本发明涉及含有甘菊及桂皮的混合提取物作为有效成分的用于抑制痛风的组合物。
背景技术：
：：痛风是通过饮食摄取的被称为嘌呤(purine)的物质被人体代谢后剩下的产物尿酸在血液中的浓度升高而生成的尿酸盐结晶(尿酸钠一水合物结晶(monosodiumuratemonohydratecrystals；msu))沉积到关节的软骨、腱、周围组织的疾病。作为这种痛风关节炎的患病率增加的原因，可以列举如饮食生活的西化、肥胖的增加、人口的高龄化、肾脏疾病和高血压患病率的增加、噻嗪类(thiazide)等利尿剂和低剂量阿司匹林使用的增加等。此外，痛风是在成年男性中非常常见的炎症性关节炎。在西方显示约为1～2％的患病率，已知与西洋人相比，东洋人的患病率要低，而最近由于西化的饮食生活或生活习惯，报道称西方和亚洲地区的患病率均呈上升趋势。在韩国也已确认成年人中的9.3％(男性的14.3％，女性的2.2％)患有高尿酸血症。痛风为肥胖男性易患的成人疾病的一种，在血液中增加的尿酸以尿酸结晶(尿酸钠结晶(monosodiumuratecystal；msu))的形态沉积到关节或周围组织中，从而诱发炎症反应，导致疼痛、浮肿，严重时，还会引起关节的变形。疾病的过程为，从血中的尿酸浓度增加，但没有症状的时期转为急性间歇性关节炎，然后转为伴随有关节变形的慢性痛风性关节炎。已知，痛风是治疗方法明确且能够成功地治愈的疾病，但是常伴有高血压、慢性肾功能衰竭等其它疾病，因此需要仔细考虑药剂的副作用的情况较多，并且，作为非药物性治疗，患者对改变生活习惯而作出努力是对于长期治疗中获得良好预后是必需的。痛风和高尿酸血症显示出高血压、高脂血症、血糖增加、腹部肥胖等临床症状，虽然不会成为还会带来动脉硬化性心脏疾病和第二型糖尿病等增加成人病的风险的复合性病症的代谢症候群的诊断标准，但被认为与代谢症候群具有密切的关系。在韩国，报告称痛风患者中的44％伴有代谢症候群。痛风大致会显示为急性单关节炎形态，但也有侵入小关节或很罕见地侵入多关节的情况。已知使用在急性痛风的治疗中的非甾体抗炎药(non-steroidalanti-inflammatorydrugs；nsaids)具有抑制炎症反应的功效，通过抑制白细胞的活性及移动来显示出抗炎症作用的秋水仙碱(colchicine)、类固醇均为能够有效地治疗痛风发作的药剂，并且，已知选择性环氧合酶(cyclooxygenase；cox-2)抑制剂也具有与现有的非甾体抗炎药相同的效果。此外，将血液中的尿酸浓度长时间维持在饱和状态以下时，不仅能够预防急性痛风性关节炎，还能够减小已经生成的痛风石(tophi)的大小。在痛风的慢性期中实施降低血液中的尿酸浓度的治疗，根据机理尿酸降低剂大致分为黄嘌呤氧化酶(xanthineoxidase；xo)抑制剂和尿酸排出促进剂(uricosuricagent)，尿酸合成抑制剂有通常广为使用的别嘌呤醇(allopurinol)和最近开发为新药的非布索坦(febuxostat)。别嘌呤醇(allopurinol)为黄嘌呤氧化酶(xanthineoxidase；xo)抑制剂，其为与高尿酸血症的原因无关，可有效使用的药物，但是，别嘌呤醇的最为严重的副作用为过敏性症候群(hypersensitivitysyndrome)，已知会引起发热、红斑、嗜酸性粒细胞的增加、肝炎、肾衰竭等，还会有死亡的危险。非布索坦(febuxostat)也为黄嘌呤氧化酶抑制剂，但与别嘌呤醇不同，其为非嘌呤类选择性阻断剂，主要在肝中代谢而形成葡糖苷酸(glucuronide)。大部分的痛风都进行为慢性痛风，此时，虽然没有症状，也要实施预防性的抗炎症制剂和降低尿酸浓度的治疗。这种预防治疗需要在疾病维持一定时间的镇静状态后再使用，否则会复发为更严重的痛风。