本发明属于中医药技术领域，涉及一种治疗脾肾两虚证封闭抗体缺乏致复发性流产的药物制剂，尤其是一种治疗脾肾两虚证封闭抗体缺乏致复发性流产的药物制剂及其制备方法。
背景技术：
复发性流产(recurrentspontaneousabortion，RSA)是一种常见的妊娠并发症，是指与同一配偶发生2次或2次以上妊娠28周前的胎儿自然流产。本病病因和发病机制相当复杂，也是世界性的共同关注的疑难病症。约一半的RSV与免疫有关，免疫指标中认为封闭抗体(blockingantibody，BA)价值最大，封闭抗体与复发性流产的研究成为本病研究的热点之一，封闭抗体不足或阴性会导致父系抗原被母体免疫系统识别而杀伤，使胚胎受到免疫攻击而流产。
现代医学对BA缺乏造成的RSA采用父方或无关第三方个体淋巴细胞进行主动免疫治疗，能使外周血中的调节性T细胞的数量增加，诱导母体产生免疫耐受，减少母体对胚胎半同种异体抗原的免疫攻击，抑制母胎间的细胞性免疫排斥反应，保护胚胎，达到降低流产率的目的。但其具有血源性感染、输血反应、移植物抗宿主反应、激发或加重自身免疫性疾病等潜在性危险因素，而被动免疫治疗由于药物为血液制品且价格昂贵，患者不易接受。
中医学将复发性流产称为“滑胎”，认为肾虚冲任不固，胎失所系，或脾气虚弱，提摄不固，血虚则濡养乏源，冲任不足，以致不能摄养胎元而发生滑胎，其他还与情志、血瘀、血热等相关。对于封闭抗体低下，中医多从正气不足的角度进行分析，正气指的是机体抗病、祛邪、调节、修复等能力，是机体各部分的协调，以期发挥功能系统的整体优势和作用，这是中医免疫的核心思想。肾为先天之本，肾气亏损导致不能固摄胎元，如《女科经论》所言:“女子肾脉系于胎，是母之真气，子之所赖也，若肾气亏损，便不能固摄胎元”。脾为后天之本，脾虚则气血生化无源，如《诸病源候论》所云:“若气血虚损者，子脏为风冷所居，则气血不足，故不能养胎，所以致胎数堕”。因此，滑胎应脾肾同补，正所谓傅青主所言:补肾而不补脾，则肾之精何以遽生也，是补后天之脾，正所以补先天之肾也。
中药保胎已有几千年的历史，其疗效是肯定的，具有广阔的前景。因此，需要提出一种具有更好疗效的防治复发性流产的中药组合物。
技术实现要素：
发明人善于将现代医学理论与传统医学理论相结合，辨证与辨病相结合，针对复发性流产封闭抗体低下的病因病机，基于多年临床治疗经验，博采众长，苦心研究，为了克服现有技术的不足，提供了一种治疗脾肾两虚证封闭抗体缺乏致复发性流产的药物制剂。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种治疗脾肾两虚证封闭抗体缺乏致复发性流产的药物制剂，其由当归藤、牛奶浆根、桑寄生、刺五加、党参、面根藤、菟丝子、枸杞子、升麻、泽兰为药用原料精心制成。
为了增加药物中有效活性成分的协同作用，使诸药配合使用以达到一加一大于二的技术效果，发明人经过长期、大量的筛选组方试验，进一步优选如下技术方案：一种治疗脾肾两虚证封闭抗体缺乏致复发性流产的药物制剂，其特征在于由以下重量份配比的药用原料制成：菟丝子15-20份、枸杞子20-30份、刺五加10-15份、牛奶浆根20-30份、桑寄生6-9份、当归藤8-13份、党参10-15份、升麻5-8份、面根藤10-15份、泽兰7-12份。
进一步优选地，一种治疗脾肾两虚证封闭抗体缺乏致复发性流产的药物制剂，其特征在于由以下重量份配比的药用原料制成：菟丝子18份、枸杞子25份、刺五加12份、牛奶浆根24份、桑寄生8份、当归藤12份、党参10份、升麻5份、面根藤15份、泽兰8份。
方中：菟丝子甘温，补肾养肝，温脾助胃，固精安胎；枸杞子润而滋补，兼能退热，补肝肾真阴不足，二药伍用补肾养肝，补阴益阳为君药。刺五加益气健脾，补肾阳安心神，活血通络；牛奶浆根补中益气，健脾化湿，强筋壮骨，活血通络，二药伍用健脾补中，益气升阳，通经活络为臣药。桑寄生补肝肾，强筋骨，祛风湿，安胎元；当归藤补血活血，强壮腰膝；党参补中益气，健脾益肺，健脾运而不燥，滋胃阴而不湿，润肺而不犯寒凉，养血而不偏滋腻，鼓舞清阳；升麻善升举阳气；面根藤健脾利湿，泽兰舒脾和血，行水消肿，具为佐使药。诸药合伍有补肾健脾、益气养血，固任安胎之功，补中有消，行中有补，补肾使阴阳得补，肾气旺，精气强；健脾使气血化生有力，冲任充盛，胎元强壮，胎有所系，使胎有所养，自能胎元健壮。
