗粒。所述干粉可包含具有不同尺寸的颗粒，例如，尺寸为20-30μm(较大)和5μm或更小(较小)的颗粒的混合物。当给药时，较小的颗粒可达到下呼吸道，而较大的颗粒将在上呼吸道被捕获。该干粉组合物可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，如亮氨酸、柠檬酸钠、麦芽糖糊精、甘露醇、月桂基硫酸钠(sls)、乳糖、淀粉、和/或纤维素。该一种或多种赋形剂可存在的量为约5％至约90％重量。任选包含赋形剂。在一个实施方案中，所述nsaid(例如乙酰水杨酸或其药学上可接受的盐)提供于干粉制剂中，所述干粉制剂包含不同粒度颗粒的混合物，例如，(i)和(ii)的混合物：(i)具有平均几何直径(vmgd)和/或质量中值空气动力学直径(mmad)约5μm或更小的颗粒，和(ii)具有平均几何直径(vmgd)和/或质量中值空气动力学直径(mmad)为15μm或更大的颗粒。在一个实施方案中，所述组合物可包含药学上可接受的赋形剂。在其他实施方案中，所述组合物不含或基本上不含赋形剂。在一些实施方案中，所述组合物不含或基本上不含抗聚集赋形剂。在另一实施方案中，所述nsaid，如乙酰水杨酸或其药学上可接受的盐，包括质量中值空气动力学直径(mmad)在约0.5μm至约10μm的范围内的干颗粒，其中所述干粉还包含一种或多种磷脂，其量为该干颗粒的约0.1％(w/w)至约10％(w/w)。所述颗粒可具有以下mmad粒度分布，其中所述颗粒显示：(i)dv90小于约20μm，dv50小于约7μm，且dv10小于约2μm；(ii)dv90小于约10μm，dv50小于约4μm，且dv10小于约1μm；(iii)dv90小于约6μm，dv50小于约3μm，且dv10小于约1μm；(iv)dv50小于约5μm，且dv10小于约2μm；或(v)dv50范围为约2.5μm至约4μm，且dv10范围为约0.8μm至约1.5μm。本发明组合物可包含乙酰水杨酸或其药学上可接受的盐，其量大于该组合物的20％(w/w)，大于30％(w/w)，大于40％(w/w)，大于50％(w/w)，大于60％(w/w)，大于70％(w/w)，大于80％(w/w)，或大于90％(w/w)。本发明组合物的nsaid，如乙酰水杨酸或其药学上可接受的盐，可为结晶或无定形的。该主题技术还涉及用于治疗(例如，治疗、预防或诊断)的干粉或干颗粒。该干颗粒或干粉可用于治疗(包括预防性处理，如预防或减少风险)本文所述的心血管疾病(如血栓形成引起的)，和制备用于治疗、预防或诊断心血管或血栓栓塞疾病(如血栓形成)的药物。所述血栓栓塞事件可在缺血性事件发生的约5、10或15分钟内治疗。该主题技术还提供用于治疗(包括预防性处理或减少风险)心血管疾病(如血栓形成)的药物递送系统。所述系统可包含：治疗有效剂量的干粉形式的nsaid(如乙酰水杨酸或其药学上可接受的盐)；干粉吸入器，该干粉吸入器包括吸嘴(mouthpiece)、用于接受一定剂量所述nsaid(例如乙酰水杨酸或其药学上可接受的盐)的贮存器，以及用于使患者通过该吸嘴吸入可用剂量的乙酰水杨酸的致动构件。在一个实施方案中，nsaid(如乙酰水杨酸或其药学上可接受的盐)的单次吸入剂量为约40mg或更小。在另一实施方案中，nsaid(如乙酰水杨酸或其药学上可接受的盐)的单次吸入剂量为约30mg或更小。具体地，预期使用可吸入乙酰水杨酸的给药方案将能够以比口服给药可能达到的速度更快的速度递送药学上相等水平的乙酰水杨酸至所述患者。所述干粉还可包含被药学上可接受的赋形剂涂覆的颗粒。该药学上可接受的赋形剂可为具有表面活性剂性质的磷脂，如二棕榈酰磷脂酰胆碱(dppc)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(dspc)或大豆卵磷脂，其量为约0.1％至约10％w/w或其量为约1％至约5％w/w。在一个实施方案中，干颗粒的dspc的重量百分比为5％w/w。在另一实施方案中，干颗粒的大豆卵磷脂的重量百分比为0.1％w/w.乙酰水杨酸的剂量(例如，单次吸入剂量)可存在的量为约5至约40mg。该制剂还可包含氯吡格雷。所述干粉可具有约75％至约95％的发射剂量。在一个实施方案中，该药学上可接受的赋形剂为dspc，所述干粉基本上包含mmad范围为约3至约4μm的干颗粒且所述发射剂量大于约90％。在该实施方案中，各阶段ngi测试装置中干粉产率的质量百分比为，第1阶段，约10％至约13％，第2阶段，约20％至约23％，第3阶段，约13％至约15％，和第4阶段，约5％至约6％且细颗粒级分范围为约45％至约55％。在另一实施方案中，所述药学上可接受的赋形剂为大豆卵磷脂，该干粉基本上包含mmad范围为约2.0至约3.0μm的干颗粒且该发射剂量范围为约70％至约85％。在该实施方案中，各阶段ngi测试装置中干粉产率的质量百分比为，第1阶段，约5％至约10％，第2阶段，约10％至约18％，第3阶段，约15％至约20％，和第4阶段，约10％至约15％且细颗粒级分范围为约50％至约70％。附图说明所附附图，其被包括以提供对该主题技术的进一步理解并被并入和构成本说明书的一部分，描述了该主题技术的一些方面并与该说明书一起用于解释该主题技术的原理。图1是根据本文所公开的方法和系统的一些实施方式，使用干粉吸入器的患者的示意图。图2显示了一般的干粉吸入器设备。图3显示了制剂3727的激光衍射数据。图4显示了制剂3734的激光衍射数据。图5显示了原始的、微粉化未涂布的和喷雾干燥的dspc/乙酰水杨酸颗粒的dsc热分析图。图6显示了微粉化未涂布的和喷雾干燥的dspc/乙酰水杨酸颗粒的tga。图7a和7b显示了基于ngi分析的喷雾干燥的dspc/乙酰水杨酸颗粒的粒度分布。图7a：将2粒胶囊递送至所述ngi；图7b：将1粒胶囊递送至所述ngi。图8a和8b显示了基于ngi分析的喷雾干燥的大豆卵磷脂/乙酰水杨酸颗粒的粒度分布。图8a：将2粒胶囊递送至所述ngi；图8b：将1粒胶囊递送至所述ngi。发明详述1.引言血栓栓塞症状和事件血栓栓塞事件，例如心肌梗塞、深部静脉血栓形成、肺栓塞、血栓性中风等，可呈现出一类症状，其使得患者或临床医生要针对该事件提供初始疗法或治疗，即，立即，或在血栓栓塞事件发生的1、5、10或15分钟内。在一些情况下，可口服给药81mg、低剂量、或“婴儿”乙酰水杨酸或常规乙酰水杨酸(330mg)以提供对所述患者的初始治疗。然而，口服给药可能无法按需要快速起效以提供足够的治疗效果并因此，可能会导致较不优选的结果。因此，该肺药物递送系统和相关方法或本发明提供了加速的且更有效的途径和治疗用以降低血栓栓塞事件的风险和/或提供对血栓栓塞事件的治疗。例如，一些实施方案提供了通过吸入，例如通过干粉吸入器(“dpi”)或计量吸入器(“mdi”)给药非甾体抗炎药(“nsaid”)的系统和方法。药物的递送机制药物可以以不同的方式进行口服给药，例如液体、胶囊、片剂或咀嚼片。口服途径是最常用的，因为它是方便的、安全的且便宜的。但是，由于药物通常移动通过消化道的方式，使得口服药物递送具有局限性。例如，当药物通过口服给药时，它在口、胃和小肠中被吸收。在该药物进入血流前，它必须穿过肠壁并经过肝脏。在该药物穿过肠壁和肝脏时，其被代谢，这可能降低实际到达血流的药物量。该药物的代谢降低了药物的生物利用度并且通常称为“首过效应”。由于所述首过效应而损失的药物分数通常由在肝和肠壁中的吸收以及胃肠道的内腔酶、肠壁酶、细菌酶和肝脏(肝)酶来决定。通常，对乙酰水杨酸的首过效应显著降低所给药剂量的生物利用度。由于在胃中的酸性条件，乙酰水杨酸在胃和小肠上部中吸收。吸收后，乙酰水杨酸被代谢成乙酸和水杨酸盐/酯(salicylate)。当口服乙酰水杨酸时，由于所述首过效应通常仅有三分之一到三分之二的剂量是生物可用的。通过吸入给药的药物也可能经历首过效应。对于通过吸入给药的药物，较小的颗粒由经鼻途径开始，沿着气管(windpipe，trachea)向下，并进入肺中。所述颗粒的粒度可能对于该治疗的整体疗效而言是决定性的，即，无论它们是否经受首过效应。一旦进入肺内，这些颗粒被吸收到血流中。但是，在一部分到达肺的肺泡腔的药物中，活性药物成分(例如，乙酰水杨酸)将吸收至毛细血管内并递送至肺循环。这种物质最初将经由肺静脉与含氧血一起循环回心脏，并然后将通过从左心室的输出进行系统分布。因此，一旦吸入该药物，乙酰水杨酸相当大的一部分将避免由于在肝中的加工而导致的首过效应，其结果是在心脏区域中的乙酰水杨酸水平将高于通过现有技术的口服给药方法可能达到的水平。很少有药物通过吸入进行给药，因为所吸入药物的剂量和递送时限经常难以测量。通常，这个方法用于给药特定地作用于肺的药物，例如在定量计量容器中的雾化的抗哮喘药物，并用于给药用于全身麻醉的气体。在这种情况下，发明人已经确定，能够通过干粉装置可再现地快速递送乙酰水杨酸剂量。还已经发现，用表面活性剂(例如二棕榈酰磷脂酰胆碱(dppc)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(dspc)或大豆卵磷脂)涂布所述药物颗粒可再现地改善所述药物从该干粉吸入器装置中的递送。乙酰水杨酸的药代动力学乙酰水杨酸是水杨酸的乙酰化形式。数以百万计的人使用了乙酰水杨酸以实现所需效果，且许多人通常每日施用婴儿剂量乙酰水杨酸。乙酰水杨酸的主要疗效是削弱环加氧酶(具体为，cox1和cox2酶)的功能。通过抑制cox1，乙酰水杨酸能可逆地抑制血小板聚集，其降低了血块的风险。此外，该cox2酶的削弱可通过抑制前列腺素和血栓素来降低机体的炎症、僵硬和疼痛。因此，处于心脏病发作、中风或患有炎症的高风险个体经常服用乙酰水杨酸以解决症状以及这些病症的影响。如上所述，乙酰水杨酸可有效地降低这种心肌事件的可能并用如婴儿剂量乙酰水杨酸那么小的剂量来降低疼痛和炎症。但是，至少部分由于乙酰水杨酸对cox1的抑制，因此乙酰水杨酸可增加出血的风险并导致损伤器官(例如胃和肠)，其可能是痛苦的。乙酰水杨酸的口服剂量通常遵循标准michaelis-menton动力学。给药口服剂量后，水杨酸(乙酰水杨酸的主要代谢产物)的峰值血浆水平通常在约1-2个小时后得到，且乙酰水杨酸通常在给药后1-2个小时内无法检测到。从gi道的吸收速率依赖于多个因素，包括剂型、是否存在食物、胃的ph以及其他因素，如年龄和体重。干粉吸入器技术乙酰水杨酸的口服递送可产生损伤胃壁的风险，从而导致疼痛、消化不良和高出血风险。此外，在可能导致血栓栓塞事件的紧急情况下通常难以口服给药。例如，所述患者可能正经历呕吐或由于其它原因而无法口服摄取药物，例如，患有中风。此外，可能不希望口服给药，因为该药物无法立即达到全身血流，从而延迟了该药物的重要作用。即使如此，由于在肝和肠中的首过效应，达到体循环的药物的量也比所给药的量小得多。本文所述的替代给药途径避免了这些不希望的副作用。在紧急情况的初期阶段通过吸入递送药物也可提供针对一些医学病症的速效、有效形式的初步治疗。例如，在一实施方案中，一旦接收到严重血栓栓塞事件的症状的陈述，可通过dpi向患者给药治疗量的nsaid。所述nsaid可解决与该医学病症相关的问题或提供针对该医学病症的初始治疗。但是，通常将药物的干粉吸入限制为小于1毫克的剂量。在颗粒工程方面的最新进展，特别是技术的发展，使得能够在单一致动下递送更大量的干粉至肺。参见davide.geller，m.d.等人，developmentofaninhaleddry-powderformulationoftobramycinusingpulmospheretmtechnology,jaerosolmedpulmdrugdeliv.2011august；24(4)，第175-82页。在该出版物中，112mg妥布霉素的剂量(在四粒胶囊中)通过pulmospherestm进行有效递送。身体包括各种颗粒过滤器，其限制所吸入的药物的效力。例如，口咽倾向于防止直径大于5μm的颗粒通过。但是，为了到达肺泡，颗粒必须具有约1μm至约5μm的粒度。因此，公开了制备和使用可吸入的乙酰水杨酸颗粒，其中值几何直径为约1μm至约5μm，且在一些实施方案中，中值几何直径约1.7μm至约2.7μm。一般而言，约1μm至约3μm的粒度在吸入后有效地沉积于肺泡腔。落入这一粒度范围内的这部分药物制剂通常被称为细颗粒分数(fineparticlefraction，fpf)且当产生可吸入药物制剂时最需要较高的fpf。在一些情况下，本发明中的fpf的范围可为约20％至约90％或甚至更高，其取决于多个因素，包括用于微粉化所述乙酰水杨酸的方法以及任选的赋形剂，其可包含在该制剂中以调节空气动力学表现。在其他药物中观察到类似的结果，例如药物活性蛋白，例如胰岛素。在胰岛素的情况下，通过吸入进行递送相比于通过注射的递送不仅提供显著更高的峰值血浆水平(近两倍)，而且在体循环中显著更加快速地出现所述分子(若吸入，则不到30分钟，而若注射，约90分钟)(technology:aplatformforinhaledproteintherapeutics,inpulmonarydelivery:innovativetechnologiesbreathingnewlifeintoinhalabletherapeutics,availableonlineathttp://www.ondrugdelivery.com,第8-11页)。