但是，对于适当的疾病的镇静期间方面还有很大的争论余地，而且，就这种预防治疗而言，使用目前所开发出的药剂也难以抑制间歇性复发的痛风的急性发病，并且，利用天然物质来抑制作为痛风(gout)诱发酶的氧化酶方面的技术还非常少。需要以慢性的方式使用痛风药，因此，秋水仙碱或别嘌呤醇所引起的副作用会成为非常严重的问题。因此，需要研究开发出一种以预防性的方式长期使用也没有副作用，并能够缓解炎症的天然物质制剂，但还没有活跃地展开研究开发，作为已知的研究结果中的天然物质之一，已知韩国第2014-0106772号公开专利中公开有“甘菊提取物”具有抑制痛风的效果。此外，一直以来桂皮作为体质虚弱且气血虚的人所使用的中药材，已知其具有促进免疫能力的效果(韩国第0842053号授权专利)，公开有关于含有桂皮提取物的用于预防及治疗动脉硬化症的组合物(韩国第0294091号授权专利)、含有肉桂皮提取物的化妆品组合物(韩国第2001-0018668号公开专利)及含有纳米颗粒化桂皮提取物的用于增强口腔卫生的组合物(韩国第0489267号授权专利)。但是，没有公开如本发明含有甘菊及桂皮的混合提取物作为有效成分的用于抑制痛风的组合物对抑制痛风具有增强效果的内容。技术实现要素：要解决的技术问题本发明是根据如上所述的要求而提出的，本发明涉及含有甘菊及桂皮的混合提取物作为有效成分的用于抑制痛风的组合物，详细地，通过确认本发明的甘菊及桂皮的混合提取物与单独使用甘菊提取物或桂皮提取物相比，黄嘌呤氧化酶的抑制率得到显著增强，从而完成了本发明。技术方案为了实现上述目的，本发明提供含有甘菊(chrysanthemumindicum)及桂皮(cinnamomumcassia)的混合提取物作为有效成分的用于抑制痛风的组合物。此外，本发明提供含有甘菊(chrysanthemumindicum)及桂皮(cinnamomumcassia)的混合提取物作为有效成分的用于预防或改善痛风的健康功能食品。此外，本发明提供含有甘菊(chrysanthemumindicum)及桂皮(cinnamomumcassia)的混合提取物作为有效成分的用于预防或治疗痛风的药物组合物。此外，本发明提供含有甘菊(chrysanthemumindicum)及桂皮(cinnamomumcassia)的混合提取物作为有效成分的用于预防或治疗因痛风引起的关节炎的药物组合物。有益效果本发明涉及含有甘菊(chrysanthemumindicum)及桂皮(cinnamomumcassia)的混合提取物作为有效成分的用于抑制痛风的组合物，其抑制作为痛风诱发酶的黄嘌呤氧化酶(xanthineoxidase)，并且减少尿液中的尿酸量，从而具有预防、改善或治疗痛风的效果。附图说明图1为对本发明的甘菊及桂皮的混合提取物的黄嘌呤氧化酶的抑制活性进行确认的结果。图2为对本发明的基于50、100、200mg/kg/天的甘菊及桂皮的混合提取物的不同浓度进行处理的尿液中所含的尿酸含量进行确认的结果。*、***表示相比于高尿酸血症诱发组的别嘌呤醇处理组和50、100、200mg/kg/天的甘菊及桂皮的混合提取物的不同浓度处理组中，尿液中所含的尿酸的含量在统计学上具有显著性差异，*表示p值小于0.05，***表示p值小于0.001。图3为对基于100mg/kg/天的甘菊提取物、100mg/kg/天的桂皮提取物以及100mg/kg/天的本发明的甘菊及桂皮的混合提取物进行处理的尿液中所含的尿酸的含量进行确认的结果。*、***表示相比于高尿酸血症诱发组的别嘌呤醇处理组、甘菊提取物处理组、桂皮提取物处理组、甘菊及桂皮的混合提取物的不同浓度处理组的尿液中所含的尿酸的含量在统计学上具有显著性差异，*表示p值小于0.05，***表示p值小于0.001。图4为对基于100mg/kg/天的甘菊提取物、100mg/kg/天的桂皮提取物以及100mg/kg/天的本发明的甘菊及桂皮的混合提取物进行处理的血清内所含的尿酸的含量进行确认的结果。