本发明所用各药材的药理学研究现状如下所述。
当归藤：【性味】苦；涩；性温。【归经】肝；肾经。【功能主治】补血；活血；强壮腰膝。主血虚诸证；月经不调；闭经；产后虚弱；腰腿酸痛；跌打骨折。【用法用量】内服：煎汤，15～30g。外用：适量，鲜品捣敷。
牛奶浆根：【性味】甘；辛；性温。【归经】肺；脾；肾经。【功能主治】益气健脾；活血通络；祛风除湿。主劳倦乏力；食少；乳汁不下；脾虚白带；脱肛；月经不调；头风疼痛；跌打损伤；风湿性关节痛。【用法用量】内服：煎汤，30-60g。外用：适量，捣敷。
桑寄生：【性味】苦、甘，平。【归经】归肝、肾经。【功能主治】补肝肾，强筋骨，祛风湿，安胎元。用于风湿痹痛，腰膝酸软，筋骨无力，崩漏经多，妊娠漏血，胎动不安；高血压。
刺五加：【性味】辛、微苦，温。【归经】归脾、肾、心经。【功能主治】益气健脾，补肾安神。用于脾肾阳虚，体虚乏力，食欲不振，腰膝酸痛，失眠多梦。【用法用量】9～27g。【功能主治】补肾强腰；益气安神；活血通络。
党参：【性味】甘，平。【归经】归脾、肺经。【功能主治】补中益气，健脾益肺。用于脾肺虚弱，气短心悸，食少便溏，虚喘咳嗽，内热消渴。
面根藤：【性味】甘微苦；平。【归经】肝；肾经。【功能主治】健脾；利湿；调经。主脾胃虚弱；消化不良；小儿吐乳；疳积；五淋；带下；月经不调。
菟丝子：【性味】甘，温。【归经】归肝、肾、脾经。【功能主治】滋补肝肾，固精缩尿，安胎，明目，止泻。用于阳痿遗精，尿有余沥，遗尿尿频，腰膝酸软，目昏耳鸣，肾虚胎漏，胎动不安，脾肾虚泻；外治白癜风。【用法用量】6～12g；外用适量。
枸杞子：【性味】甘，平。【归经】归肝、肾经。【功能主治】滋补肝肾，益精明目。用于虚劳精亏，腰膝酸痛，眩晕耳鸣，内热消渴，血虚萎黄，目昏不明。
升麻：【性味】辛、微甘，微寒。【归经】归肺、脾、胃、大肠经。【功能主治】发表透疹，清热解毒，升举阳气。用于风热头痛，齿痛，口疮，咽喉肿痛，麻疹不透，阳毒发斑；脱肛，子宫脱垂。
泽兰：【性味】苦、辛，微温。【归经】归肝、脾经。【功能主治】活血化瘀，行水消肿。用于月经不调，经闭，痛经，产后瘀血腹痛，水肿。
本发明所述的药物制剂是将处方中的当归藤、牛奶浆根、桑寄生、刺五加、党参、面根藤、菟丝子、枸杞子、升麻、泽兰按照一定的重量份配比以适宜方法提取出有效成分作为药效成分，该成分单独或与药物可接受的载体混合，依照制剂学常规技术制成本发明的药物制剂。
本发明的发明人在研究中发现，通过优化制备方法，能够在保持有效药物的情况下，去除杂质或无药效的部分，减少杂质对治疗效果的干扰，使得该药物制剂更加有效、作用更快，并且由此减少药物的用量，进一步减少了患者的痛苦。
优选地，一种治疗脾肾两虚证封闭抗体缺乏致复发性流产的药物制剂的制备方法，其包括以下步骤：
(1)将当归藤、刺五加、泽兰粉碎，用65-70％乙醇回流提取1-3次，合并提取液，减压浓缩得稀浸膏，上聚酰胺柱，先用纯水洗脱至流出液无色后再用90％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压回收乙醇至无醇味，继续浓缩至浸膏，冷冻干燥，得中药干膏；
(2)将牛奶浆根、桑寄生、党参、面根藤、菟丝子、枸杞子、升麻加水煎煮二次，第一次加水为药材重量份的4-10倍，煎煮1.0-1.5小时，第二次加水为药材重量份的3-8倍煎煮1.0-1.5小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.03-1.08(60℃测得)，加入乙醇使含醇量达35％，于0-5℃静置12小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至至浸膏，冷冻干燥，得中药干膏；