迄今为止，通过干粉吸入器单次剂量使用乙酰水杨酸并没有取代传统日常使用nsaid(例如婴儿乙酰水杨酸)或紧急使用nsaid作为用于血栓栓塞事件的症状的预防性护理。因此，在一个实施方案中，该方法提供了通过干粉吸入给药nsaid的方法，其量小于婴儿乙酰水杨酸的剂量(例如，小于81mg)。因此，治疗疾病(例如，通过降低血栓栓塞事件的风险)的方法包括通过dpi或mdi给药nsaid，例如水杨酸盐/酯。例如，所述方法可包括通过dpi或mdi给药乙酰水杨酸。所给药的剂量(例如，单一剂量)可小于25mg乙酰水杨酸。此外，在不同实施方案中，所给药的剂量(例如，单一剂量)可小于20mg乙酰水杨酸。所给药的剂量(例如，单一剂量)可小于15mg乙酰水杨酸，小于12mg乙酰水杨酸，小于10mg乙酰水杨酸，小于8mg乙酰水杨酸，小于5mg乙酰水杨酸或小于2mg乙酰水杨酸。在其它实施方案中，乙酰水杨酸的剂量(例如，单一剂量)可为约2mg至约30mg，约4mg至约25mg乙酰水杨酸，约6mg至约20mg乙酰水杨酸，约8mg至约15mg乙酰水杨酸，约10mg至约13mg乙酰水杨酸，约1mg，约2mg，约3mg，约4mg，约5mg，约6mg，约7mg，约8mg，约9mg，约10mg，约11mg，约12mg，约13mg，约14mg，约15mg，约16mg，约17mg，约18mg，约19mg，或约20mg乙酰水杨酸。这种剂量当相比于约81mg至约325mg的典型剂量时可提供生物等效剂量，同时显示了极少的不良副作用。因此，nsaid，例如乙酰水杨酸，可通过dpi或mdi以单一剂量或多重剂量进行给药，所述单一剂量或多重剂量比传统的乙酰水杨酸递送的口服剂量要低得多，其可提供等效治疗，同时倾向于避免与一些nsaid(例如乙酰水杨酸)相关的不良副作用。此外，也提供了施用这种治疗的系统(设备)。可将所述nsaid，具体为乙酰水杨酸，配制以包含药学上可接受的赋形剂，其相比于现有技术的给药方法有效地改善空气动力学表现、生物利用度和/或药物代谢动力学。所述dpi或mdi装置可具有吸嘴和致动构件，其用于使患者能够通过吸入获得所述nsaid以降低所述血栓栓塞事件的风险。例如，提供了降低血栓栓塞事件风险的方法且可包括通过干粉吸入器给药一定剂量的非甾体抗炎药。该剂量可有效地降低受试者血栓栓塞事件的风险。所述干粉吸入器可具有吸嘴和致动构件，其用于使患者能够通过吸入获得一定剂量的所述非甾体抗炎药以降低所述血栓栓塞事件的风险。还可提供药物递送系统，其用于治疗疾病，例如，通过降低血栓栓塞(缺血性)事件的风险。该系统可包括一定剂量的粉末形式的非甾体抗炎药。该剂量可有效地降低患者血栓栓塞事件的风险。所述系统也可包括干粉吸入器。所述干粉吸入器可具有吸嘴、用于接受一定剂量所述非甾体抗炎药的贮存器以及致动构件，其用于使患者能够通过所述吸嘴吸入一定剂量的所述非甾体抗炎药。该血栓栓塞事件可为心肌梗塞、深部静脉血栓形成、肺栓塞或血栓性中风。可响应于血栓栓塞事件的症状将所述非甾体抗炎药的剂量作为初步治疗进行给药。所述非甾体抗炎药可为乙酰水杨酸且可以单一剂量或多重剂量给药，例如，2、3、4、5、6、7、8、9或10或更多剂量。2.定义术语“干粉”是指组合物含有细分散的可吸入干颗粒，其能够分散在吸入装置中并随后由受试者吸入。这种干粉或干颗粒可含有至多约15％的水或其他溶剂或基本上不含水或其他溶剂或为无水的。术语“干颗粒”是指可吸入颗粒，其可含有最多约15％的水或其他溶剂或基本上不含水或其他溶剂或为无水的。术语“可吸入”是指干颗粒或干粉，其适用于通过吸入递送至受试者的呼吸道(例如，肺部递送)。可吸入干粉或干颗粒可具有小于约20μm，小于约15μm，小于约10μm，小于约5μm，或更小的质量中值空气动力学直径(mmad)。术语“可分散的”描述了将被驱散成可吸入气雾剂的干粉或干颗粒的特性。干粉或干颗粒的分散性在本文中表达为在1巴的分散(即，稳压器)压力测量的体积中值几何直径(vmgd)除以在4巴的分散(即，稳压器)压力测量的vmgd的商，或者在0.5巴的vmgd除以在4巴的vmgd的商，正如helos/rodos所测量的。这些商在本文中分别被称为“1/4巴”和“0.5/4巴”，且分散性与低商相关。例如，1/4巴是指在约1巴从rodos干粉分散器(或等效技术)的孔口发射的可吸入干颗粒或粉末的vmgd(正如helos或其他激光衍射系统所测量的)除以在4巴由helos/rodos测量的相同可吸入干颗粒或粉末的vmgd。因此，高度分散的干粉或干颗粒将具有接近1.0的1/4巴或0.5/4巴的比率。高度分散的粉末具有较低的结块、聚集或凝集趋势和/或，如果结块、聚集或凝集，随着它们从吸入器中发射并被所述受试者吸入，其很容易地分散或去-结块(de-agglomerated)。分散性也可通过测量作为流速函数的从吸入器中发射的尺寸进行评估。术语“发射剂量”或“ed”是指在喷射或分散事件后从合适的吸入器装置中递送药物制剂的指示。更具体地，对于干粉制剂，所述ed是脱离单位剂量包装且离开吸入器装置的吸嘴的粉末的百分比量度。所述ed被定义为通过吸入器装置递送的剂量与额定剂量(即，喷射前置于合适吸入器装置中的每单位剂量的粉末的质量)的比率。所述ed是实验测量的参数，且可使用uspsection601气雾剂，定量吸入器和干粉吸入器，delivered-doseuniformity，samplingthedelivereddosefromdrypowderinhalers，unitedstatespharmacopeiaconvention，rockville，md，13threvision,222-225,2007的方法进行测量。这个方法利用体外装置，其被设定以模仿患者用药。术语“fpf(<5.6)”、“fpf(<5.6μm)”和“小于5.6μm的细颗粒分数”是指干颗粒样品的具有小于5.6μm的空气动力学直径的分数。例如，fpf(<5.6)可通过以下方法测定：将在第一级(阶段，stage)沉降的可吸入干颗粒和在二级瓦解andersen级联冲击器(aci)的收集过滤器上沉降的可吸入干颗粒的质量除以称入用于递送至该仪器的胶囊中的可吸入干颗粒的质量。这个参数也可被确定为“fpf_td(<5.6)”，其中td是指总剂量。类似的测量可使用8级aci进行。所述8级aci截止值在标准60l/min流速下是不同的，但所述fpf_td(<5.6)可从8级完整数据集外推。所述8级aci结果也可通过usp方法计算，所述方法使用的是在aci中收集的剂量而不是在该胶囊中用于确定fpf的剂量。术语“fpf(<3.4)”、“fpf(<3.4μm)”和“小于3.4μm的细颗粒分数”是指可吸入干颗粒的具有小于3.4μm的空气动力学直径的质量分数。例如，fpf(<3.4)可通过以下方法确定：将在二级瓦解aci的收集过滤器上沉淀的可吸入干颗粒的质量除以称入用于递送至该仪器的胶囊中的可吸入干颗粒的总质量。这个参数也可被定义为“fpf_td(<3.4)”，其中td是指总剂量。类似的测量可使用8级aci进行。所述8级aci结果也可通过usp方法计算，所述方法使用的是在aci中收集的剂量而不是在该胶囊中用于确定fpf的剂量。本文所用术语“fpf(<5.0)”、“fpf(<5.0μm)”和“小于5.0μm的细颗粒分数”是指可吸入干颗粒的具有小于5.0μm的空气动力学直径的质量分数。例如，fpf(<5.0)可使用8级aci在标准60l/min流速下通过从8级完整数据集外推进行测定。这个参数也可被定义为“fpf_td(<5.0)”，其中td是指总剂量。3.非甾体抗炎药(nsaid)nsaid，例如乙酰水杨酸，可提供各种有益效果并有助于降低心血管疾病(例如血栓形成)的风险。但是，传统上在临床环境中nsaid(例如乙酰水杨酸)的使用被限制于口服给药。口服给药乙酰水杨酸，例如，可由于在肠和肝脏中的首过效应而导致大约2/3的口服剂量损失或失活。尽管该剂量的三分之一到达全身血流并提供所需效果，但是由于全剂量产生的不良副作用通常阻碍患者定期或每日使用乙酰水杨酸。此外，在许多情况下，例如在紧急情况下，口服给药nsaid，例如乙酰水杨酸，可能是不适当的，因为它可能需要很长时间才能起效。根据本文公开的一些实施方案中的至少一个方面认识到：可实施替代的给药方法和系统，其采用更低的剂量并提供更直接的递送机制到达全身血流。因此，本发明的方法和系统使得在常规基础和紧急情况下实现nsaid(例如乙酰水杨酸)的有益效果，同时最大限度地降低与使用nsaid相关的现有缺点。各种研究已经确定，乙酰水杨酸具有显著降低心肌梗塞风险的作用。这些研究使用了325mg的乙酰水杨酸剂量。但是，这些研究是基于他们对口服给药乙酰水杨酸的发现且并没有建议dpi或mdi给药。尽管已经开发了乙酰水杨酸的吸入式干粉制剂，但是报道中指出，所述制剂在临床上不可行，因为难以通过肺部递送干粉来满足乙酰水杨酸的高剂量需求(对于低剂量预防冠状血管事件和中风而言是约80mg/天，而对于疼痛或发热的患者而言至少300mg/天)。此外，这些报道认为，干粉对于肺的不良影响(例如咳嗽)无法避免，除非在单次呼吸中的该剂量小于十分之几毫克。因此，现有的教导暗示：使用dpi(或mdi)将无法或难以满足较高的乙酰水杨酸剂量需求。最后，当通过吸入而不是口服递送乙酰水杨酸时，在哮喘患者中可能存在较高的乙酰水杨酸不耐受发生率。在干粉吸入器(dpi)递送中使用纳米颗粒的药物并不简单。由于纳米颗粒的药物尺寸小，因此直接吸入纳米颗粒的药物是不可行的。所述纳米尺寸导致所述纳米颗粒的药物大部分从肺中呼出，而不发生在肺中的任何沉积。此外，由于小尺寸产生的严重的聚集问题使得它们的物理搬运难以进行dpi递送。因此，研发了纳米颗粒的药物的“大的中空载体颗粒”用于一些药物的肺部递送。参见hadinoto等人，drugreleasestudyoflargehollownanoparticulateaggregatescarrierparticlesforpulmonarydelivery,internationaljournalofpharmaceutics341(2007)195-20。本发明的方法和系统提供了用于通过dpi给药少量的nsaid，例如低剂量的乙酰水杨酸来治疗(包括预防性治疗或降低风险)疾病，例如，治疗心血管疾病(例如血栓形成)的方法和系统。该剂量可以比婴儿乙酰水杨酸的剂量低得多(例如，低于81mg)。所给药的剂量可少于约40mg的乙酰水杨酸。所给药剂量可少于25mg的乙酰水杨酸。此外，所给药剂量可少于20mg的乙酰水杨酸。所给药剂量可少于15mg的乙酰水杨酸。所给药剂量也可少于12mg的乙酰水杨酸。所给药剂量可少于10mg的乙酰水杨酸。此外，所给药剂量可少于8mg的乙酰水杨酸。所给药剂量可少于5mg的乙酰水杨酸。在一些实施方案中，所给药剂量可少于2mg的乙酰水杨酸。例如，该剂量可为约1mg至约40mg。在不同实施方案中，该剂量可为约4mg至约25mg乙酰水杨酸，约6mg至约20mg乙酰水杨酸，约8mg至约15mg乙酰水杨酸，约10mg至约13mg乙酰水杨酸或约1mg，约2mg，约3mg，约4mg，约5mg，约6mg，约7mg，约8mg，约9mg，约10mg，约11mg，约12mg，约13mg，约14mg，约15mg，约16mg，约17mg，约18mg，约19mg，或约20mg乙酰水杨酸。或者，乙酰水杨酸的剂量可小于约80mg，约1mg至约75mg，约2mg至约60mg，约5mg至约40mg，约10mg至约30mg，约12mg至约25mg，约15mg至约20mg，约60mg至约95mg，约50mg至约100mg，约50mg至约80mg，约40mg至约80mg，约20mg至约30mg，约30mg至约40mg，约40mg至约50mg，约50mg至约60mg，约60mg至约70mg，约70mg至约80mg，约80mg至约90mg，或约90mg至约100mg。当相比于81mg至约325mg的典型剂量时，这种剂量可提供生物等效剂量的乙酰水杨酸，同时表现出很少的不良副作用。在一些实施方案中，nsaid可用于各种方法和系统中。在一些实施方案中，nsaid可包括水杨酸盐/酯，即，水杨酸的盐和酯，其具有抗血小板作用。此外，nsaid也可包括下表1中列出的一或多个化合物。表1：nsaid的实例也可使用其他替代品来替代nsaid。这种替代品包括波立维(氯吡格雷)、cox-2抑制剂、其他补救药物，例如纳豆菌酵素(一种酶(ec3.4.21.62，其是从一种被称为纳豆的日本食物中提取并纯化的))。此外，在一些实施方案中也可使用提供不同有益效果的其他药物，所述有益效果例如为有效降低患者心血管疾病(例如血栓形成)的风险。因此，所述方法和系统的讨论应广泛适用于这些各种替代方案，但是出于讨论的目的，本发明通常指的是乙酰水杨酸。应理解，涉及乙酰水杨酸的方法、效果、药物代谢动力学数据以及其他因素可同样适用于其他nsaid。4.干粉和干颗粒该主题技术的干颗粒为可分散的。所述干颗粒的尺寸可用各种本领域常规的方式进行表述，例如，细颗粒分数(fpf)、体积中值几何直径(vmgd)或质量中值空气动力学直径(mmad)。