*、***表示相比于高尿酸血症诱发组的别嘌呤醇处理组、甘菊提取物处理组、桂皮提取物处理组、甘菊及桂皮的混合提取物的不同浓度处理组的血清内所含的尿酸的含量在统计学上具有显著性差异，*表示p值小于0.05，***表示p值小于0.001。优选实施方式本发明涉及含有甘菊(chrysanthemumindicum)及桂皮(cinnamomumcassia)的混合提取物作为有效成分的用于抑制痛风的组合物。所述甘菊(chrysanthemumindicum)及桂皮(cinnamomumcassia)的混合提取物优选使用水、乙醇或它们的混合溶剂进行提取，但并不限定于此，所述甘菊(chrysanthemumindicum)及桂皮(cinnamomumcassia)的混合提取物的混合比例优选以1:0.1～10的重量比混合，更优选以1:1的重量比混合。本发明的甘菊(chrysanthemumindicum)及桂皮(cinnamomumcassia)的混合提取物优选分别提取甘菊提取物和桂皮提取物后进行混合，但也可以将甘菊和桂皮混合并进行提取后使用。本发明中使用的甘菊可以使用植物的整体、花、叶、茎及根等任何部位，桂皮是指用通常的樟属科的树皮制备的药材。所述甘菊(chrysanthemumindicum)及桂皮(cinnamomumcassia)的混合提取物具有抑制黄嘌呤氧化酶(xanthineoxidase)的特征。此外，本发明涉及含有甘菊(chrysanthemumindicum)及桂皮(cinnamomumcassia)的混合提取物作为有效成分的用于预防或改善痛风的健康功能食品。所述含有甘菊(chrysanthemumindicum)及桂皮(cinnamomumcassia)的混合提取物的用于预防或改善痛风的健康功能食品可以制备成选自饮料、丸剂、片剂(tablet)、胶囊剂(capsule)、散剂中的任一种，或者也可以添加到其它食品或食品成分中进行制备，可以采用常规的方法来制备。作为可添加本发明的甘菊(chrysanthemumindicum)及桂皮(cinnamomumcassia)的混合提取物的食品的一个例子，可以是包括肉类、香肠、面包、巧克力、糖果类、点心(snack)类、饼干类、披萨、方便面面、其它面类、口香糖类、冰淇淋类的乳制品，各种汤、饮料、茶、饮剂、酒精饮料及维生素复合剂中的任一种形态，包括通常意义上的所有健康食品。所述健康功能食品可以含有各种营养剂、维生素、矿物(电解质)、合成及天然风味剂、着色剂及增强剂(奶酪、巧克力等)、果胶酸及其盐、海藻酸及其盐、有机酸、保护性胶体增稠剂、ph调节剂、稳定剂、防腐剂、甘油、醇、碳酸饮料中使用的碳酸化剂等。除此之外，还可以含有用于制备天然果汁及蔬菜饮料的果肉。这些成分可以单独或组合使用。本发明的健康功能食品可以含有各种香味剂或天然碳水化合物等作为附加成分。所述天然碳水化合物为葡萄糖、果糖等单糖，麦芽糖、蔗糖等二糖，以及糊精、环糊精等多糖，木糖醇、山梨糖醇、赤藻糖醇等糖醇。作为甜味剂，可以使用奇异果甜蛋白、甜叶菊提取物等天然甜味剂或糖精、阿斯巴甜等合成甜味剂等。此外，本发明涉及含有甘菊(chrysanthemumindicum)及桂皮(cinnamomumcassia)的混合提取物作为有效成分的用于预防或治疗痛风的药物组合物。本发明的药物组合物中除了所述甘菊(chrysanthemumindicum)及桂皮(cinnamomumcassia)的混合提取物之外，还可以进一步含有载体、赋形剂或稀释剂。可以优选包含于本发明的组合物中的载体、赋形剂或稀释剂有乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石粉及硬脂酸镁等，但并不限定于此。