将(1)与(2)所得的中药干膏粉碎后混合均匀，该成分单独或与药物可接受的载体混合，依照制剂学常规技术制成本发明的药物制剂。
本发明的药物制剂可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。
进一步优选地，本发明的药物制剂是口服剂型，如：软胶囊剂、胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂。
进一步优选地。本发明的药物制剂为片剂、胶囊剂或颗粒剂，最优选胶囊剂。
本发明的药物制剂在使用时根据病人的情况确定用法用量。本发明的药物制剂在使用时根据病人的情况确定用法用量，可每日服1-3次，每次1-20剂，如：1-20袋或粒或片。
本发明是发明人经过反复研究，逐步改进，最后成功的一种疗效较好的药物制剂，并通过临床病例进一步验证了本发明药物制剂的疗效。通过本发明实施例9可知：两组受孕率、超过原流产孕周率比较差异无统计学意义，实验组孕周达超12周率以及足月分娩率均高于对照组(P＜0.05)，差异有统计学意义，治疗组的治疗效果优势明显；治疗后两组含抗CD3-BE、抗CD4-BE、抗CD8-BE总阳性数均有明显提高(P＜0.01)，治疗组含抗CD3-BE、抗CD4-BE、抗CD8-BE的总阳性数优于对照组(P＜0.05)；治疗组与对照组总有效率分别为89.6％和68.8％，两组总有效率比较差异有统计学意义(P＜0.05)，治疗组的疗效明显优于对照组。因此，本发明还请求保护上述药物制剂在制备治疗封闭抗体缺乏致复发性流产的药物中的用途。
总之：与现有技术相比，本发明既遵循了中医辨证用药规律，又融入了现代药理，立法全面，组方严谨合理，全方合伍，有补肾健脾、益气养血，固任安胎之功，有多靶点、多环节、多层次的综合调控作用，调节免疫，促进封闭抗体提高，改善脾肾两虚诸症之效。
本发明组合物的组分均采用天然的中药原料，其配制简便、药源广、成本低。其遵循中医的处方用药原则，作用可靠，药性平和，未出现毒副作用。
本发明不仅能改变反复流产患者的症状，而且能提高反复流产患者的封闭抗体水平，促进封闭抗体转阳；另一方面，中药治疗反复流产，克服了传主动免疫治疗本病存在的传染性疾病的传播、促进肿瘤的转移及抗移植物疾病等潜在风险，对部分传染病携带患者也可以实施治疗，消除了患者对血源性传染病传播的恐惧。
具体实施方式
以下通过具体实施例进一步描述本发明，本发明不仅仅限于以下实施例。在本发明的范围内或者在不脱离本发明的内容、精神和范围内，对本发明进行的变更、组合或替换，对于本领域的技术人员来说是显而易见的，且包含在本发明的范围之内。
实施例1胶囊剂
处方：菟丝子18份、枸杞子25份、刺五加12份、牛奶浆根24份、桑寄生8份、当归藤12份、党参10份、升麻5份、面根藤15份、泽兰8份。
制备方法：(1)将当归藤、刺五加、泽兰粉碎，用65-70％乙醇回流提取1-3次，合并提取液，减压浓缩得稀浸膏，上聚酰胺柱，先用纯水洗脱至流出液无色后再用90％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压回收乙醇至无醇味，继续浓缩至浸膏，冷冻干燥，得中药干膏；
(2)将牛奶浆根、桑寄生、党参、面根藤、菟丝子、枸杞子、升麻加水煎煮二次，第一次加水为药材重量份的4-10倍，煎煮1.0-1.5小时，第二次加水为药材重量份的3-8倍煎煮1.0-1.5小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.03-1.08(60℃测得)，加入乙醇使含醇量达35％，于0-5℃静置12小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至至浸膏，冷冻干燥，得中药干膏；
将(1)与(2)所得的中药干膏粉碎后混合均匀，依照制剂学常规技术制成本发明的药物制剂。本实施例胶囊每粒含有生药0.65g。
实施例2胶囊剂
处方：菟丝子18份、枸杞子20份、刺五加15份、牛奶浆根20份、桑寄生8份、当归藤10份、党参15份、升麻8份、面根藤15份、泽兰12份。