该主题技术的干颗粒可具有约10μm或更小(例如，约0.1μm至约10μm)的vmgd，如通过helos/rodos在1.0巴所测定的。优选地，该主题技术的干颗粒具有的vmgd为约9μm或更小(例如，约0.1μm至约9μm)，约8μm或更小(例如，约0.1μm至约8μm)，约7μm或更小(例如，约0.1μm至约7μm)，约6μm或更小(例如，约0.1μm至约6μm)，约5μm或更小(例如，小于5μm，约0.1μm至约5μm)，约4μm或更小(例如，0.1μm至约4μm)，约3μm或更小(例如，0.1μm至约3μm)，约2μm或更小(例如，0.1μm至约2μm)，约1μm或更小(例如，0.1μm至约1μm)，约0.5μm至约6μm，约0.5μm至约5μm，约0.5μm至约4μm，约0.5μm至约3μm，或约0.5μm至约2μm，如通过helos/rodos在1.0巴所测定的。在一个示例性实施方案中，该主题技术的干颗粒具有约1.3至约1.7μm的vmgd，正如通过helos/rodos在1.0巴所测定的。在另一示例性实施方案中，该主题技术的干颗粒具有约0.5μm至约2μm的vmgd，正如通过helos/rodos在1.0巴所测定的。或者，该干颗粒可具有约30μm或更小(例如，约5μm至约30μm)的vmgd，正如通过helos/rodos在1.0巴所测定的。优选地，该主题技术的干颗粒具有约25μm或更小(例如，约5μm至约25μm)，约20μm或更小(例如，约5μm至约20μm)，约15μm或更小(例如，约5μm至约15μm)，约12μm或更小(例如，约5μm至约12μm)，约10μm或更小(例如，约5μm至约10μm)，或约8μm或更小(例如，6μm至约8μm)的vmgd，正如通过helos/rodos在1.0巴所测定的。该干粉可包含具有不同尺寸的颗粒混合物。该可吸入干颗粒可具有的mmad为约10μm或更小，如mmad为约0.5μm至约10μm。优选地，该主题技术的干颗粒具有的mmad为约5μm或更小(例如约0.5μm至约5μm，优选约1μm至约5μm)，约4μm或更小(例如，约1μm至约4μm)，约3.8μm或更小(例如约1μm至约3.8μm)，约3.5μm或更小(例如约1μm至约3.5μm)，约3.2μm或更小(例如约1μm至约3.2μm)，约3μm或更小(例如约1μm至约3.0μm)，约2.8μm或更小(例如约1μm至约2.8μm)，约2.2μm或更小(例如约1μm至约2.2μm)，约2.0μm或更小(例如约1μm至约2.0μm)或约1.8μm或更小(例如约1微米至约1.8μm)。或者，该主题技术的干粉和干颗粒具有至少约20％、至少约30％、至少约35％、优选至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约65％或至少约70％的小于5.0μm的fpf(fpf_td<5.0μm)。或者或此外，该主题技术的干粉和干颗粒具有至少约45％，至少约50％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％或至少约85％的小于5.0μm发射剂量的fpf(fpf_ed<5.0μm)。在另一实施方案中，本发明的干粉和干颗粒可具有至少约20％、至少约30％、至少约40％，优选至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％或至少约70％的小于约5.6μm的fpf(fpf<5.6μm)。在第三实施方案中，本发明的干粉和干颗粒可具有至少约20％，优选至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％或至少约55％的小于约3.4μm的fpf(fpf<3.4μm)。所述干粉和干颗粒可具有的振实密度为约0.1g/cm3至约1.0g/cm3。例如，该小的和可分散的干颗粒具有的振实密度为约0.1g/cm3至约0.9g/cm3，约0.2g/cm3至约0.9g/cm3，约0.2g/cm3至约0.9g/cm3，约0.3g/cm3至约0.9g/cm3，约0.4g/cm3至约0.9g/cm3，约0.5g/cm3至约0.9g/cm3，或约0.5g/cm3至约0.8g/cm3，大于约0.4g/cc，大于约0.5g/cc，大于约0.6g/cc，大于约0.7g/cc，约0.1g/cm3至约0.8g/cm3，约0.1g/cm3至约0.7g/cm3，约0.1g/cm3至约0.6g/cm3，约0.1g/cm3至约0.5g/cm3，约0.1g/cm3至约0.4g/cm3，约0.1g/cm3至约0.3g/cm3，小于0.3g/cm3。在一个优选实施方案中，振实密度为大于约0.4g/cm3；在另一优选实施方案中，振实密度大于约0.5g/cm3。或者，振实密度可小于约0.4g/cm3。该干粉和干颗粒可具有的水或溶剂含量小于干颗粒的约15％重量。例如，该干颗粒可具有的水或溶剂含量小于约15％重量，小于约13％重量，小于约11.5％重量，小于约10％重量，小于约9％重量，小于约8％重量，小于约7％重量，小于约6％重量，小于约5％重量，小于约4％重量，小于约3％重量，小于约2％重量，小于约1％重量或为无水的。在另一实施方案中，该主题技术的干颗粒可具有的水或溶剂含量为小于约6％且大于约1％，小于约5.5％且大于约1.5％，小于约5％且大于约2％，约2％，约2.5％，约3％，约3.5％，约4％，约4.5％约5％。根据具体应用，本发明组合物(例如，本发明干粉或干颗粒)可在组合物中包含低或高百分比的活性成分。例如，该干颗粒可包含3％或更多，5％或更多，10％或更多，15％或更多，20％或更多，25％或更多，30％或更多，35％或更多，40％或更多，50％或更多，60％或更多，70％或更多，75％或更多，80％或更多，85％或更多，90％或更多，95％或更多，约30％至约99％，约40％至约99％，约50％至约99％，约60％至约99％，约70％至约99％，约80％至约99％，约40％至约95％，或约50％)至约95％(重量百分比，w/w)的活性成分(例如，乙酰水杨酸)。5.干粉递送尽管肺泡主要功能是将二氧化碳转换成氧，但是肺泡也产生酶。因此，所吸入的物质，例如病原体、药物或其他化学品，可在肺泡中加工。通过肺毛细血管和上皮吸收经由dpi或mdi给药的nsaid可提供即刻的有效治疗以解决血栓栓塞事件的症状。通过干粉吸入器进行的肺部给药可避免由于口服给药nsaid(例如乙酰水杨酸)引起的大量首过效应。此外，迄今为止没有任何教导或建议是关于干粉递送nsaid(例如乙酰水杨酸)的药物代谢动力学的，也没有任何教导或建议是关于随着药物遇到肺毛细血管的内皮组织后可能的药物代谢或失活。参考图1，在干粉吸入技术中，患者可使用干粉吸入器10来吸入药物(例如nsaid)的粉末制剂。所述剂量有效降低患者血栓栓塞事件的风险。肺是一个高效过滤器，且通常只允许具有小于5μm粒度的颗粒进入。在此，在所述药物进入支气管主分支20后，所述药物将进入各肺22、24。然后该药物可穿过支气管树26、28直至到达肺22、24中的单个肺泡30。因此，所述干粉吸入器10可允许患者自主给药一定剂量的具有约1μm至约5μm粒度的颗粒。或者，所述粒度可为约2μm至约4μm。各种类型的吸入器可用于使用dpi或mdi递送系统来提供药物。所给药的剂量可有效地降低患者血栓栓塞事件的风险。例如，所述干粉吸入器10可包括吸嘴、用于接收nsaid的贮存器以及用于使患者能通过吸嘴吸入所述nsaid的致动构件。例如，图2示出了一般的干粉吸入器设备。本发明的方法和系统可适用于与任何dpi或mdi设备一起使用，包括，但不限于或plastiape、cdmhaler(参见,http://www.nationaljewish.org/healthinfo/medications/devices/dry-powder)。在呼吸过程中，肺通常持续暴露于存在于环境中的各种粒度的材料。这可包括花粉(20-90μm)、细菌(0.2-200μm)和烟雾颗粒(0.01-1μm)。特定颗粒的沉积取决于许多因素，包括颗粒的粒度和密度，以及进出肺的空气的流速，以及颗粒在呼吸系统中的停留时间。此外，人体具有完善的系统以抵御一些所吸入物质带来的不良作用，包括例如吞噬作用这样的过程。因此，当设计用于通过吸入递送药物化合物的系统和方法时，一个待考虑的因素是粒度对药物颗粒在吸入后可能沉积在呼吸道的位置的影响。进入到肺中的颗粒由于撞击、沉降和扩散沿着呼吸道的路径沉积。通常，在空气流中的颗粒的性态可通过空气动力学直径进行描述，如本文详尽描述的。正如在空气动力学中的雷诺值的概念，两种具有相同空气动力学直径的颗粒，无论它们实际的几何(即，物理)尺寸，在气流中都将表现为基本相同。先前已经证明，粒度或空气动力学直径，显著影响颗粒在吸入后最可能沉积在呼吸系统中的位置。例如，heyder等人(j.aerosol.sci.17，811-825，1986)研究了粒度在5nm至15μm的颗粒在呼吸道中的沉积。他们的研究表明，空气动力学直径大于5μm的颗粒主要是由于在口腔和上呼吸道中的惯性撞击沉积的。更小的颗粒(空气动力学直径范围是1-5μm)由于撞击和沉降沉积在肺的更深处，而极小的颗粒(空气动力学直径<1μm)主要保持悬浮在空气流中并被呼出。其他人已获得了类似的结果，这表明对于递送药物至肺，中值空气动力学直径约2μm的颗粒更可能有效地沉积在肺泡腔，其沉积部分达到该递送颗粒剂量的90％(byron，1986，j.pharm.sci.75(5)，433-438)。相反地，当颗粒具有的中值空气动力学直径范围在5-10μm时，仅有约10％的递送剂量将沉积在肺泡中，约40％沉积在气道中，以及剩余的沉积在口腔和咽中。当中值空气动力学直径是15μm或更大时，颗粒主要沉积在口腔和咽中。本发明的方法和系统提供了用于提供治疗有效量的nsaid以降低血栓栓塞事件风险的装置和方法。如上文所讨论，所述一般方法是通过吸入器来递送药学上可接受的粉末形式的nsaid(例如，乙酰水杨酸，和/或其衍生物)。如上文所讨论，有一个总的趋势，即随着粒度的减小，颗粒在肺泡腔的沉积增加。对于纳米颗粒分布的研究表明，对于肺泡沉积以及最小化肺的吞噬作用而言，希望具有<100nm粒度的吸入纳米颗粒(hoet等人，2004，j.nanbiotechnol.2，10.1186/1477-3155-2-12)。相比于较粗的制剂，纳米颗粒在活性化合物的分散以及最终吸收速率方面可提供额外的优点，其中最明显的是，较小的颗粒比较大的颗粒更趋于分散且溶解更快。关于粒度分布(psd)，本发明组合物可包含具有相同(或类似)粒度分布的颗粒，或具有不同粒度分布的颗粒。本发明组合物的颗粒尺寸可具有单模态、双重模态或多重模态分布。因此，本发明组合物可产生单模态、双重模态或多重模态吸收。换句话说，本发明组合物的给药可导致单模态、双重模态或多重模态的浓度-时间曲线。例如，本发明组合物可包含以下的一组、两组或三组：中值空气动力学直径范围为约1μm至约5μm的颗粒，中值空气动力学直径范围为约5μm至约15μm的颗粒，和中值空气动力学直径大于约15μm的颗粒。使用具有不同粒度分布的颗粒批次将具有相同活性成分(例如，乙酰水杨酸)的颗粒混合可减少桥连。例如，虽然具有相对均匀的粒度的组合物将聚集，但是只要掺合组合物具有中值空气动力学直径范围为约1μm至约5μm的一些颗粒、中值空气动力学直径范围为约5μm至约15μm的其他颗粒以及中值空气动力学直径大于约15μm的另外的其他颗粒，其将抑制聚集并维持该制剂沉积特性。实际上，所述药物活性化合物用于代替赋形剂(例如乳糖)的在药物贮存过程中预防聚集的功能。此外，并不像许多其他药物，nsaid(更具体为乙酰水杨酸)能够有效地通过经肺泡上皮之外的其他途径进入循环系统。值得注意的是，乙酰水杨酸能够通过口腔和咽的粘膜层以及确切的说是呼吸道上皮的吸收进入机体。因此，无论颗粒大小，应理解，通过提供可吸入形式的乙酰水杨酸，所吸入的剂量可基本上被吸收进入体循环，并在初始事件后的相对较短时间内有效地降低血栓栓塞事件的风险。此外，通过选择各种粒度的比例，基于药物最终沉积的位置，可提供更快起效或更慢起效的制剂。例如，在一些实施方案中，可能希望提供一种制剂，其包含80％中值空气动力学直径为约1μm至约5μm的乙酰水杨酸颗粒以及约20％中值空气动力学直径为至少15μm的颗粒。其他组合也是可能的，且本领域技术人员将容易理解，更快起效的制剂将在比例上含有更多较小的颗粒，而较慢起效的制剂将在比例上含有更多较大的颗粒。因此，使用本文所述的装置和方法，能够通过呼吸道提供治疗有效量的nsaid，例如乙酰水杨酸，其至少与口服给药同样迅速地实现。如果需要缓慢起效的剂型，所述制剂可包含增加比例的中值空气动力学直径范围为约5μm至约10μm或15μm或更大的颗粒。这些制剂将导致在呼吸道或口腔和咽的沉积，并因此在乙酰水杨酸及其代谢衍生物的循环水平方面提供更加逐渐的增加。在任意情况下，该主题技术提供了可递送乙酰水杨酸及其药理学活性代谢副产物(例如，水杨酸盐/酯)至体循环的制剂，其如果没有比通过口服给药更快地实现，也至少同样快速地实现。此外，本发明制剂以与口服给药相同剂量的乙酰水杨酸后观察到的至少相等的水平有效地递送乙酰水杨酸及其药理学活性代谢副产物至体循环。