技术领域本发明属于中医药领域，涉及一种治疗早期先兆流产合并绒毛膜下血肿的药物制剂及其制备方法。
背景技术：
早期先兆流产是指在妊娠12周前出现阴道少量流血，伴有小腹坠痛及腰膝酸痛等临床表现。近年来随着社会快速发展、环境污染、生活与工作压力及作息不规律等诸多因素的影响，先兆流产发病率逐年升高。国外报道在早期先兆流产病例中，约18％由绒毛膜下血肿(Sub-chorionichaematoma，SCH)所致。研究表明，小于25％孕囊面积的SCH预后较好，而大于25％孕囊面积的SCH会使自然流产的发生率增加到49％，因此先兆流产合并SCH较单纯的先兆流产更具有危险性，增加了保胎的难度。SCH是早期妊娠(12周内)的一种特殊病理。由绒毛膜板与底蜕膜部分离出血，使血液积聚在绒毛膜与底蜕膜。B超检查可见胎膜与蜕膜部分剥离，其间呈无回声液性暗区，血肿较大有凝血块时其内可见点状、线状或云絮状高辉度像，剥离处胎膜辉度较高，轮廓较明显，多呈新月状，其血肿下缘常与子宫内口相通而出现阴道流血。早期先兆流产合并SCH属中医“胎漏”、“胎动不安”范畴，一般认为其病因病机多与肾虚(脾肾虚)、气血虚、血热兼血瘀等有关。辨证论治是中医认识和治疗疾病的基本原则，也是中医治疗先兆流产的特色，体现了理、法、方、药的完整性；故将先兆流产看作是全身性疾病，由于先天禀赋、病情、病程等的不同，予以辨证分型，立法处方，进行针对性治疗；辨证论治要重视不同证型先兆流产的病因病机，要区别肾虚、血瘀、气血虚弱兼瘀、血热血瘀等不同而采用不同治法，即所谓“证同治亦同，证异治亦异”。中医药治疗先兆流产历史悠久，疗效确切，易为患者接受。
技术实现要素：
发明人在祖传方药的基础上，博采众家之长，结合现代人的体质及现代医学理论，将西医病理与中医辨证相结合，总结认为本病主要病机应为肾虚血瘀，肾虚则出现胎失所载，血瘀而致瘀血阻滞冲任胞宫，使胎元失养而不固，血瘀既是病理产物，又是新的致病因素，瘀血不去，新血不生，血不归经。据此提供了一种疗效确定、副作用小能够标本兼治早期先兆流产合并绒毛膜下血肿的药物制剂。本发明采用如下的技术方案：一种治疗早期先兆流产合并绒毛膜下血肿的药物制剂，其由地菍果、双参、隔山消、桑寄生、金丝木通、横经席、蛋不老、五味子为药用原料制成。本发明组方中并非单一运用活血化瘀，而是一药两用或一药多用，孕妇可以无殒，而胎气亦无殒也。为使诸药在功能上相辅相成，以增强疗效；在药性上相制相佐，以减低毒副反应，发明人进一步优选出以下方案：一种治疗早期先兆流产合并绒毛膜下血肿的药物制剂，其由以下重量份配比的药用原料制成：地菍果20-26份、双参30-35份、隔山消15-20份、桑寄生12-17份、金丝木通7-12份、横经席12-17份、蛋不老8-13份、五味子4-7份。进一步优选地，一种治疗早期先兆流产合并绒毛膜下血肿的药物制剂，其由以下重量份配比的药用原料制成：地菍果25份、双参35份、隔山消18份、桑寄生15份、金丝木通10份、横经席15份、蛋不老12份、五味子5份。经过我们临床观察发现，本发明疗效显著，不但能止血，缓解腹痛腰酸等症，而且对胎儿的生长发育也可起到良好效果，方中：地菍甘温，补肾养血，止血安胎，为君药。双参甘微苦平，健脾补气益血，益肾活血止血；隔山消补肝肾，强筋骨，健脾胃；桑寄生补肝肾，强筋骨，祛风湿，安胎元，三药伍用健脾补后天气血之源，补血益气，固冲任，安胎元，为臣药。金丝木通清热利水，活血通经，祛风除湿，蛋不老祛风除湿，通经络，消坚块；二药伍用，祛邪扶正，横经席苦平，祛风湿，强筋骨，活血止痛；五味子酸甘温，收敛固涩，益气生津，补肾宁心，四药为佐使药。诸药伍用，相互作用，互相为用，有补肾活血，散瘀安胎之效，同时兼有补脾养血、利湿通络之功；药性平缓，不伤气血，中病即止，安子益母，尤其针对早期先兆流产合并绒毛膜下血肿患者中医辩证属肾虚血瘀症型研制。本发明药用原料皆以《中国药典》、《中华本草》等典籍中记载的入药部位为标准，药理学活性研究现状如下所述。地菍果：【性味】味甘；性温。【归经】归肾；肝；脾经。【功能主治】补肾养血；止血安胎。主肾虚精专；腰膝酸软；血虚萎黄；气虚乏力；经多；崩漏；胎动不安；阴挺；脱肛。【用法用量】内服：煎汤，10-30g；或浸酒。双参：【性味】甘、微苦，平。【功能主治】健脾益肾，活血调经，止崩漏，解毒。