本发明涉及一种改善胰岛素早期分泌性能的制剂。
背景技术：
糖尿病是以高血糖状态为主要症状的代谢性疾病。已知持续的慢性高血糖不仅并发肾病、视网膜病变、神经症等细小血管障碍，而且会促进心肌梗塞、脑梗塞等动脉硬化性疾病的发病。即，糖尿病可以说是不仅左右qol而且也是大幅左右寿命的疾病。糖尿病中存在多种病型，主要的病型为1型糖尿病和2型糖尿病。
其中，2型糖尿病是由于胰岛β细胞的胰岛素分泌性能的降低、以及由于肝脏、骨骼肌、脂肪等靶组织中的胰岛素感受性降低(胰岛素抵抗性)而导致胰岛素的效果相对不足而造成高血糖。现在，急剧增加的作为生活习惯病的糖尿病是2型糖尿病，过量饮食、高脂肪食、运动不足等欧美型的生活习惯作为环境因素强烈影响其发病。
另外，在日本人中，就2型糖尿病而言，相比于胰岛素抵抗性，在多数情况下主要原因是胰岛素分泌性能、特别抑制糖摄取后的急剧的血糖值上升所需要的胰岛素早期分泌性能的降低，希望有改善胰岛素的早期分泌性能的方法。
另一方面，作为关于乳酸菌的报告，报道了抑制革兰氏阳性菌的细胞壁的多糖－聚糖复合体抑制血糖值和尿糖的上升(专利文献1)以及干酪乳杆菌的菌体(死菌体)具有血糖上升抑制作用(非专利文献1)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平8－59492号公报
非专利文献
非专利文献1：endocrinejournal1997,44(3),357-365
技术实现要素：
发明所要解决的课题
然而，现有的血糖值降低剂太过于关注空腹时的高血糖的改善，而存在引起低血糖的风险，其中，以磺酰基尿素药、列奈(glinide)药为代表的胰岛素分泌促进剂不仅提高饮食后的早期分泌(第一时相的追加分泌)，而且提高后期分泌(第二时相的追加分泌)和空腹时的基础分泌，因此在低血糖风险之外，还会引起胰岛β细胞的疲劳，存在引起进一步的胰岛素分泌性能降低和高血糖的问题。为了解决这样的问题，还由于如上所述，日本人的2型糖尿病主要原因是胰岛素早期分泌性能的降低，所以希望开发出仅改善早期分泌性能的制剂。
因此，本发明的课题在于提供新的胰岛素早期分泌性能改善剂。
用于解决课题的方法
因此，本发明的发明人为了解决上述课题而进行了研究，结果发现不仅乳酸菌的死菌体，而且活菌也具有特异的优异的胰岛素早期分泌性能改善作用，从而完成了本发明。
即，本发明提供如下的〔1〕～〔9〕。
〔1〕一种胰岛素早期分泌性能改善剂，其以含有乳酸菌的活菌1×1010个细胞以上的组合物为有效成分。
〔2〕如〔1〕所述的胰岛素早期分泌性能改善剂，其中，每1天摄取乳酸菌的活菌1×1010个细胞以上。
〔3〕如〔1〕或〔2〕所述的胰岛素早期分泌性能改善剂，其中，乳酸菌为属于乳杆菌属的乳酸菌。
〔4〕如〔1〕～〔3〕中任一项所述的胰岛素早期分泌性能改善剂，其中，乳酸菌为干酪乳杆菌。
〔5〕如〔1〕～〔4〕中任一项所述的胰岛素早期分泌性能改善剂，其中，乳酸菌为干酪乳杆菌yit9029株。
〔6〕含有乳酸菌的活菌1×1010个细胞以上的组合物在用于制造胰岛素早期分泌性能改善剂中的使用。
〔7〕用于胰岛素早期分泌性能改善的、含有乳酸菌的活菌1×1010个细胞以上的组合物。
〔8〕一种胰岛素早期分泌性能改善方法，其中，将含有乳酸菌的活菌1×1010个细胞以上的组合物以有效量投予或摄取至需要其的对象。
〔9〕如〔8〕所述的胰岛素早期分泌性能改善方法，其中，每1天摄取乳酸菌的活菌1×1010个细胞以上。
发明的效果
本发明的胰岛素早期分泌性能改善剂是发现了乳酸菌的活菌具有特别强的作用而获得的。通过仅改善胰岛素的早期分泌性能，低血糖风险和由胰岛β细胞的疲劳引起的进一步诱发高血糖的危险性低。
具体实施方式