例如，药物代谢动力学研究表明，在口服给药乙酰水杨酸后，峰值血浆水平是在约20分钟后达到的，之后它们由于相对短的消除半衰期(15-20分钟)而迅速下降。通过比较，主要药理学活性代谢物水杨酸盐/酯的血浆水平在给药乙酰水杨酸后约45分钟的时间段中持续增加，并由于其显著更长的消除半衰期(2-3小时)持续升高更长时间(dressman等人，2012，biowaivermonographforimmediate-releasesolidoraldosageforms:acetylsalicylicacid,doi10.1002/jps.2312)。值得注意的是，乙酰水杨酸的药物代谢动力学性能被发现在30-400mg的剂量范围内是线性的。因此，该主题技术的一个方面提供了包含各种粒度的颗粒混合物的干粉。例如，所述干粉可包含大尺寸的颗粒，如vmgd所测量的(例如，vmgd≥15μm，例如≥20μm或20-30μm)和小尺寸的颗粒，如vmgd所测量的(例如，vmgd≤5μm，例如1-3μm)，其比例(w:w)为：约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:10、约1:15、约1:20、约1:25、约1:30、约1:40、约1:50、约1:100、约2:1、约3:1、约4:1、约5:1、约6:1、约7:1、约8:1、约9:1、约10:1、约15:1、约20:1、约25:1、约30:1、约40:1、约50:1或约100:1等。或者，所述干粉可包含：约1％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约99％(重量百分比)的具有约10μm或更小，优选约5μm或更小vmgd的颗粒。10μm或更小的颗粒通常可到达肺，且5μm或更小(例如，1-3μm)的颗粒通常可到达肺泡。在另一实施方案中，所述干粉可包含：约1％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约99％(重量百分比)的具有约5μm至约20μm，优选约5μm至约15μm或约5μm至约10μmvmgd的颗粒。或者，所述干粉可包含：约1％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约99％(重量百分比)的具有约15μm、20μm或更大vmgd的颗粒。上述特征可以组合。例如，所述干粉可包含约50％的约5μm或更小(vmgd)的颗粒、约25％的约5至约15μm(vmgd)的颗粒以及约25％的约15μm或更大(vmgd)的颗粒。所述干粉还可包含具有不同质量中值空气动力学直径(mmad)的颗粒的混合物。例如，所述干粉可包含大尺寸(例如，mmad2:15μm，例如2:20μm或20-30μm)和小尺寸(例如，mmad:5μm，例如1-3μm)的颗粒，二者比率(w:w)为：约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:10、约1:15、约1:20、约1:25、约1:30、约1:40、约1:50、约1:100、约2:1、约3:1、约4:1、约5:1、约6:1、约7:1、约8:1、约9:1、约10:1、约15:1、约20:1、约25:1、约30:1、约40:1、约50:1或约100:1等。或者，所述干粉可包含：约1％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％，约85％、约90％、约95％或约99％(重量百分比)的具有约10μm或更小，优选约5μm或更小mmad的颗粒。10μm或更小的颗粒通常可到达肺，和5μm或更小(例如，1-3μm)的颗粒通常可到达肺泡。在另一实施方案中，所述干粉可包含：约1％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％，约85％、约90％、约95％或约99％(重量百分比)的具有约5μm至约20μm，优选约5μm至约15μm或约5μm至约10μmmmad的颗粒。在另一实施方案中，所述干粉可包含：约1％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％，约50％，约55％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％，约80％.，约85％、约90％、约95％或约99％(重量百分比)的具有约15μm或更大，优选20μm或更大mmad的颗粒。可将上述特征组合。例如，所述干粉可包含约50％的约5μm或更小(mmad)的颗粒、约25％的约5至约15μm(mmad)的颗粒以及约25％的约15μm或更大(mmad)的颗粒。在一些实施方案中，所述干粉可不具有赋形剂，该赋形剂可为抗聚集(或抗桥连)赋形剂。所述干粉可包含各种尺寸颗粒的混合物，并有效地大体预防或减少颗粒桥连。在一些实施方案中，在该干粉中至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少80％、至少约85％或至少约90％的nsaid(例如乙酰水杨酸)被递送至肺的肺泡腔。6.制备干粉和干颗粒的方法所述干颗粒和干粉可使用任意合适的方法制备。许多合适的用于制备干粉和颗粒的方法是本领域中常规的，且包括单和双乳液溶剂蒸发(singleanddoubleemulsionsolventevaporation)、喷雾干燥、研磨(例如，气流动力研磨)、掺合、溶剂萃取、溶剂蒸发、相分离、单凝聚法和复凝聚法、界面聚合法、涉及使用超临界二氧化碳(co2)的合适的方法，以及其它合适的方法。干颗粒可使用用于制备本领域已知的微球体或微胶囊的方法进行制备。这些方法可在导致形成具有所需空气动力学性质(例如，空气动力学直径和几何直径)的干颗粒的条件下采用。如果需要的话，具有所需性质(例如粒度和密度)的干颗粒可使用合适的方法(例如过筛)进行选择。喷雾干燥干颗粒可通过喷雾干燥进行制备。合适的喷雾干燥技术描述于，例如，k.masters的“spraydryinghandbook”，johnwiley&sons，newyork(1984)中；和由buchilaboratoryequipment开发的喷雾干燥技术或geaniro干燥技术。一般而言，在喷雾干燥过程中，使用热气(例如加热的空气或氮气)中的热量以蒸发由于雾化持续的液体进料而形成的液滴中的溶剂。如果需要的话，所述用于制备干颗粒的喷雾干燥仪或其他仪器，例如，气流动力研磨仪，可包括内嵌的几何粒度分选器，其随着所述可吸入干颗粒被生成确定该颗粒的几何直径，和/或内嵌的空气动力学粒度分选器，其随着所述可吸入干颗粒被生成确定该颗粒的空气动力学直径。对于喷雾干燥，将在合适的溶剂(例如，水性溶剂、有机溶剂、水-有机的混合物或乳液)中含有所生产的干颗粒的成分的溶液、乳液或混悬液通过雾化装置分配到干燥容器中。例如，可使用喷嘴或旋转雾化器将所述溶液或混悬液分配至干燥容器中。例如，可使用具有4或24叶轮的旋转雾化器。可与旋转雾化器或喷嘴配套的合适的喷雾干燥器的实例包括移动式小型喷雾干燥器(mobileminorspraydryer)或modelpsd-1，均由niro,inc.(denmark)制造。实际的喷雾干燥条件将部分根据喷雾干燥溶液或混悬液的组成和物质流速而变化。本领域技术人员将能够根据待喷雾干燥的溶液、乳液或混悬液的组成、所需颗粒的性质和其他因素确定适当的条件。在一般情况下，该喷雾干燥器的入口温度为约100℃至约300℃，且优选为约220℃至约285℃。所述喷雾干燥器的出口温度将根据例如以下因素而变化：进料温度和所干燥材料的性质。一般而言，所述出口温度是约50℃至约150℃，优选为约90℃至约120℃或约98℃至约108℃。如果需要的话，所产生的可吸入干颗粒可根据体积大小进行分级(例如，使用筛网)，或通过空气动力学尺寸进行分级(例如，使用旋风分离器)，和/或此外使用本领域技术人员已知的技术根据密度进行分离。为了制备该主题技术的干颗粒，一般而言，将含有干粉所需成分(即，原料)的溶液、乳液或混悬液在合适的条件下进行制备和喷雾干燥。优选地，在该原料中所溶解或混悬的固体的浓度至少约lg/l、至少约2g/l、至少约5g/l、至少约10g/l、至少约15g/l、至少约20g/l、至少约30g/l、至少约40g/l、至少约50g/l、至少约60g/l、至少约70g/l、至少约80g/l、至少约90g/l或至少约100g/l。所述原料可通过将合适的成分(例如，盐、赋形剂、其他活性成分)溶于或混悬于合适的溶剂中制备单一溶液或混悬液而提供。所述溶剂、乳液或混悬液可使用任何合适的方法进行制备，例如干燥和/或液体成分的批量混合(bulkmixing)或液体成分的静态混合以形成一个组合。例如，亲水性成分(例如，水溶液)和疏水性成分(例如，有机溶液)可使用静态混合器混合以形成一个组合。然后可将该组合雾化以形成液滴，所述液滴被干燥以形成可吸入干颗粒。优选地，所述雾化步骤在将成分在静态混合器中混合之后立即进行。在一个实例中，可将包含乙酰水杨酸的干颗粒通过喷雾干燥进行制备。喷雾干燥是通过热气体干燥液体原料的常用方法。它是一种通过在高温舱中雾化液体而将溶液或浆液迅速干燥成颗粒形式的方法。通常，所述热气可以是空气。当制备化学敏感性材料例如药物时，或当使用溶剂如乙醇时，可能需要无氧气氛，如氮气。喷雾干燥常用于食品制造业并已成为用于脱水流体食品(例如牛奶、咖啡和鸡蛋粉)的重要方法。该方法也适用于药物和化学制品的制备。所述液体原料根据所干燥的材料而变化且并不限于食品或药品，并且可为溶液、胶体或混悬液。该方法是一步快速法，其通常省去额外的处理。通过控制工艺条件，可重复形成所需粒度的颗粒。所述喷雾干燥可在一种或多种赋形剂存在或不存在的情况下进行。在一些情况下，赋形剂可包含在活性药物成分中，使得活性药物成分(api)和赋形剂的复合颗粒可以以单一步骤方法生产。在另一情况下，活性药物颗粒制剂可在第一喷雾干燥法中制备，并且通过随后加入一种或多种药学上可接受的赋形剂修饰产物。在一些情况下，可以通过随后的喷雾干燥法加入赋形剂。在一些喷雾干燥方法中，将液体原料通过雾化器喷嘴或喷嘴阵列进行泵送，其产生送入主干燥室的微滴。雾化器可由于旋转、单流体、双流体和超声设计而不同。这些不同的设计根据所需的具体喷雾干燥法提供多种优点、适用性和缺点。所述热的干燥气体可作为同向流或对向流朝着雾化器的方向传递。所述同向流使得所述颗粒在该系统内具有较低的停留时间并从而使所述颗粒分离器更加有效地运作。在一些系统中，所述颗粒分离器是旋风分离器装置。所述对向流方法能够使颗粒在该腔室中停留时间更长。因此，在一般情况下，喷雾干燥法将由以下步骤组成：预浓缩液体、雾化、在热气氛中干燥、将干燥的粉末从潮湿气体中分离、冷却、并然后将成品进行包装。在一个实施方案中，乙酰水杨酸浓度为2％w/w或5％w/w的进料溶液通过以下方法制备：将乙酰水杨酸加至适当的溶剂中，然后搅拌直至得到均一溶液。在所有实验中使用改进的buchi喷雾干燥器型号b-290。该装置装有两个流体喷嘴，其中所述喷嘴的直径分别为1.4mm和0.7mm。使用高效旋风分离器来收集干燥的产物。所述喷雾干燥装置在非闭合循环中操作，所述吸气器以100％的容量吹入氮气，其对应的干燥氮气的流速大约每小时40kg。根据具体实验，将雾化氮气的流速在转子流量计中调节至40mm或50mm。在加入原料溶液前，将所述喷雾干燥器用所述溶剂进行稳定。在稳定期过程中，将所述溶剂的流速进行调节以提供目标出口温度。出口温度稳定后，该喷雾干燥器的原料从溶剂被替换成产物溶液(然后将入口温度再次调节以将所述出口温度保持在目标值)。在母液耗尽时，该原料再次换成溶剂，以冲洗进料线路并进行可控的关机。这些实验的最初目的是为了分离无定形形式的乙酰水杨酸，用以将其充分表征。但是，正如从文献综述中所发现的，乙酰水杨酸呈现负tg(-30℃)，并因此尝试了用这一技术产生晶粒大小降低的活性药物的选择。出于这一目的，乙酰水杨酸在乙醇(鉴于其高溶解性及其被批准用于吸入使用，其是用于溶解乙酰水杨酸的最合适的溶剂)中的溶液按如下进行制备和喷雾干燥。入口温度的范围是约80℃至约160℃。出口温度最初被设定为65℃。在一个实验中，所述出口温度升高至100℃以试图加快所述无定形-结晶的转化，期望会降低损失，所述损失在该材料的过渡玻璃态中是典型的。但是，升高出口温度并没有引起产物总产率的任何可见的提高。所述转子流量计从约40mm变为约50mm。进料速率通常为每分钟约5ml。喷雾干燥后，使用多种分析方法来评估所得到的产物。x射线粉末衍射(xrpd)显示，在所制备的4个不同批次的每一个批次中，乙酰水杨酸表现为结晶形式，且所述衍射图与起始材料的衍射图类似。此外，所述喷雾干燥产物所呈现的热量图与输入材料的相同。总产率的范围是约55％至约65％。所得喷雾干燥产物的熔融温度范围是约133℃至约137℃，其与所公布的乙酰水杨酸的熔点(136℃)良好地相当。吸湿性的测量显示，当将产物暴露于95％相对湿度时，重量变化范围是-.4％至约1.2％。这些结果表明，没有吸湿性能的问题并且对于这一性质，喷雾干燥的乙酰水杨酸以与未加工乙酰水杨酸类似的方式表现。