用于肾虚腰痛，贫血，咳嗽，遗精，阳萎，风湿关节痛，月经不调，倒经，崩漏，带下，不孕症。外用止血。【用法用量】0.5～1两。隔山消：【性味】味甘；微苦；性微温；【归经】脾；胃；肾经。【功能主治】补肝肾；强筋骨；健脾胃；解毒。主肝肾两虚；头昏眼花；失眠健忘；须发早白；阳痿；遗精；腰膝酸攀登；脾虚不运；脘腹胀满；仞欲不振；泄泻；产后乳少；鱼口疮毒。【用法用量】内服：煎汤；外用：鲜品适量，捣敷。桑寄生：【性味】苦、甘，平。【归经】归肝、肾经。【功能主治】补肝肾，强筋骨，祛风湿，安胎元。用于风湿痹痛，腰膝酸软，筋骨无力，崩漏经多，妊娠漏血，胎动不安；高血压。金丝木通：【性味】味甘；淡；性平。【归经】归肝；肾；膀胱经。【功能主治】清热利水；活血通经；祛风除湿。主小便不利；水肿；湿热淋证；风湿痹痛；跌打损伤；风火上炎；眼赤疼痛；闭经；疥癞。【用法用量】内服：煎汤，10-15g；或浸酒。外用：适量，煎水洗；或鲜品捣烂敷。横经席：为藤黄科植物薄叶胡桐的根。【性味】微苦；平。【归经】肝；肾经。【功能主治】祛风湿，强筋骨；活血止痛。主风湿痹证；肾虚腰痛；月经不调；痛经；跌打损伤。【用法用量】内服：煎汤，15-30g。蛋不老：【性味】苦；平。【归经】肺；肝；大肠经。【功能主治】祛风湿；通经络；破瘀止痛。主风湿痹痛；症瘕积聚；瘰疬；疔疮肿毒；跌打损伤。【用法用量】内服：煎汤，15-30g。外用：适量，捣敷；或煎水洗。五味子：【性味】酸、甘，温。【归经】归肺，心、肾经。【功能主治】收敛固涩，益气生津，补肾宁心。用于久嗽虚喘，梦遗滑精，遗尿尿频，久泻不止，自汗，盗汗，津伤口渴，短气脉虚，内热消渴，心悸失眠。【用法用量】1.5～6g。为了更好地表达本发明的药物制剂，本发明药物制剂可由地菍果、双参、隔山消、桑寄生、金丝木通、横经席、蛋不老、五味子或其水或其有机溶剂提取物为活性成分，加入药物可接受的载体制备而成。进一步地，一种制备治疗早期先兆流产合并绒毛膜下血肿的药物制剂的方法，该方法包括如下步骤：按处方取地菍果、双参、隔山消、桑寄生、金丝木通、横经席、蛋不老、五味子加2-10倍量水，煎煮提取1-3次，每次1-3小时，合并滤液，滤过，浓缩至相对密度1.10-1.15(60℃测)，放置至室温，加入乙醇使含醇量达30％，搅匀，-5-0℃冷藏12小时，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味后，浓缩至干，粉碎成细粉；依照制剂学常规技术制成。上述所述的药物制剂优选制成口服剂型，比如，片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、颗粒剂、蜜丸剂、散剂、丹剂、溶液剂等。进一步优选地，上述所述的药物制剂优选制成为片剂、胶囊剂或颗粒剂，最优选为胶囊剂。本发明还请求保护上述药物制剂在制备治疗早期先兆流产药物中的用途。本发明药物制剂在治疗早期先兆流产时，特别是早期先兆流产合并绒毛膜下血肿，中医辩证为肾虚血瘀时，显示出显著的疗效。本发明临床观察实验实施例9显示，与西药常规疗法相比，本发明在安胎有效率、促进绒毛膜下血肿吸收、缩短阴道流血时间、减少中医症状积分等方面均较西药组有明显优势，具有意料不到的技术效果。本发明相对与现有技术，有如下明显优势：本发明药物所选药材配伍相宜，组方精炼，治病与安胎并举，具有补肾活血，散瘀安胎之效，同时兼有补脾养血、利湿通络之功；药性平缓，不伤气血，中病即止，安子益母，从而达到治病而无动胎之弊的目的，尤其针对早期先兆流产合并绒毛膜下血肿患者中医辩证属肾虚血瘀症型研制。本发明在选用活血化瘀药物为平和之品，避免伤及胎元，且药量较轻，一方面可治疗妊娠期出现的血瘀状态，促进蜕膜发育，保持子宫静止环境，抑制母体对胚胎的排斥，另一方面可促进胎盘后或底蜕膜下血肿的吸收值得，临床上值得推广应用。具体实施方式以下通过具体实施例进一步描述本发明，本发明不仅仅限于以下实施例。在本发明的范围内或者在不脱离本发明的内容、精神和范围内，对本发明进行的变更、组合或替换，对于本领域的技术人员来说是显而易见的，且包含在本发明的范围之内。实施例1胶囊剂处方：地菍果25份、双参35份、隔山消18份、桑寄生15份、金丝木通10份、横经席15份、蛋不老12份、五味子5份。