此外，可以根据通常的方法以口服或非口服剂型施用，在制剂化时，可以使用通常使用的填充剂、增量剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂等稀释剂或赋形剂来调制。用于口服施用的固体制剂包括片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等，这种固体制剂可以通过在上述组合物中至少混合一种以上的赋形剂，例如混合淀粉、碳酸钙(calciumcarbonate)、蔗糖、乳糖、明胶等来调制。此外，除了简单的赋形剂之外，还使用硬脂酸镁、滑石粉等润滑剂。用于口服施用的液态制剂相当于悬浮剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂等，除了作为常用的简单的稀释剂的水、液体石蜡之外，可以包含各种赋形剂，例如润湿剂、甜味剂、芳香剂、保存剂等。用于非口服施用的制剂有灭菌的水溶液、非水性溶剂、悬浮剂、乳剂、冷冻干燥制剂、栓剂。此外，作为非水性溶剂、悬浮剂可以使用丙二醇(propyleneglycol)、聚乙二醇、橄榄油等植物性油，油酸乙酯等可注射的酯等。作为栓剂的基剂，可以使用witepsol、聚乙二醇(macrogol)、吐温(tween)61、可可脂、甘油三月桂酸酯、甘油明胶等。此外，本发明涉及含有甘菊(chrysanthemumindicum)及桂皮(cinnamomumcassia)的混合提取物作为有效成分的用于预防或治疗因痛风引起的关节炎的药物组合物。下面，利用实施例来更加详细地说明本发明。这些实施例仅是为了更加具体地说明本发明，本发明的范围并不受限于这些实施例，这对于本领域技术人员来说是显而易见的。实施例1.甘菊及硅皮的乙醇混合提取物的制备相对于1kg的甘菊及桂皮，分别添加15l的70％乙醇，在85℃下提取3小时后，将滤液在50℃下进行减压浓缩，从而获得95g的甘菊乙醇提取物和77g的桂皮乙醇提取物。将上述获得的甘菊乙醇提取物和桂皮乙醇提取物以1:1的重量比进行混合，从而制备甘菊及桂皮的乙醇混合提取物。实施例2.甘菊及桂皮的水混合提取物的制备相对于1kg的甘菊及桂皮，分别添加15l的纯净水，在100℃下提取3小时后，将滤液在55℃下进行减压浓缩，从而获得146g的甘菊水提取物和110g的桂皮水提取物。将上述获得的甘菊水提取物和桂皮水提取物以1:1的重量比进行混合，从而制备甘菊及桂皮的水混合提取物。实施例3.甘菊及桂皮的乙醇混合提取物对于黄嘌呤氧化酶的抑制活性的分析利用本发明实施例1中制备的甘菊及桂皮的乙醇混合提取物来分析黄嘌呤氧化酶的抑制活性。黄嘌呤氧化酶的抑制活性分析是根据斯蒂尔佩(stirpe)和德拉科特(dellacorte)的方法[stirpef，dellacortee.1969.theregulationofratliverxanthineoxidase.jbiolchem244：3855-3563]来实施的。将上述实施例1中制备的混合提取物稀释成5倍后，在0.1ml的稀释液和0.6ml的0.1m磷酸钾缓冲溶液(potassiumphosphatebuffer；ph为7.5)中添加0.2ml的溶解有2mm的黄嘌呤(xanthine)的基质液。在其中，添加0.1ml的黄嘌呤氧化酶(0.2u/ml)，并在37℃下反应5分钟后，添加1ml的1nhcl来终止反应，然后在吸光度292nm下测定反应液中生成的尿酸(uricacid)。对于混合提取物的黄嘌呤氧化酶的抑制活性，将试样添加区和未添加区的吸光度减少率以百分率(％)来表示，作为对照组，则对非混合提取物的甘菊乙醇提取物和桂皮乙醇提取物采用与混合提取物相同的方法进行稀释，并用相同的方法测定了黄嘌呤氧化酶的抑制活性，并公开在图1中。其结果，确认了与使用相同浓度的甘菊提取物或桂皮提取物单独进行处理时相比，使用甘菊及桂皮的混合提取物进行处理时，黄嘌呤氧化酶的抑制活性在统计学上具有显著的协同效应(synergisticeffect)。