制备方法：参照实施例1的操作进行。
实施例3胶囊剂
处方：菟丝子15份、枸杞子20份、刺五加12份、牛奶浆根25份、桑寄生6份、当归藤10份、党参12份、升麻5份、面根藤10份、泽兰10份。
制备方法：参照实施例1的操作进行。
实施例4胶囊剂
处方：菟丝子20份、枸杞子28份、刺五加12份、牛奶浆根28份、桑寄生6份、当归藤13份、党参10份、升麻5份、面根藤12份、泽兰10份。
制备方法：参照实施例1的操作进行。
实施例5胶囊剂
处方：菟丝子17份、枸杞子24份、刺五加14份、牛奶浆根25份、桑寄生9份、当归藤10份、党参12份、升麻7份、面根藤10份、泽兰10份。
制备方法：参照实施例1的操作进行。
实施例6胶囊剂
处方：菟丝子1份、枸杞子30份、刺五加15份、牛奶浆根25份、桑寄生7份、当归藤12份、党参12份、升麻6份、面根藤10份、泽兰7份。
制备方法：参照实施例1的操作进行。
实施例7颗粒剂
处方：菟丝子18份、枸杞子25份、刺五加12份、牛奶浆根25份、桑寄生8份、当归藤12份、党参10份、升麻5份、面根藤10份、泽兰10份。
制备方法：(1)将当归藤、刺五加、泽兰粉碎，用65-70％乙醇回流提取1-3次，合并提取液，减压浓缩得稀浸膏，上聚酰胺柱，先用纯水洗脱至流出液无色后再用90％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压回收乙醇至无醇味，继续浓缩至浸膏，冷冻干燥，得中药干膏；
(2)将牛奶浆根、桑寄生、党参、面根藤、菟丝子、枸杞子、升麻加水煎煮二次，第一次加水为药材重量份的4-10倍，煎煮1.0-1.5小时，第二次加水为药材重量份的3-8倍煎煮1.0-1.5小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.03-1.08(60℃测得)，加入乙醇使含醇量达35％，于0-5℃静置12小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至至浸膏，冷冻干燥，得中药干膏；
将(1)与(2)所得的中药干膏粉碎后混合均匀，依照制剂学常规技术制成本发明的药物制剂。本实施例颗粒剂每袋含有生药2.5g。
实施例8片剂
处方：菟丝子8份、枸杞子25份、刺五加12份、牛奶浆根24份、桑寄生8份、当归藤12份、党参10份、升麻5份、面根藤15份、泽兰8份。
制备方法：(1)将当归藤、刺五加、泽兰粉碎，用65-70％乙醇回流提取1-3次，合并提取液，减压浓缩得稀浸膏，上聚酰胺柱，先用纯水洗脱至流出液无色后再用90％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压回收乙醇至无醇味，继续浓缩至浸膏，冷冻干燥，得中药干膏；
(2)将牛奶浆根、桑寄生、党参、面根藤、菟丝子、枸杞子、升麻加水煎煮二次，第一次加水为药材重量份的4-10倍，煎煮1.0-1.5小时，第二次加水为药材重量份的3-8倍煎煮1.0-1.5小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.03-1.08(60℃测得)，加入乙醇使含醇量达35％，于0-5℃静置12小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至至浸膏，冷冻干燥，得中药干膏；
将(1)与(2)所得的中药干膏粉碎后混合均匀，依照制剂学常规技术制成本发明的药物制剂。本实施例片剂每片含有生药0.5g。
实施例9本发明药物制剂对封闭抗体低下型复发性流产的疗效观察试验
1资料与方法
1.1一般资料：共纳入山东省中医院2013年12月-2014年12月诊治96例患者作为研究对象，采用随机按数字表法以1：1分为治疗组和对照组，其中治疗组48例，年龄24～37岁，平均年龄(27.8±4.8)岁；流产次数3～7次，平均(3.0±2.0)次；对照组48例，年龄23～38岁，平均年龄(28.2±4.9)岁；流产次数3～6次，平均(2.9±1.8)次，两组患者年龄、流产次数比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。