粒度分布分析显示，dv10的范围是约0.9μm至约1.2μm，dv50的范围是约3μm至约6μm，且dv90的范围是约8μm至约24μm。已经发现，通过将乙酰水杨酸的进料浓度降低至2％w/w，可获得更小的平均粒度，其是在典型的吸入范围内的。hplc分析显示乙酰水杨酸纯度的范围是约92％至约98％，其主要“杂质”为水杨酸，范围在约0.3％至约0.5％。剩余溶剂的范围是约90ppm至约150ppm，远低于ichq3a准则所定义的限度。所述原料或该原料的成分可使用任意合适的溶剂(例如有机溶剂、水性溶剂或其混合物)进行制备。可采用的合适的有机溶剂包括但不限于醇例如，例如，乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、丁醇及其他。其他有机溶剂包括但不限于过氟化碳、二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚和其他。可采用的共溶剂包括水性溶剂和有机溶剂，例如，但不限于，上述有机溶剂。水性溶剂包括水溶液和缓冲溶液(例如磷酸盐缓冲液)。所述原料或该原料的成分可具有任意所需的ph、粘度或其他性质。如果需要的话，可将ph缓冲液加至所述溶剂或共溶剂中或加至所形成的混合物中。一般而言，所述混合物的ph范围是约3至约8。气流动力研磨也可通过气流动力研磨生产可吸入颗粒。参见，例如，apexprocesstechnology或jetpharmasa研发的技术。气流动力研磨是使用高度压缩的空气或其他气体，通常以涡动将腔室内的微粒彼此撞击的过程。气流动力研磨能够将固体的粒度减小到低微米至亚微米范围。研磨能量是由来自水平研磨空气喷嘴的气流产生的。由气流产生的在流化床上的颗粒被朝着研磨机中心加速，从而与移动较慢的颗粒碰撞。该气流以及其中携带的颗粒产生剧烈的湍流并且随着颗粒彼此间碰撞而被雾化。在一些实施方案中，气流动力研磨能够产生具有在所需可吸入范围内的fpf的乙酰水杨酸颗粒，用以在肺的最深处进行最大化沉积。在一些情况下，所述dv90小于约9μm，在一些情况下，小于约5μm，和在一些情况下，小于约3μm。由气流动力研磨生成的颗粒可从干粉吸入器装置中高效且可预期地递送，且至少25％的所述颗粒具有将预期沉积在肺的肺泡腔内的尺寸。在一些实施方案中，至少50％的所述颗粒具有将预期沉积在肺的肺泡腔内的尺寸。在一个实施方案中，至少75％的所述颗粒具有将预期沉积在肺的肺泡腔内的尺寸。在另一实施方案中，至少90％的所述颗粒具有将预期沉积在肺的肺泡腔内的尺寸。湿法抛光湿法抛光是将获得小的粒度的技术(无论是自下而上的技术，例如受控的结晶或纳米结晶或自上而下技术，例如高剪切混合或高压均化)与合适的分离技术(例如喷雾干燥或用干燥方法过滤)结合的方法。参见，例如，由hovione研发的技术。这些组合可用于调整粒度和形态以满足特定的药物递送需求。该方法以紧跨度和过程中采样控制粒度分布，并维持结晶状态(很少或没有非结晶含量)。湿法抛光技术可重复数次以达到约500纳米或更小的具体粒度。进行研究以调查是否湿法抛光可提供一种合适的方法来产生具有可吸入尺寸的乙酰水杨酸颗粒且其可由干粉吸入器装置进行递送。最初，进行文献检查以确定在通过湿法抛光方法降低乙酰水杨酸粒度中所用的最佳候选反溶剂。通过溶剂相对于乙酰水杨酸最小溶解度的预计能力来评估它们。通过该检查，确定以下候选溶剂：水、苯、甲苯、己烷、正庚烷、二丁基醚和二异丙基醚。考虑到若干因素后，最终确定只有正庚烷和甲苯满足所有需求，并因此选择这些用于进一步评估。通过装入所需量的反溶剂、装入所需量的乙酰水杨酸、并然后搅拌直至获得均一混悬液，用各种反溶剂制备5％w/w的乙酰水杨酸混悬液。所述混悬液在室温进行定性评估并然后使用0.45μm膜过滤，然后将其置于烘箱中并在60℃干燥直至所述溶剂被完全蒸发。通过对测试前后的膜称重对残留在膜上的残余物进行定量分析。通过这一分析，确定乙酰水杨酸部分溶于甲苯中，并对正庚烷显示出憎恶性能。使用甲苯或正庚烷来制备乙酰水杨酸浓度为5％w/w的混悬液。然后将各单独的混悬液使用microfluidicsmodelm-110eh-30装置进行研磨操作。研磨在50巴的压力下使用200μm的隔室进行20至70周期。输入温度的范围约80℃至约140℃。输出温度的范围为约65℃至约90℃。该过程的产率范围是约5％至约25％。所得产物的分析显示dv10的范围是约1.5μm至约3.3μm、dv50的范围是约3.3μm至约6.7μm，以及dv90的范围是约6.3μm至约12.0μm。最终产物的hplc测试显示乙酰水杨酸的组合物的范围是90％至约98％，杂质范围是约1.4％至约12％。主要杂质是水杨酸。还观察到，通过湿法抛光获得的所有产物比原料更吸湿，这表明当存在95％的相对湿度时，约有5％的水增益。此外，当测定乙酰水杨酸的空气动力学表现时，通过湿法抛光处理的阿司匹林在两个不同的干粉递送装置中的表现不佳。当检测装有15mg或40mg的装置时，显著量的材料(约25至30％)残留在该吸入装置本身中。总而言之，该结果表明，单独的湿法抛光显著影响乙酰水杨酸的物理和化学性质，并因此被认为其并不是生产用于吸入的药物产物所希望的。湿法抛光可能仍然是用于其他目的微粉化乙酰水杨酸的合适方法。在一些情况下，使用被称为受控结晶的过程可能生产所需粒度的乙酰水杨酸颗粒。本领域熟知的是，大多数化合物的结晶状态比非结晶状态热力学更稳定。因此，生产结晶形式的乙酰水杨酸有望改善所述活性成分的稳定性。此外，生产结晶形式的乙酰水杨酸也为修饰所述活性成分以优化各种生物化学性质(例如溶解性、溶出速率和ph溶解度分布(等等))从而改善药物代谢动力学性能提供了潜力。在一些情况下，连续的结晶步骤可用于改善活性成分的纯度并选择性地除去不希望的杂质。类似的，通过各种溶剂和反溶剂的适当选择，能够改变物理性质，例如晶体形状。众所周知，一些晶体形状难以在产品研发和制造阶段均进行处理。例如，针和鳞片广泛被认为是不太理想的颗粒形状。但是，可能利用晶体形成来引导最终产物为更合适的晶体形状。在一些情况下，使用非极性烃溶剂(例如己烷或庚烷)可能长出具有高长宽比的晶体。相反地，可使用极性溶剂(例如甲醇或乙醇)生产具有低长宽比的晶体。加入表面活性“杂质”也可用于抑制一些平面形式的晶体的生长。在通过加入合适的反溶剂来起始受控结晶之前，首先评估乙酰水杨酸在许多溶剂中的溶解度。结果如下表2所示。表2-乙酰水杨酸的溶解度溶剂t(℃)g/mlt(℃)g/mletoh230.12530.063丙酮230.20030.143meoh230.16730.133dmf230.500--thf230.50030.250peg-200230.077--接下来，进行了多个小的结晶实验以评估乙酰水杨酸在不同系统中的状态。各实验由以下组成：将2gm乙酰水杨酸溶于溶剂(t＝20-25℃)，并然后将这个溶液加至反溶剂中(100体积的反溶剂，在约5℃)。将所得混悬液搅拌15min并通过过滤收集固体材料，并然后干燥。表3总结了各实验的条件。表3–结晶实验的总结赋形剂可将本文所述颗粒包封，例如，通过药物赋形剂，例如乳糖、糖或聚合物。此外，本文所述颗粒可与不同的药学上可接受的赋形剂混合和/或用不同的药学上可接受的赋形剂涂布。可包含赋形剂以改善活性药物的空气动力学表现、提高生物利用度、提高稳定性、调节ph、提供持续释放的特性、提供对刺激性药物的味道掩蔽和/或提高药物代谢动力学表现。对于用于吸入的合适制剂，为了到达呼吸系统所需的区域，不仅仅粒度是重要的，而且该制剂必须是患者可以接受的。在本发明所涉及研究的早期方面，发现纯乙酰水杨酸对呼吸系统是相当刺激的并因此不太可能被用户所接受。因此，必须找到一种合适的赋形剂以掩盖乙酰水杨酸的这一特性。对于干粉制剂，赋形剂还可提供一种载体功能，以减少活性药物成分的聚集，以及随着药物制剂被吸入改善制剂在气流中的悬浮。这种载体可包括物质，例如，但不限于，糖/糖醇(例如葡萄糖、蔗糖、乳糖和果糖)、淀粉或淀粉衍生物、寡糖(例如糊精、环糊精和它们的衍生物)、聚乙烯吡咯烷、海藻酸、甲基纤维素、硅酸、纤维素、纤维素衍生物、糖醇，例如甘露糖醇或山梨糖醇、碳酸钙、磷酸钙、乳糖、拉克替醇、葡聚糖结合剂、葡萄糖、麦芽糖糊精、糖类包括单糖、二糖、多糖；糖醇，例如阿拉伯糖、核糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖(trehelose)、麦芽糖和葡聚糖。在一些情况下，可提供赋形剂以涂布所述活性药物成分，从而“掩蔽”它。当未经修饰的活性药物是刺激性的或在其他方面并不是接受者所喜欢的时，则掩蔽是特别有用的。例如，在一些情况下，已显示，用氢化油和表面活性剂组合涂布苦涩分子能有效地覆盖该活性成分中如果不覆盖的话令人厌恶的味道。一种这样的赋形剂，其被发现作为当前用于降低吸入后乙酰水杨酸的刺激的研究中的一部分，是两性离子磷脂，包括表面活性剂化合物。合适的磷脂赋形剂的实例包括，但不限于，磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂或其他神经酰胺，以及含有磷脂的油，例如卵磷脂油。可使用磷脂的组合或磷脂与其他物质的混合物。在一个实施方案中，用作赋形剂的磷脂是大豆卵磷脂。在另一实施方案中，所述磷脂对于肺是内源性的。可用于本发明组合物的磷脂的非限制性实例包括，大豆卵磷脂，二棕榈酰磷脂酰胆碱(dppc)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(dspc)、二月桂酰磷脂酰胆碱(dlpc)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(dmpc)、二油酰基磷脂酰胆碱(dopc)、二月桂酰磷脂酰甘油(dlpg)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(dmpg)、二棕榈酰磷脂酰甘油(dppg)、二硬脂酰磷脂酰甘油(dspg)、二油酰基磷脂酰甘油(dopg)、二肉豆蔻酰磷脂酸(dmpa)、二肉豆蔻酰磷脂酸(dmpa)、二棕榈酰磷脂酸(dppa)、二棕榈酰磷脂酸(dppa)、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺(dmpe)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(dppe)、二肉豆蔻酰磷脂酰丝氨酸(dmps)、二棕榈酰磷脂酰丝氨酸(dpps)、二棕榈酰鞘磷脂(dpsp)和二硬脂酰鞘磷脂(dssp)。在一个实施方案中，大豆卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱(dppc)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(dspc)或其混合物用作赋形剂。例如，dppc和dspc是肺表面活性剂的天然成分。肺表面活性剂是由ii型肺泡细胞产生的表面活性脂蛋白复合物。组成表面活性剂的蛋白和脂质具有亲水性区域和疏水性区域。通过用在水中的亲水性首基和朝向空隙的疏水性尾部而吸附到肺泡的空气-水界面，表面活性剂能有效地降低表面张力至接近零的水平，并用比在其他情况下所需更小的力使肺膨胀。因此，肺表面活性剂，通过降低表面张力，使得肺更容易地膨胀，从而减少膨胀肺所需要的努力。赋形剂可用于掩蔽味道和/或提高本发明颗粒的空气动力学表现。所述赋形剂可为本文所述的任意物质。所述赋形剂可存在的水平范围为颗粒的约0％至约99％(w/w)，约0.01％至约80％(w/w)、约0.05％至约70％(w/w)、约0.1％至约60％(w/w)、约0.1％至约50％(w/w)、约0.1％至约40％(w/w)、约0.1％至约30％(w/w)、约0.1％至约20％(w/w)、约0.1％至约10％(w/w)、约0.05％至约8％(w/w)、约0.1％至约6％(w/w)、约5％至约10％(w/w)、约3％至约8％(w/w)、约2％至约6％(w/w)、约0.1％至约5％(w/w)、约0.1％至约4％(w/w)、约0.1％至约3％(w/w)、约0.1％至约2％(w/w)、约0.1％至约1％(w/w)、约1％至约6％(w/w)、约1％至约5％(w/w)、约1％至约4％(w/w)，或约1％至约3％(w/w)。在某些实施方案中，一种或多种赋形剂(例如，一种或多种磷脂)存在的水平范围为颗粒的约0.1％至约10％(w/w)、约1％至约5％(w/w)、约0.1％，约5％(w/w)、约3％或约10％(w/w)。单用乙酰水杨酸可能过于刺激且引起窒息响应。在一个实施方案中，在用表面活性剂涂布乙酰水杨酸后，当通过吸入(经口或经鼻)给药时，所修饰的制剂耐受性良好。还令人惊讶地观察到，经鼻递送涂布有表面活性剂的乙酰水杨酸能够在给药数秒内缓解头痛和鼻塞的症状。对于发明人的知识而言，这是首次证明当以这个方式递送乙酰水杨酸时，可提供对头痛和/或鼻塞的快速缓解。此外，在一些实施方案中，所述表面活性剂可与一种或多种额外的赋形剂组合提供，所述额外的赋形剂包括吸收剂、酸化剂、碱化剂、缓冲剂、抗微生物剂、抗氧化剂、粘合剂、增溶剂、溶剂、粘度调节剂、湿润剂及其组合。