本发明的胰岛素早期分泌性能改善剂的有效成分是含有乳酸菌的活菌1×1010个细胞以上的组合物。如后述的实施例所示，在含有大量死菌的乳酸菌中，没有胰岛素早期分泌的改善效果，因此本发明的效果是乳酸菌的活菌特有的。这里所说的活菌例如能够通过将用生理盐水或林格氏液适当稀释的组合物涂布于添加bcp的平板计数琼脂培养基或添加莫匹罗星的tos丙酸培养基等适于乳酸菌测定的培养基，对在37℃保持3天后出现的乳酸菌的菌落进行计数而测定。此外，在专性厌氧菌的情况下，放入脱气并填充了二氧化碳和/或氮的厌氧罐中保持即可。
作为乳酸菌，没有特别限定，可以列举乳杆菌属、乳球菌属、肠球菌属、片球菌属、明串珠菌属、双歧杆菌属等。其中，优选乳杆菌属、双歧杆菌属，更优选乳杆菌属。
进而，作为乳杆菌属的乳酸菌，可以列举干酪乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、玉米乳杆菌、保加利亚乳杆菌、嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌、加氏乳杆菌等。其中，优选干酪乳杆菌，干酪乳杆菌中更优选干酪乳杆菌yit9029株(fermbp-1366)。
乳酸菌的活菌，如后述实施例所示，具有改善胰岛素早期分泌指数的效果。其中，胰岛素早期分泌指数是指，在75g口服葡萄糖负荷试验中，从葡萄糖负荷前的空腹时血糖与空腹时血中胰岛素、葡萄糖负荷后30分钟的血糖与血中胰岛素按照下式所计算的胰岛素早期分泌指数。
健康人的胰岛素早期分泌指数为0.4以上，胰岛素早期分泌性能异常的人的胰岛素早期分泌指数小于0.4。胰岛素早期分泌指数小于0.4的人被认为患有糖尿病的可能性高。
本发明中，胰岛素早期分泌性能改善是指使这样的胰岛素早期分泌指数达到健康人的水平、例如使胰岛素早期分泌指数为0.4以上、优选为0.4～5.0。另外，还意味着并且不使第二时相的胰岛素的追加分泌增加，优选不使葡萄糖负荷后60分钟后的血中胰岛素浓度、或者葡萄糖负荷后120分钟后的血中胰岛素浓度增加。
使胰岛素早期分泌指数低于0.4的人每1天摄取乳酸菌1×1011个细胞时，胰岛素早期分泌指数得到改善。另一方面，在乳酸菌的活菌的摄取量少的情况下，得不到胰岛素早期分泌指数的改善效果。
因此，优选每1天摄取含有乳酸菌的活菌1×1010个细胞以上的组合物，更优选每1天摄取含有乳酸菌的活菌1×1011个细胞以上的组合物，更加优选每1天摄取含有乳酸菌的活菌1×1011个细胞～1×1012个细胞的组合物。
本发明的胰岛素早期分泌性能改善剂的摄取对象者没有特别限定，优选胰岛素早期分泌指数低于0.4的人，即，2型糖尿病患者或2型糖尿病预备群的人，特别优选以2型糖尿病预备群的人为对象。其中，2型糖尿病预备群是指胰岛素早期分泌指数低于0.4、且空腹时血糖值100mg/dl以上和/或葡萄糖负荷120分钟血糖值130mg/dl以上的人，是指相当于糖尿病患者和健康者的边界区域的人。
本发明的胰岛素早期分泌性能改善剂优选每1天分1～3次口服摄取。另外，作为摄取期间，优选1周以上连续摄取，更优选4周以上连续摄取，特别优选8周以上连续摄取。
本发明的胰岛素早期分泌性能改善剂只要是含有乳酸菌的活菌1×1010个细胞以上的组合物，则其制剂形态没有限定，例如能够设为惯用的医药品制剂。作为这样的制剂，可以列举例如片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂等固体剂；溶液剂、悬浮剂、乳剂等液剂；冻结干燥剂等，这些制剂能够通过制剂上的常规方法，与适当的医药用无毒性载体混合来制备。作为这样的医药用无毒性载体，可以列举例如葡萄糖、乳糖、蔗糖、淀粉、甘露糖、糊精、脂肪酸甘油酯、聚乙二醇、羟乙基淀粉、乙二醇、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、氨基酸、明胶、白蛋白、水、生理盐水等。另外，根据需要也可以适当添加稳定剂、湿润剂、乳化剂、结合剂、张度剂、赋形剂等惯用的添加剂。
另外，从摄取的容易性、摄取的持续性等方面出发，乳酸菌的活菌优选以发酵物的形态使用。