1.2诊断标准：
1.2.1复发性流产的诊断标准：参照《中医妇科学》(张玉珍)相关标准：与同一性伴侣连续遭受2次或2次以上的妊娠28周前胎儿丢失者；流式细胞仪检测封闭抗体水平(抗CD3-BE、抗CD4-BE、抗CD8-BE)至少1项低下者；
1.2.2中医证型标准：参照《中药新药临床研究指导原则》、《中医妇科学》(张玉珍)及《中医病症诊断疗效标准》拟定“脾肾两虚”证型标准。主要证候：头晕耳鸣，腰酸膝软，气短懒言，纳少便溏，夜尿频多，眼眶黯黑或面色晦黄，或面颊黯斑。舌脉：舌淡胖色黯，脉沉细，尺脉弱。
1.3纳入、排除标准：
1.3.1纳入标准：符合上述诊断标准，年龄22～40岁的育龄妇女，签署知情同意书并能按计划坚持治疗者。
1.3.2排除标准：夫妻双方或一方染色体核型有异常；抗精子抗体、抗心磷脂抗体或抗子宫内膜抗体等阳性；生殖道感染或生殖道的解剖异常；合并生殖系统肿瘤(良性或恶性)；合并全身严重系统性疾病、肿瘤或精神病患者。
1.4治疗方法
治疗组：口服本发明实施例1制备的胶囊，每日2次，每次2-4粒，饭后半小时服用，连续治疗3个月为1个疗程，3个月后复查封闭抗体。发现患者封闭抗体升高至正常后,安排受孕；此后继续服药直至孕16周后停药。
对照组：采用配偶淋巴细胞主动免疫治疗法：每间隔4周免疫1次，3次为1个疗程。第1个疗程结束后复查封闭抗体，如仍未升高至正常者，继续加强免疫，直至正常。在发现患者封闭抗体升高至正常后安排受孕；于确诊宫内妊娠35天后加强免疫1次；此后每间隔3周免疫1次；直至正常孕16周后停止免疫。
以上两组均在2个疗程结束后封闭抗体仍不能升高至正常或再次自然流产为治疗失败。未安排怀孕前要求患者工具避孕。
1.5观察指标：受孕情况，记录受孕，超过原流产孕周，孕周达超12周和足月分娩情况；两组治疗后封闭抗体转阳情况；两组中医症状评分改善情况(按程度无、轻、中、重分级，其对应分值分别为0、1、2、3分)。采用尼莫地平法，即(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100％。
1.6疗效标准：治愈：伴随症状消失或明显改善，封闭抗体3项转阳，孕12周B超显示胎儿存活。好转：伴随症状改善，封闭抗体2项转阳，孕65dB超显示胚胎存活。未愈：伴随症状无改善或加重，出现堕胎流产或B超显示胚胎停止发育。
1.7统计学方法：采用SPSS15.0统计软件进行计算。各数值以表示，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组治疗后妊娠情况比较：两组受孕率、超过原流产孕周率比较差异无统计学意义，实验组孕周达超12周率以及足月分娩率均高于对照组(P＜0.05)，差异有统计学意义，治疗组的治疗效果优势明显，见表1。
表1两组治疗后妊娠情况比较
注：与对照组比较，#P＜0.05。
2.2两组实验室指标比较：治疗前两组抗CD3-BE、抗CD4-BE、抗CD8-BE总阳性数经检验，差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后两组含抗CD3-BE、抗CD4-BE、抗CD8-BE总阳性数均有明显提高(P＜0.01)。治疗组含抗CD3-BE、抗CD4-BE、抗CD8-BE的总阳性数优于对照组(P＜0.05)，见表2。
表2两组治疗前后封闭抗体阳性数比较(例)
2.3两组临床综合疗效的比较：治疗组与对照组总有效率分别为89.6％和68.8％，两组总有效率比较差异有统计学意义(P＜0.05)，治疗组的疗效明显优于对照组。见表3。
表3两组临床综合疗效的比较
注：与对照组比较，*P＜0.05。
2.4安全性情况：治疗3个月后，治疗组患者治疗前后血常规、尿常规、心电图无异常变化，治疗过程中生命体征平稳且无恶心呕吐、过敏等不良反应，说明本方的临床运用是安全可靠的。