实施例4.对诱发痛风的动物模型的尿液中包含的尿酸的减少效果的分析为了诱发作为痛风动物模型的sd-大鼠(rat)的高尿酸血症，通过腹腔注射氧嗪酸钾(150mg/kg，0.5％的羧甲基纤维素钠(sodiumcarboxymethylcellulose；cmc-na与0.1m的乙酸钠，ph为5)。24小时后收集尿液，并使用quantichromtm尿酸测定试剂盒(diua-250，博世生物技术有限公司(bioassaysystems)，美国)筛选出诱发了高尿酸血症的实验动物。对选出的实验动物施用200mg/kg、100mg/kg及50mg/kg的甘菊及桂皮的混合提取物(1:1)。同样地，作为阳性对照组，将50mg/kg的别嘌呤醇悬浮于含有0.1％的聚氧乙烯山梨醇单油酸酯(polyoxyethylenesorbitanemonoleate)的0.01m的磷酸盐缓冲溶液(pbs，phosphatebufferedsaline)中，并口服施用3天，然后在解剖检查的前一天使其绝食16小时。最后的口服施用后，收集2小时左右的尿液，用乙醚(ethylether)麻醉后，取血液，并利用quantichromtm尿酸测定试剂盒(diua-250，博世生物技术有限公司，美国)来测定尿酸量。尿液中包含的尿酸量的测定结果如图2中所示，确认了通过施用氧嗪酸钾，使得尿酸量增加，显示为约50mg/dl，通过施用本发明的甘菊及桂皮的混合提取物，使尿酸量减少至约32mg/dl，显示出与作为阳性对照组的别嘌呤醇相似的效果。实施例5.甘菊及桂皮的提取物对于诱发痛风的动物模型的血液及尿液中包含的尿酸减少的协同效果分析为了诱发作为痛风动物模型的sd-大鼠(rat)的高尿酸血症，通过腹腔注射氧嗪酸钾(150mg/kg，0.5％的羧甲基纤维素钠(sodiumcarboxymethylcellulose；cmc-na与0.1m的乙酸钠，ph为5)。24小时后收集尿液，并使用quantichromtm尿酸测定试剂盒(diua-250，博世生物技术有限公司，美国)筛选出诱发了高尿酸血症的实验动物。对选出的实验动物分别施用100mg/kg的甘菊提取物、桂皮提取物和甘菊及桂皮的混合提取物(1:1)。同样地，作为阳性对照组，将50mg/kg的别嘌呤醇悬浮于含有0.1％的聚氧乙烯山梨醇单油酸酯(polyoxyethylenesorbitanemonoleate)的0.01m的磷酸盐缓冲溶液(pbs，phosphatebufferedsaline)中，并口服施用3天，然后在解剖检查的前一天使其绝食16小时。最后的口服施用后，收集2小时左右的尿液，用乙醚(ethylether)麻醉后，取血液，并利用quantichromtm尿酸测定试剂盒(diua-250，博世生物技术有限公司，美国)来测定尿酸量。尿液中包含的尿酸量的测定结果如图3中所示，确认了通过施用氧嗪酸钾，使得尿酸量增加，显示为约53mg/dl，通过施用本发明的甘菊及桂皮的混合提取物，使尿酸量减少至约31mg/dl，显示出与作为阳性对照组的别嘌呤醇相似的效果。另一方面，单独施用甘菊提取物和桂皮提取物时，尿酸量分别减少至42mg/dl和44mg/dl，与甘菊及桂皮的混合提取物相比，效果不足，因此，确认了对甘菊和桂皮的提取物进行混合具有协同效果。血液中尿酸量的测定结果如图4所示，确认了通过施用氧嗪酸钾，使得尿酸量增加，显示为约10.4mg/dl，通过施用本发明的甘菊及桂皮的混合提取物，使尿酸量减少至约6.3mg/dl，显示出与作为阳性对照组的别嘌呤醇相似的效果。另一方面，单独施用甘菊提取物和桂皮提取物时，尿酸量分别减少至8.9mg/dl和8.3mg/dl，与甘菊及桂皮的混合提取物相比，效果不足，因此，确认了对甘菊和桂皮的提取物进行混合具有协同效果。当前第1页12当前第1页12