在一些实施方案中，所述制剂包括一定量的盐，其有效地使得所溶解的制剂与肺等渗。可吸入干颗粒和干粉可被制造，然后分离，例如，通过过滤或由旋风分离器离心，以提供具有预选粒度分布的颗粒样品。例如，在样品中大于约30％、大于约40％、大于约50％、大于约60％、大于约70％、大于约80％或大于约90％的可吸入干颗粒可具有在所选范围内的直径。一定比例的可吸入干颗粒所落入的选定范围可为，例如，本文所述任意尺寸范围，例如约0.1至约3μmvmgd。可吸入干颗粒的直径，例如，它们的vmgd，可使用电区感测仪(electricalzonesensinginstrument)例如multisizeriie，(coulterelectronic，luton，beds，england)或激光衍射仪，例如helos系统(sympatec，princeton，nj)进行测量。其他用于测量颗粒几何直径的仪器是本领域熟知的。在样品中可吸入干颗粒的直径将根据各种因素(例如颗粒组成和合成方法)而变化。可选择样品中可吸入干颗粒的粒度分布以使其最佳沉积在呼吸系统中的目标位点实验地，空气动力学直径可使用飞行时间(tof)测量进行确定。例如，可使用仪器例如model3225aerosizerdsp粒度分析仪(amherstprocessinstrument，inc.，amherst，ma)来测量空气动力学直径。所述aerosizer测量的是单个可吸入干颗粒穿过两个固定激光束所需的时间。空气动力学直径也可直接使用常规的重力沉降方法进行实验测定，其中测定可吸入干颗粒样品沉降一定距离所需的时间。用于测量质量中值空气动力学直径的间接方法包括andersen级联冲击器(aci)和多级液体撞击采样器(multi-stageliquidimpinger,msli)方法。另一测量空气动力学直径的方法是用新一代撞击器(ngi)。所述ngi以与aci类似的惯性撞击原理运行。所述ngi由七个阶段组成且可在30、60和100lpm的流速校正。与aci相反，在aci中撞击阶段堆叠，而ngi阶段全部都在一个平面上。收集杯用于收集ngi各阶段以下的颗粒。美国专利no.8,614,255。用于颗粒空气动力学直径的测量方法和仪器是本领域熟知的。本发明制剂的干粉基本上包含质量中值空气动力学直径(mmad)在约0.5μm至约10μm范围内的干颗粒，其中所述干粉还包含一种或多种磷脂其量为该干颗粒的约0.1％(w/w)至约10％(w/w)。所述颗粒可具有以下mmad粒度分布，其中该颗粒显示：(i)dv90小于约20μm，dv50小于约7μm，且dv10小于约2μm；(ii)dv90小于约10μm，dv50小于约4μm，且dv10小于约1μm；或(iii)dv90小于约6μm，dv50小于约3μm，且dv10小于约1μm。所述干粉可包含被药学上可接受的赋形剂涂覆的颗粒。该药学上可接受的赋形剂可为具有表面活性剂性质的磷脂，如二棕榈酰磷脂酰胆碱(dppc)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(dspc)或大豆卵磷脂，其量为约0.1％至约10％w/w或其量为约1％至约5％w/w。在一个实施方案中，干颗粒上dspc的重量百分比为5％w/w。在另一实施方案中，可吸入干粉的干颗粒的大豆卵磷脂为0.1％w/w。本发明的药物递送系统可有效减少血栓栓塞事件的风险或治疗血栓形成。乙酰水杨酸的剂量可以约5至约40mg的量存在。该制剂还可包含氯吡格雷。该可吸入干粉可具有约75％至约95％的发射剂量。在一个实施方案中，该药学上可接受的赋形剂为dspc，该可吸入干粉基本上包含mmad范围为约3至约4μm的干颗粒且发射剂量大于约90％。在该实施方案中，ngi测试装置中各阶段可吸入粉末产率的质量百分比为，第1阶段约10％至约13％，第2阶段，约20％至约23％，第3阶段，约13％至约15％，和第4阶段，约5％至约6％且细颗粒级分范围为约45％至约55％。上述实际百分比的80％-120％的范围包括在各实施方案中。在另一实施方案中，所述药学上可接受的赋形剂为大豆卵磷脂，该可吸入干粉基本上包含mmad范围为约2.0至约3.0μm的干颗粒且发射剂量范围为约70％至约85％。在该实施方案中，ngi测试装置中各阶段可吸入粉末产率的质量百分比为，第1阶段约5％至约10％，第2阶段，约10％至约18％，第3阶段，约15％至约20％，和第4阶段，约10％至约15％且细颗粒级分范围为约50％至约70％。上述实际百分比的80％-120％的范围包括在各实施方案中。振实密度是用于表征颗粒的包封质量密度的量度。统计学上的各向同性形状的颗粒的包封质量密度用以下定义：颗粒的质量除以其可被包封的最小球体包封体积。可促成低的振实密度的特征包括不规则的表面构造和多孔结构。振实密度可使用本领域技术人员已知的仪器进行测量，例如双平台微处理机控制的振实密度测试仪(vankel，nc)、geopyctm仪(micrometriesinstrumentcorp.，norcross，ga)或sotax振实密度测试器型号td2(sotaxcorp.，horsham，pa)。振实密度可使用usp堆密度和振实密度的方法(uspbulkdensityandtappeddensity,unitedstatespharmacopiaconvention,rockville,md,10thsupplement,4950-4951,1999)进行测量。细颗粒分数(fpf)可用作一种表征分散粉末的气雾剂性能的方式。细颗粒分数描述了空中传播的可吸入干颗粒的粒度分布。使用cascade撞击器的重量分析法是一种测量空中传播的可吸入干颗粒的粒度分布或细颗粒分数的方法。所述andersen级联冲击器(aci)是一个8级撞击器，其可基于空气动力学尺寸将气雾剂分成9个不同的部分。每个阶段的尺寸截止值取决于aci运行时的流速。所述aci由多个阶段组成，其包括一系列的喷嘴(即，喷射板)和撞击表面(即，撞击盘)。在各阶段，气雾剂流穿过喷嘴并撞击到其表面。在该气雾剂流中的具有足够大惯性的可吸入干颗粒将撞击到板上。没有足够惯性撞击到板上的较小的可吸入干颗粒将保留在该气雾剂流中并被携带到下一阶段。aci的各个连续阶段在该喷嘴中具有较高的气雾剂速度，使得较小的可吸入干颗粒可在各个连续阶段被收集。如果需要的话，还可使用二级沉淀的aci(two-stagecollapsedaci)来测量细颗粒分数。所述二级沉淀的aci仅由8级aci的顶部两级组成且用于收集两个独立的粉末部分。具体地，校准二级沉淀的aci，使得在1级收集的粉末部分由空气动力学直径小于5.6μm且大于3.4μm的可吸入干颗粒组成。因此，通过1级并沉降在收集过滤器上的粉末部分由空气动力学直径小于3.4μm的可吸入干颗粒组成。在这种校准时的气流大约是60l/min。通过本文所述的方法生产的制剂可以以约20l/min至约60l/min范围的流速进行有效递送。已经证明，所述fpf(<5.6)与能够进入患者肺的粉末分数相关联，同时已经证明，所述fpf(<3.4)与到达患者肺深处的粉末分数相关联。这些相关性提供了可用于颗粒优化的定量指标。aci可用于接近该释放剂量，其在本文中被称为重力回收剂量和分析回收剂量。“重力回收剂量”被定义为在aci的所有级过滤器上称重的粉末与额定剂量的比率。“分析回收剂量”被定义为从aci的所有级、所有级过滤器、进气孔(inductionport)洗涤回收的粉末与额定剂量的比率。所述fpf_td(<5.0)是在aci上沉降低于5.0μm的粉末的插值量(interpolatedamount)与额定剂量的比率。所述fpf_rd(<5.0)是在aci上沉降低于5.0μm的粉末的插值量与重力回收剂量或分析回收剂量的比率。另一接近释放剂量的方式是确定在致动干粉吸入器(dpi)后有多少粉末离开其容器，例如胶囊或泡罩。这个把离开该胶囊的百分比考虑进去，但不考虑沉降在该dpi上的所有粉末。所述释放剂量是吸入器致动之前含该剂量的胶囊的重量与吸入器致动之后胶囊的重量的比率。这个量度也可被称为胶囊发射的粉末质量(cepm)。多级液体撞击采样器(msli)是可用于测量粒度分布或细颗粒分数的另一装置。多级液体撞击采样器以与aci相同的原理运行，但是代替了8级，msli有5级。此外，各msli级由乙醇润湿的玻璃容器而不是实心板组成。所述润湿级用于防止颗粒反弹和二次夹带，所述颗粒反弹和二次夹带可当使用aci时发生。美国专利no.8,614,255。该主题技术还涉及使用本文所述的任意方法生产的可吸入干粉或可吸入干颗粒。该主题技术的干颗粒还可通过盐或干颗粒所含的赋形剂的化学稳定性进行表征。组成性盐的化学稳定性可影响颗粒的重要特性，包括贮存期限、适当的储存条件、可接受的给药环境、生物相容性以及盐的有效性。化学稳定性可使用本领域熟知的技术进行评估。可用于评估化学稳定性的技术的一个实例是反相高效液相色谱(rp-hplc)。该主题技术的可吸入干颗粒包括盐，所述盐通常在很长一段时间是稳定的。如果需要的话，本文所述干颗粒和干粉可被进一步加工以提高稳定性。药物干粉的一个重要特性是它们在不同温度和湿度条件下是否稳定。不稳定的粉末会从环境中吸收水分并结块，从而改变了该粉末的粒度分布。赋形剂，例如麦芽糖糊精，可用于创造出更稳定的颗粒和粉末。所述麦芽糖糊精可充当非晶型相稳定剂并抑制成分从非结晶转变成结晶状态。或者，可实施后处理步骤，其以可控的方式(例如，在袋滤室上在升高的湿度下)通过结晶过程帮助颗粒，如果所得粉末在结晶过程中形成结块，则可进行进一步处理以恢复其分散性，例如将所述颗粒通过旋风分离器以分裂该结块。另一可能的方法是优化工艺条件，其使得制造结晶程度更高并因此更稳定的颗粒。另一方法是使用不同的赋形剂或不同水平的当前赋形剂来尝试制造更稳定的盐形式。本文所述的可吸入干颗粒和干粉适于吸入疗法。所述可吸入干颗粒可根据适当的材料、表面粗糙度、直径和振实密度进行制造，用于局部递送至呼吸系统的选定区域，例如肺深部或上呼吸道或中央呼吸道。例如，可使用较高密度或较大的可吸入干颗粒进行上呼吸道递送，或者可以在一次给药中将在样品中不同粒度的可吸入干颗粒的混合物(由相同或不同的制剂提供)给药至肺的不同靶区域。为了将粉末的分散与不同吸入流速、体积和来自吸尘器的不同阻力之间建立联系，可计算进行吸入操作所需的能量。吸入能量可通过等式e＝r2q2v进行计算，其中e是以焦耳为单位的吸入能量，r是以kpa1/2/lpm为单位的吸入器阻力，q是以l/min为单位的稳定流速和v是以l为单位的所吸入的空气体积。预期健康成年人群体能够实现范围在2.9至22焦耳的吸入能量，其使用clarke等人测定的最大吸气流速(pifr)值(journalofaerosolmed，6(2)，p.99-110，1993)，流速q来自两个吸入器阻力0.02和0.055kpa1/2/lpm，吸入体积为2l，基于干粉吸入器的fda指导文件和tiddens等人的工作(journalofaerosolmed，19，(4)，p.456-465，2006)，tiddens等人发现成年人通过不同的dpi所吸入的体积平均为2.2l。干粉颗粒也可使用锥喷射模式的电流体动力雾化进行制备，正如li等人，chemicalengineeringscience61(2006)3091–3097所述。例如，流过针的乙酰水杨酸溶液可置于电场以产生液滴。据说该方法产生近似单分散分布的液滴残留，从而形成乙酰水杨酸颗粒晶体。7.治疗方法在其他方面，该主题技术是用于治疗(包括预防性治疗或降低风险)心血管疾病(例如血栓形成)的方法，其包括向有此需要的受试者的呼吸道给药有效量的如上所述的可吸入干颗粒或干粉。心血管疾病包括，例如，动脉粥样硬化、冠状动脉疾病(cad)、心绞痛(俗称“绞痛”)、血栓形成、缺血性心脏病、冠状动脉功能不全、外周血管病、心肌梗塞、脑血管疾病(例如中风)、短暂性脑缺血发作、小动脉硬化、小血管疾病、高胆固醇、间歇性跛行或高血压。可使用任意合适的方法将可吸入干颗粒和干粉给药至有此需要的受试者的呼吸道，所述方法例如滴注技术，和/或吸入装置，例如干粉吸入器(dpi)或计量吸入器(mdi)。许多dpi是可用的，例如，美国专利no.4,995,385和4,069,819中所公开的吸入器，(fisons，loughborough，u.k.)、和(glaxosmithkline，researchtriangletechnologypark，northcarolina)、xcaps(hovione，loures，portugal)、(boehringer-ingelheim，germany)、(novartis，switzerland)和其他本领域技术人员已知的。一般而言，吸入装置(例如，dpi)能够以单一吸入递送最大量的干粉或干颗粒，其与泡罩、胶囊(例如尺寸000、00、0e、0、1、2、3和4，其对应的体积容量为1.37ml、950μ1、770μ1、680μ1、480μ1、360μ1、270μ1和200μ1)或在该吸入器中含有所述干颗粒或干粉的其他装置的容量有关。因此，递送所需剂量或有效量可能需要两次或更多次吸入。优选地，给药至有此需要的受试者的各剂量含有有效量的可吸入干颗粒或干粉且使用不超过约4次吸入进行给药。