这里，作为发酵物，适合使用由作为有效成分的乳酸菌活菌发酵得到的发酵乳、发酵豆奶、发酵果汁、发酵植物液等。这些发酵物的制造能够根据常规方法制造。例如发酵乳，在灭菌后的乳培养基上接种培养乳酸菌活菌，将其进行均质化处理，得到发酵乳基料。此时，接着添加混合另外制备的糖浆溶液，用匀浆器等均质化，再添加香料，能够制成最终制品。
另外，在培养时，也可以在乳酸菌中并用其他的微生物，例如，糖酵母属、假丝酵母属、红酵母属、毕赤氏酵母属、裂殖糖酵母属、圆酵母属、接合糖酵母属等酵母类；曲霉菌属、青霉菌属、散囊菌属、红曲霉菌属、毛霉菌属、链孢霉菌属、根霉菌属等丝状菌等进行发酵，但优选仅用乳酸菌发酵。
实施例
接下来，列举实施例，对本发明更详细地进行说明。
制造例1(本发明组合物的制造)
在接种了干酪乳杆菌(lactobacilluscasei)yit9029株、37℃发酵后的脱脂乳粉溶液中混合糖浆，添加香料后，进行均质化，填充在容器中，得到本发明组合物。该发酵乳制品100ml中的干酪乳杆菌的活菌数为1×1011个细胞。
另外，作为安慰剂，使用不含干酪乳杆菌、添加与发酵乳制品同等的乳酸调整了风味的组合物。此外，关于其他的组成，与本发明组合物相同。
试验1(实施例)
(实验方法)
对于胰岛素早期分泌指数低于0.4的男性19名(胰岛素早期分泌指数、空腹时血糖值、葡萄糖负荷120分钟后血糖值的平均值分别为0.28、107mg/dl和172mg/dl)以及17名(胰岛素早期分泌指数、空腹时血糖值、葡萄糖负荷120分钟后血糖值的平均值分别为0.29、111mg/dl和178mg/dl)，分别使其1天1支(100ml)摄取8周制造例1的含有干酪乳杆菌活菌1×1011个细胞的组合物(以下，称为本发明组合物)或者不含干酪乳杆菌的安慰剂。此外，对于被测者，指示在试验中尽量不改变试验参加前的饮食、饮酒、睡眠等的生活习惯；避免大幅脱离通常范围的过度运动、节食、过食。
(结果)
将摄取前、4周后、8周后的胰岛素早期分泌指数表示在表1中。如表1所示，通过每1天摄取干酪乳杆菌活菌1×1011个细胞，与安慰剂相比较，确认到胰岛素早期分泌改善。另外，虽然没有表示结果，但在每1天摄取干酪乳杆菌活菌的组中，作为胰岛素的基础分泌量的指标的空腹时血中胰岛素浓度几乎没有变化。此外，作为第二时相的追加分泌量的指标的、75g葡萄糖负荷后60分钟后的血中胰岛素浓度(表2)和120分钟后的血中胰岛素浓度(表3)减少，因此确认到本发明组合物不使胰岛素的基础分泌和第二时相的追加分泌增加。由此，确认到通过每天摄取干酪乳杆菌活菌1×1011个细胞，能够特异性地改善胰岛素的早期分泌性能。
[表1]
(单位(μu/ml)/(mg/dl))
※值为平均值
[表2]
(单位μu/ml)
[表3]
(单位μu/ml)
试验2(比较实验)
(实验方法)
对于胰岛素早期分泌指数低于0.4的男性8名(胰岛素早期分泌指数、空腹时血糖值、葡萄糖负荷120分钟后血糖值的平均值分别为0.24、117mg/dl和173mg/dl)和7名(胰岛素早期分泌指数、空腹时血糖值、葡萄糖负荷120分钟后血糖值的平均值分别为0.16、121mg/dl和189mg/dl)，分别使其每1天1包(2g)摄取8周每2g含有干酪乳杆菌活菌4×109个细胞和死菌2×1011个细胞的粉末、或者不含干酪乳杆菌的安慰剂。将摄取前、8周后的胰岛素早期分泌指数表示在表4中。其中，粉末是指相对于含有干酪乳杆菌yit9029株的活菌和死菌的冻结干燥粉末，加入将脱脂乳粉和海藻糖以2比1混合得到的粉末，调整为上述菌数的粉末，安慰剂是指将脱脂乳粉和海藻糖以2比1混合得到的制剂。此外，粉末所含的死菌数通过由dapi染色法测定粉末所含的干酪乳杆菌的总菌数，从其中去除活菌数后而求得的。
(结果)
如表4所示，在每天摄取干酪乳杆菌活菌4×109个细胞的情况下，确认到在第8周胰岛素早期分泌指数下降，胰岛素早期分泌性能没有改善。
[表4]
(单位(μu/ml)/(mg/dl))
※值为平均值