例如，各剂量的可吸入干颗粒或干粉可以单次吸入或2、3或4次吸入进行给药。所述可吸入干颗粒和干粉优选地使用呼吸活化的dpi以单次、呼吸活化步骤进行给药。当使用这个类型的装置时，受试者的吸入能量不仅分散所述可吸入干颗粒而且将它们拉至呼吸道。根据需要，所述可吸入干颗粒或干粉可通过吸入递送至呼吸道内的所需区域。公知的是，mmad为约1μm至约3μm的颗粒可被有效地递送至深肺区域，例如肺泡腔。较大的空气动力学直径，例如，约3μm至约5μm可被递送至中央呼吸道和上呼吸道。对于干粉吸入器，口腔沉积主要通过惯性撞击且通过气雾剂的斯托克数表征(dehaan等人，journalofaerosolscience，35(3)，309-331，2003)。对于等效的吸入器几何形状、呼吸模式和口腔几何形状而言，斯托克数并因此口腔沉积主要由所吸入的粉末的空气动力学尺寸所影响。因此，有助于粉末的口腔沉积的因素包括单个颗粒的粒度分布和所述粉末的分散性。如果单个颗粒的mmad过大，例如大于5μm，那么沉积在口腔中的粉末的百分比增加。同样地，如果粉末具有差的分散性，那么表示所述颗粒将作为结块离开所述干粉吸入器并进入口腔。结块的粉末将在空气动力学上表现得如同结块那么大的单个颗粒那样，因此即使所述单个颗粒小(例如，mmad约5μm或更小)，但所吸入粉末的粒度分布可能具有大于约5μm的mmad，从而提高口腔沉积。因此，希望得到粉末，其中颗粒小(例如，mmad为5μm或更小，例如约1μm至5μm)且可高度分散(例如1/4巴，或者可选择地，0.5/4巴，为2.0和优选小于1.5)。更优选地，所述可吸入干粉包含mmad为1至4μm或1至3μm的可吸入干颗粒，且具有小于1.4或小于1.3，且更优选小于1.2的1/4巴。在1巴使用helos系统测量的该颗粒的绝对几何直径不是关键性的，只要该颗粒的包封密度足以使所述mmad在上文所列范围中的一个之中，其中mmad是包封密度的平方根的vmgd倍(mmad＝vmgd*sqrt(包封密度))。如果希望使用固定体积计量容器递送高单位剂量的盐，那么，需要具有更高包封密度的颗粒。高包封密度允许在固定体积计量容器中含有更多质量的粉末。优选的包封密度大于0.1g/cm3、大于0.25g/cm3、大于0.4g/cm3、大于0.5g/cm3和大于0.6g/cm3。该主题技术的可吸入干粉和颗粒可用于适于通过呼吸系统进行药物递送的组合物中。例如，这种组合物可包括该主题技术的可吸入干颗粒和一种或多种其他的干颗粒或粉末(例如含有另一活性剂的干颗粒或粉末，或由一种或多种药学上可接受的赋形剂或基本上由一种或多种药学上可接受的赋形剂组成的干颗粒或粉末)的掺合物。适用于该主题技术的方法中的可吸入干粉和干颗粒可穿过上呼吸道(即，口咽和喉)、下呼吸道，其包括气管，然后分岔成支气管和细支气管，并穿过末端细支气管，其继而分成呼吸细支气管，然后到达最终的呼吸区域(肺泡或肺部深处)。在该主题技术的一个实施方案中，大部分可吸入干粉或颗粒物质沉积在肺部深处。在该主题技术的另一实施方案中，递送主要是到中央气道。在另一实施方案中，递送是到上呼吸道。该主题技术的可吸入干颗粒或干粉可通过吸入在呼吸循环的不同部分(例如，在呼吸之间的层流)中进行递送。高分散性的该主题技术的干粉和干颗粒的一个优点是能够靶向沉积在呼吸道中。例如，雾化溶液的呼吸受控递送是在液体气雾剂递送中的最新进展(dalby等人在inhalationaerosols，由hickey编辑，2007，第437页中)。在这种情况下，雾化的液滴仅在呼吸周期的特定部分释放。对于肺部深处的递送，液滴在吸入循环开始时被释放，而对于中央呼吸道沉积，它们在吸入中较迟释放。该主题技术的干粉为实现以下目标提供了优势：在呼吸循环中药物递送的定时以及在人肺中的定位。因为该主题技术的可吸入干粉可迅速分散，例如在典型的吸入过程的一部分内，因此所述粉末散布的定时可被控制以在吸入中的特定时间递送气雾剂。对于高分散性的粉末，气雾剂的全部剂量可在吸入开始阶段被分散。当患者的吸入流速逐渐上升至峰值吸入流速时，高度分散的粉末将在逐渐上升开始时便已经开始分散，并在吸入的第一部分中完成剂量的分散。由于在吸入开始时所吸入的空气将最深地流通进入肺中，因此将大多数气雾剂分散至该吸入的第一部分中对于肺部深处沉积而言是优选的。同样地，对于中央沉积，将该气雾剂以高浓度分散至流通至中央呼吸道的空气中，这可通过以下方法来实现：将剂量快速分散至该吸入的中间至末端附近。其可通过多种机械和其他方式实现，例如通过时间、压力或流速操作的开关，所述开关仅在满足开关条件后，将患者所吸入的空气转向至待分散粉末。气雾剂剂量、制剂和递送系统可根据具体治疗应用进行选择，如在以下文献中所述，例如，gonda，i.“aerosolsfordeliveryoftherapeuticanddiagnosticagentstotherespiratorytract，”，在therapeuticdrugcarriersystems中的criticalreviews中，6:273-313(1990)；和moren，“aerosoldosageformsandformulations，”，在medicine，principles，diagnosisandtherapy中的aerosols中，moren等人编辑，esevier，amsterdam(1985)。提供所需治疗效果的剂量之间的合适间隔可根据病症的严重性、受试者的整体健康以及受试者对可吸入干颗粒和干粉的耐受以及其他方面的考虑来确定。基于这些和其他考虑，临床医生可确定剂量间的适当的间隔。可吸入干颗粒和干粉每日给药一次、两次或三次或按需给药。在多种实施方案中，递送至呼吸道(例如，肺、呼吸道)的nsaid如乙酰水杨酸的量约为0.001mg/kg体重/剂至约2mg/kg体重/剂、约0.002mg/kg体重/剂至约2mg/kg体重/剂、约0.005mg/kg体重/剂至约2mg/kg体重/剂、约0.01mg/kg体重/剂至约2mg/kg体重/剂、约0.02mg/kg体重/剂至约2mg/kg体重/剂、约0.05mg/kg体重/剂至约2mg/kg体重/剂、约0.075mg/kg体重/剂至约2mg/kg体重/剂、约0.1mg/kg体重/剂至约2mg/kg体重/剂、约0.2mg/kg体重/剂至约2mg/kg体重/剂、约0.5mg/kg体重/剂至约2mg/kg体重/剂或约0.75mg/kg体重/剂至约2mg/kg体重/剂。在一些实施方案中，至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％或至少约99％所给药的乙酰水杨酸在给药后约60分钟内或给药后约40分钟内或给药后约30分钟内或给药后约20分钟内或给药后约15分钟内或给药后约5分钟内到达受试者的体循环。乙酰水杨酸的给药可被调节以使得鼻部、支气管或肺上皮的内皮细胞(包括鼻粘膜细胞)的pgi2合成能力不被抑制。在一些实施方案中，本文所述的方法和递送装置可以与通过口服给药约30mg乙酰水杨酸，约40mg乙酰水杨酸，约50mg乙酰水杨酸，约80mg乙酰水杨酸或约160mg乙酰水杨酸所递送的那些基本相同或更高的水平递送乙酰水杨酸和乙酰水杨酸的药理学活性代谢副产物至体循环。为了达到与通过口服给药约30mg、约40mg、约50mg、约80mg或约160mg乙酰水杨酸所递送的那些基本相同或更高的水平(或患者群体的平均水平)，所给药的乙酰水杨酸的剂量可通过常规方法进行确定。剂量、给药技术和时间表是本领域已知的且在本领域临床医生的能力范围内。例如，受试者中的乙酰水杨酸或其代谢物的血清水平(或受试者群体中的平均血清水平)可通过常规药物代谢动力学或药效学研究确定。在一些实施方案中，本文所述的方法和递送装置可将乙酰水杨酸递送至体循环，使得乙酰水杨酸的循环血浆水平在给药后约60分钟内或给药后约40分钟内或给药后约30分钟内或给药后约20分钟内或给药后约15分钟内或给药后约5分钟内为至少约1μg/ml、至少约2μg/ml、至少约3g/ml、至少约4μg/ml、至少约5μg/ml或至少约6μg/ml。在其它实施方案中，本文所述的方法和递送设备可递送乙酰水杨酸至体循环，使得水杨酸盐/酯的循环血浆水平在给药约60分钟内、在给药约40分钟内、在给药约30分钟内、在给药约20分钟内、在给药约15分钟内、在给药约5分钟内，为约8μg/ml，约9μg/ml，约10μg/ml，约11μg/ml，约12μg/ml，或约15μg/ml。如果需要的话或如果指明，则本文所述可吸入干颗粒和干粉可与一种或多种其他治疗剂一起给药。所述其他治疗剂可通过任意合适的途径进行给药，例如口服、胃肠外(例如，静脉内、动脉内、肌内或皮下注射)、局部、吸入(例如，支气管内、鼻内或口腔吸入、鼻内滴剂)、经直肠、经阴道等等。所述可吸入干颗粒和干粉可在给药所述其他治疗剂之前、基本上同时或之后进行给药。优选地，给药所述可吸入干颗粒和干粉和其他治疗剂以便提供它们药理学活性的大量重叠。用于实施本发明的具体方面的以下实施例仅提供说明的目的，且不旨在以任何方式限制本发明的范围。实施例1：用于吸入的乙酰水杨酸颗粒的研发设计本研究以开发用于肺部深处组织递送的粒度小于2.0μm的磷脂涂布的乙酰水杨酸颗粒。实施这个研发工作是为了实现以下目标粒度：dv50为0.5nm至2.0μm；dv90为1.5至2.0μm。选择气流动力研磨作为微粉化乙酰水杨酸颗粒以实现目标粒度的方法。气流动力研磨操作已经被成功复制，所生产的两批的dv50为0.4μm以及dv90为1.3μm和1.6μm。然后将微粉化的颗粒使用dspc(l,2-二硬脂酰-(sn)-甘油-3-磷酸胆碱)或大豆卵磷脂进行喷雾干燥以降低颗粒凝聚和吸入时的刺激。对于dspc/乙酰水杨酸而言，得到79％的产率，而对于大豆卵磷脂/乙酰水杨酸而言，得到54％的产率。在各步骤中进行粒度分析。喷雾干燥的dspc/乙酰水杨酸颗粒的范围是1.8至3.6μm而卵磷脂/乙酰水杨酸颗粒的范围是1.7至3.3μm。dsc研究显示，在用dspc喷雾干燥前后，乙酰水杨酸的晶体结构没有变化。tga显示，在喷雾干燥前的颗粒和喷雾干燥后的颗粒中均有0.6％的水分含量，这表示喷雾干燥后不存在任何残留的溶剂。制剂研发1.乙酰水杨酸在所有实验中使用获自rhodiainc的rhodine3040us。将颗粒分散在0.1％w/w多库酯钠的水溶液中并在光学显微镜下观察以确定粒度。虽然所观察到的颗粒“变圆”指示在水性分散剂中的部分溶解，但是仍观察范围在66至280μm的颗粒以确定分析证明中的数据。2.粒度分析使用激光衍射和光学显微镜进行粒度分析。2.1.激光衍射使用具有级分室(fractioncell)的horibala-950v2进行激光衍射研究，其使用以下参数：分散介质：溶于正己烷的0.05％w/w大豆卵磷脂；介质折射率：1.334；乙酰水杨酸颗粒的折射率：1.5623；i-值：0.01。所述i-值是假设的分量，其用于激光衍射算法以计算被颗粒所吸收的光。制备在相同介质中的颗粒的储备分散液并将其滴加至含有磁性搅拌棒的级分室中，直至强度计显示红色激光介于80％至90％，而蓝色激光介于70％至90％。一旦稳定，测量体积平均直径dv10、dv50和dv90。用于未经涂布的颗粒所研发的这个激光衍射方法不用于喷雾干燥的磷脂/乙酰水杨酸颗粒，因为它们在所选定的介质中无法充分地分散。2.2光学显微镜通过将微粉化前-和微粉化后-的未涂布颗粒分散在0.1％w/w多库酯钠在纯化的水usp中的溶液中并使用数字成像光学显微镜(olympusbx51，具有clemexst-2000控制器)，以400倍或1000倍的放大率拍摄其显微照片。由于喷雾干燥的磷脂/乙酰水杨酸颗粒被发现无法充分地分散在所选定的介质中，因此在将干燥状态的它们铺展在载玻片上之后拍摄显微照片。3.使用sturtevantqualification研磨机进行气流动力研磨试验使用具有液体流动测量器(venturi)#1的sturtevantqualification研磨机进行初始工作，其使用氮气作为载气。材料通过振动进料器以控制的速率以及在预定的进料和研磨压力下进行供给。研究了研磨压力、进料速率以及二次经过(secondpass)对粒度减小的影响且其条件在表4中进行报道。表4：使用sturtevantqualification研磨机进行气流动力研磨试验3.1研磨压力的影响比较制剂3694和3695以研究研磨压力对psd(粒度分布)的影响。所得的激光衍射和显微镜检查结果如表5所示。发现显微镜检查和激光衍射数据关联性极好。当研磨压力从3.5上升至5巴时，如所预期，观察到粒度的可测量降低。表5：研磨压力对乙酰水杨酸粒度的影响3.2进料速率的影响使用显微镜检查来比较制剂3694和3701，以研究材料进料速率对粒度的影响(表6)。显然，随着流速从17g/hr升高至54g/hr，获得显著更大的颗粒。这可能是由于新材料进入到研磨室并将颗粒在充分研磨之前推出到收集袋。表6：进料速率对粒度的影响3.3二次研磨经过的影响为了实现dv50为1.5μm且dv90为2μm的目标粒度，将制剂3695通过研磨机进行二次经过。使用激光衍射和显微镜检查进行粒度分析(表7)。通过二次经过气流动力研磨机实现显著的粒度降低，所述气流动力研磨机使得乙酰水杨酸颗粒进行一阶尺寸降低，且所获得的最终粒度取决于所用的最初粒度。表7：二次研磨经过对粒度的影响4.使用sturtevantsanitarydesign研磨机的气流动力研磨为了实现具有更好控制的更高进料速率以及为了增加批量尺寸，根据表8所列的参数使用更大的2"sanitarydesign研磨机。同样通过二次经过处理材料，以降低粒度至目标粒度。将制剂3727和3734分别与使用qualification研磨机处理的3705和3725进行比较，以研究在psd上的重现性。抗静电装置对于进料粉末进行二次经过而言是必要的，其为了最小化在一次经过中所产生的静电的影响。表8：使用sturtevantsanitarydesign研磨机的气流动力研磨在所有情况下获得具有高静电荷的聚集颗粒。4.1粒度分析使用激光衍射和显微镜检查进行上述制剂的粒度分析(表9、图3和图4)。在两个研磨机尺寸之间用可比较的dv10、dv50和dv90值获得粒度减小的可重现结果，甚至在一次经过中批量尺寸从80g上升至200g以及在二次经过中批量尺寸从50g上升至120g。对于一次经过获得了单峰psd，而对于二次经过获得了双峰分布。表9：使用sanitarydesign研磨机制备的经气流动力研磨的阿司匹林制剂的粒度分析5.涂布喷雾干燥用于涂布。使用在2”sanitary研磨机上处理两遍的经气流动力研磨的制剂3734进行用dspc或大豆卵磷脂的进一步涂布。将颗粒分散在含脂质的正己烷中并选择喷雾干燥作为除去溶剂的方法。为了实现包围所有单一颗粒的涂布，需要将经气流动力研磨的颗粒充分分散而不沉降，并因此，在整个喷雾干燥操作中进行持续搅拌。使用5％w/wdspc，因为从以前的工作发现，当吸入它时缓和刺激。此外，也使用了0.1％w/w浓度的大豆卵磷脂。因为乙酰水杨酸不溶于正己烷，因此选择它作为微粉化颗粒的分散介质。此外，它具有70℃的沸点，这比乙酰水杨酸的熔点(约135℃)低得多，并因此，85℃的入口温度会除去溶剂而不影响乙酰水杨酸颗粒。使用装配有0.7mm直径喷嘴的buchi-290喷雾干燥器用于该研究。使用氮气作为载气进行喷雾干燥，将吸气器设定在100％的容量。将氮气的流速调节至1052l/hr(在转子流量计中是50mm)。在添加储备分散液前，单独使用分散介质来调节进料速率以达到目标出口温度和该系统的稳定化。5.1使用dspc的喷雾干燥dspc(lipoidpc18:0/18:0)是一种内源性肺磷脂，其相变温度为55℃。在该温度加热，dspc从凝胶相转变成液晶相，且该磷脂层以具有无规且非刚性结构的单层分散在正己烷中。当经气流动力研磨的乙酰水杨酸颗粒分散于dspc/己烷溶液中时，形成高度分散的胶体悬浮液而没有明显的沉降。因此，可以假设，喷雾干燥应能够在除去溶剂后涂布单个乙酰水杨酸颗粒。该处理的详情列于表10。表10：dspc/乙酰水杨酸制剂的喷雾干燥参数在加工过程中没有观察到过度粘附于喷雾干燥室且得到79％的产率。此外，观察到所得经涂布的颗粒比未经涂布的颗粒更密集且更少静电。5.1.1粒度分析发现喷雾干燥的经dspc涂布的颗粒同样无法分散于用于未涂布乙酰水杨酸颗粒的粒度分析的0.05％w/w大豆卵磷脂/正己烷溶液中。通过与未涂布的相比较，显微镜检查观察到一些凝聚，不过仍然将一次颗粒的psd范围从显微图像中整理出来(表11)。表11：微粉化未涂布的和喷雾干燥的dspc/乙酰水杨酸颗粒的粒度5.1.2差示扫描量热法(dsc)dsc研究是在粗制乙酰水杨酸、制剂3734的未涂布的研磨颗粒和制剂3739的喷雾干燥的dspc/乙酰水杨酸颗粒上进行的，以研究由处理诱导的乙酰水杨酸结晶度的任意变化。将样品密闭在40μl的具有刺透盖的铝盘中并使用差示扫描量热计进行分析(配有软件v10.00的mettler-toledodsc)。将样品以每分钟10℃的速率从25℃加热至160℃。空盘充当参照。在所有样品中，观察到对应于乙酰水杨酸熔化的尖锐吸热峰。没有观察到其他的多态转化。此外，未观察到显著的峰偏移，证实在处理过程中乙酰水杨酸的结晶度没有变化(图5，表12)。表12：未加工的、微粉化未涂布的和喷雾干燥的dspc/乙酰水杨酸颗粒的dsc分析5.1.3热重分析法(tga)针对制剂3734的微粉化未涂布的乙酰水杨酸颗粒和制剂3739的喷雾干燥的dspc/乙酰水杨酸颗粒进行tga，以评估那些颗粒的残余溶剂和在喷雾干燥中的颗粒水分含量的变化。喷雾干燥粉末的tga在40μl的开放铝盘中通过以下方法进行：使用配有软件v10.00的mettler-toledotga/dsc1以每分钟10℃的速率将它们从25℃加热至160℃。％重量损失从25℃测量到120℃并对喷雾干燥前后进行比较。tga数据表明，在喷雾干燥颗粒中没有任何残留的己烷，因为喷雾干燥前后的重量损失百分比显示出相似的值。所述0.57％的重量损失可能指示的是喷雾干燥前后乙酰水杨酸颗粒的水分含量(图6，表13)。表13：微粉化未涂布的和喷雾干燥的dspc/乙酰水杨酸颗粒的％重量损失5.2使用大豆卵磷脂喷雾干燥乙酰水杨酸颗粒选择大豆卵磷脂作为赋形剂，因为其被批准用于吸入药物递送且其能够充分分散经气流动力研磨的乙酰水杨酸颗粒。因此，预期其能够在除去溶剂后涂布单个乙酰水杨酸颗粒。将大豆卵磷脂溶于正己烷中并通过搅拌将经气流动力研磨的乙酰水杨酸颗粒分散于其中。但是，不像乙酰水杨酸分散在dspc中，0.1％w/w浓度的大豆卵磷脂不能形成胶体分散体，并观察到一些沉降。因此，在喷雾干燥过程中持续搅拌进料混悬液，以维持乙酰水杨酸颗粒的分散。使用表14中的参数进行喷雾干燥以除去正己烷并涂布乙酰水杨酸颗粒。得到54％的产率。表14：大豆卵磷脂/乙酰水杨酸制剂的喷雾干燥参数5.2.1粒度分析使用粉末显微镜检查进行粒度分析并与微粉化未涂布的和喷雾干燥的dspc/乙酰水杨酸相比较。两种喷雾干燥的制剂的粒度显示出令人满意的结果(表15)。表15：喷雾干燥的大豆卵磷脂/乙酰水杨酸颗粒的粒度分析结论乙酰水杨酸的微粉化使得初始粒度降低大约70倍。用dspc或大豆卵磷脂的喷雾干燥形成用于肺部深处组织药物递送的令人满意的粒度，其最大粒度为3.6μm。喷雾干燥的dspc/乙酰水杨酸颗粒被发现比大豆卵磷脂/乙酰水杨酸颗粒，且甚至是比微粉化未涂布的乙酰水杨酸颗粒更少静电。乙酰水杨酸的结晶结构在研磨或喷雾干燥过程中不会改变，正如dsc研究所观察到的。dsc研究还显示不存在任何其他的事件，例如在处理过程中的多晶型转化。在tga分析过程中，在喷雾干燥的dspc/乙酰水杨酸中未发现残留溶剂的痕迹。实施例2：dspc/乙酰水杨酸颗粒和大豆卵磷脂/乙酰水杨酸颗粒的发射剂量分析dpi设备，例如plastiape，用于评估dspc/乙酰水杨酸颗粒和大豆卵磷脂/乙酰水杨酸颗粒的发射剂量。表16乳糖用于测试适当的设备设置。实施例3：吸入的乙酰水杨酸的通过干燥分散和激光衍射的粒度分布(psd)分析使用制剂3739的干燥分散的喷雾干燥的dspc/乙酰水杨酸颗粒(表17)，和制剂3740的喷雾干燥的大豆卵磷脂/乙酰水杨酸颗粒(表18)(参见实施例1对dspc/乙酰水杨酸颗粒和大豆卵磷脂/乙酰水杨酸颗粒的制备)的激光衍射分析进行粒度分析。表17表18rsd：相对标准偏差.实施例4喷雾干燥的乙酰水杨酸/dspc颗粒的ngi(新一代撞击器)分析评估实施例1的干粉的空气动力学表现。所用的dpi装置是单剂量吸入器。所述ngi测试条件的范围是20℃至25℃，以及40％至50％rh(相对湿度)(表19)。表19表20显示了dspc/乙酰水杨酸颗粒的空气动力学性质。表20实施例5喷雾干燥的乙酰水杨酸/大豆卵磷脂颗粒的ngi分析评估实施例1的干粉的空气动力学表现。所用的dpi装置是单剂量吸入器。所述ngi测试条件的范围是20℃至25℃，以及40％至50％rh(相对湿度)(表21)。表21表22显示了大豆卵磷脂/乙酰水杨酸颗粒的空气动力学性质。表22在ngi中的乙酰水杨酸和递送剂量的样品的hplc分析如下进行。设备所述hplc柱是phenomenexlunac18(2)5μm，4.6x100mm。使用shimadzuhplc仪器，包括shimadzusil-htcautosampler、shimadzucto-10asvp柱温箱、shimadzulc-10advpbinaryhplc泵、shimadzudgu-14a在线脱气器、shimadzuuv检测器和配有shimadzuclassvp软件的电脑。材料流动相a为69∶28∶3的水∶甲醇∶冰醋酸。流动相b是97∶3的甲醇∶冰醋酸。稀释剂是95∶5的甲醇∶冰醋酸。洗针液(needlewash)是50∶50的水∶甲醇。所述工作标准物是750μg/ml的乙酰水杨酸(工作标准物a“wsa”和工作标准物b“wsb”)。hplc条件和分析流速是2.0ml/min。进样量为10μl。根据表23的周期方案运行该梯度。表23hplc梯度方案时间(min)％b0.000.03.800.03.81100.05.80100.05.810.08.00停止按以下顺序进行样品分析：按需要重复步骤e-f以确保顺序中的最后一次注射是qc标准物。wsa和wsb之间的标准物一致性必须在97.0-103.0％的范围内。针对wsb的进行中的标准物分析和最初分析(n＝2)之间的qc标准物一致性必须在97.0-103.0％的范围内。根据以下等式计算wsa和wsb之间的标准物一致性。其中：sa＝标准物一致性(％)awsa＝wsa平均面积(n＝6)awsb＝wsb平均面积(n＝2)cwsa＝wsa理论浓度(μg/ml)cwsb＝wsb理论浓度(μg/ml)100＝转化成％根据以下等式计算qc标准物的回收百分比。其中：qc＝qc％回收aqc＝qc面积awsb＝最初wsb平均面积(n＝2)100＝转化成％根据以下等式计算样品浓度。其中：csx＝样品浓度(μg/ml)asx＝样品面积awsa＝wsa平均面积(n＝6)面积cwsa＝理论wsa浓度(μg/ml)实施例6喷雾模式(spraypattern)和羽流几何形状(plumegeometry)将使用标准方法评价制剂的喷雾模式和羽流几何形状的喷雾模式和羽流几何形状表征(参见,http://www.proveris.com/products/sprayview/；也参见,http://www.oxfordlasers.com/imaging/spray-pattern-plume-geometry-measurement/)。各种因素可以影响喷雾模式和羽流几何形状，包括致动器孔口的尺寸和形状、致动器的设计、计量室的尺寸、阀门的杆孔口尺寸、容器中的蒸汽压力、以及制剂的性质。将在各种不同的温度和湿度条件下对所有制剂进行喷雾模式测试。实施例7-干粉稳定性测试将对所有干粉制剂分析以下试验参数。i.外观和颜色将分析容器的内容物的外观和容器和封闭系统(即，阀及其部件和容器的内部)的外观。确定是否存在与制剂相关的任何颜色(最初存在或来自在保质期内发生的降解过程)。ii.微生物限制将针对总耗氧菌计数、总酵母菌和霉菌计数控制微生物质量，并且不受指定的指示病原体的影响。将进行适当的测试以显示药物产品不支持微生物的生长，并且在整个有效期内保持微生物质量。iii.水或水分含量将分析水或水分含量。将评估粒度分布、形态形式的变化以及其它变化例如晶体生长或聚集的变化。iv.剂量含量均一性在多个批次、制剂中且在稳定性测试条件下评价剂量含量均一性。将评估每次测定的活性成分的量，以显示对于十个容器中的多于一个的发射剂量是标示量的80-120％。还将评估在容器寿命期间的剂量含量均一性。v.粒度分布将在所有批次、制剂中以及在稳定性测试条件下评估粒度分布。对于特定的制剂，在所有阶段和附件上收集的药物的总质量将显示为在每次致动基础上标示量的85％至115％之间。vi.将对所有批次以及每种制剂进行稳定性研究。用于在受控室温条件下储存的药物产品的稳定性方案中的测试储存条件将包括(1)加速(40±2℃/75±5％相对湿度(rh))，(2)如果适用的话，中间(30±2℃/60±5％rh)，以及(3)长期(25±2℃/60±5％rh)条件。提供上文的描述是为了使本领域技术人员能够实践本文所述的各种配置。尽管该主题技术已参照各种附图和配置进行具体描述，应理解，这些仅是用于说明性目的且不应被视为限制该主题技术的范围。可能存在许多其他实施该主题技术的方式。在不脱离该主题内容的范围内，本文所述的各种功能和元素可以与所示的那些不同的方式进行分配。对这些配置的各种修改对于本领域技术人员将是显而易见的，且本文所定义的一般原理可应用于其他配置。因此，在不脱离该主题内容的范围内，本领域技术人员可对该主题技术进行许多变化和修饰。应理解，在所公开的过程中的具体顺序或步骤序位是示例性方法的具体说明。基于设计偏好，应理解，在该过程中的具体顺序或步骤序位可以重新排列。一些步骤可以同时进行。所附方法权利要求提供了在样品顺序中各步骤的要素，且并不旨在被所呈现的具体顺序或序位所限定。应理解，虽然该主题技术已经结合其详尽说明进行描述，但是前述说明旨在描述而非限制该主题技术的范围。本文任意参考文献的引用并非承认该参考文献是本发明的现有技术。本领域技术人员将理解或在使用不超过常规实验下能够确定许多与本文所述发明的具体实施方案的等效内容。这种等效内容旨在由以下实施方案所涵盖。当前第1页12