制备方法：按处方取地菍果、双参、隔山消、桑寄生、金丝木通、横经席、蛋不老、五味子，加7倍量水，煎煮提取2次，每次1.5小时，合并滤液，滤过，浓缩至相对密度1.12(60℃测)，放置至室温，加入乙醇使含醇量达30％，搅匀，置于-5-0℃冷藏12小时，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味后，浓缩至干，粉碎成细粉，依照制剂学常规技术制成胶囊剂，每粒0.3g，相当于有生药1.4g。实施例2胶囊剂处方：地菍果20份、双参32份、隔山消15份、桑寄生13份、金丝木通8份、横经席12份、蛋不老10份、五味子5份。制备方法：按处方取地菍果、双参、隔山消、桑寄生、金丝木通、横经席、蛋不老、五味子，加4倍量水，煎煮提取3次，每次1.5小时，合并滤液，滤过，浓缩至相对密度1.10(60℃测)，放置至室温，加入乙醇使含醇量达30％，搅匀，置于-5-0℃冷藏12小时，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味后，浓缩至干，粉碎成细粉，依照制剂学常规技术制成胶囊剂。实施例3胶囊剂处方：地菍果22份、双参33份、隔山消15份、桑寄生15份、金丝木通8份、横经席17份、蛋不老10份、五味子4份。制备方法：按处方取地菍果、双参、隔山消、桑寄生、金丝木通、横经席、蛋不老、五味子，加8倍量水，煎煮提取2次，每次2小时，合并滤液，滤过，浓缩至相对密度1.15(60℃测)，放置至室温，加入乙醇使含醇量达30％，搅匀，置于-5-0℃冷藏12小时，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味后，浓缩至干，粉碎成细粉；依照制剂学常规技术制成胶囊剂。实施例4胶囊剂处方：地菍果26份、双参305份、隔山消20份、桑寄生13份、金丝木通12份、横经席12份、蛋不老13份、五味子5份。制备方法：按处方取地菍果、双参、隔山消、桑寄生、金丝木通、横经席、蛋不老、五味子，加10倍量水，煎煮提取2次，每次2.5小时，合并滤液，滤过，浓缩至相对密度1.13(60℃测)，放置至室温，加入乙醇使含醇量达30％，搅匀，置于-5-0℃冷藏12小时，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味后，浓缩至干，粉碎成细粉，依照制剂学常规技术制成胶囊剂。实施例5胶囊剂处方：地菍果25份、双参30份、隔山消20份、桑寄生12份、金丝木通12份、横经席15份、蛋不老13份、五味子6份。制备方法：按处方取地菍果、双参、隔山消、桑寄生、金丝木通、横经席、蛋不老、五味子，加6倍量水，煎煮提取2次，每次2小时，合并滤液，滤过，浓缩至相对密度1.12(60℃测)，放置至室温，加入乙醇使含醇量达30％，搅匀，置于-5-0℃冷藏12小时，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味后，浓缩至干，粉碎成细粉，依照制剂学常规技术制成胶囊剂。实施例6胶囊剂处方：地菍果26份、双参30份、隔山消18份、桑寄生17份、金丝木通7份、横经席17份、蛋不老10份、五味子7份。制备方法：按处方取地菍果、双参、隔山消、桑寄生、金丝木通、横经席、蛋不老、五味子加8倍量水，煎煮提取2次，每次1时，合并滤液，滤过，浓缩至相对密度1.12(60℃测)，放置至室温，加入乙醇使含醇量达30％，搅匀，置于-5-0℃冷藏12小时，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味后，浓缩至干，粉碎成细粉，依照制剂学常规技术制成胶囊剂。实施例7颗粒剂处方：地菍果25份、双参35份、隔山消18份、桑寄生15份、金丝木通10份、横经席15份、蛋不老12份、五味子5份。制备方法：按处方取地菍果、双参、隔山消、桑寄生、金丝木通、横经席、蛋不老、五味子加7倍量水，煎煮提取2次，每次1.5小时，合并滤液，滤过，浓缩至相对密度1.13(60℃测)，放置至室温，加入乙醇使含醇量达30％，搅匀，置于-5-0℃冷藏12小时，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味后，浓缩至干，粉碎成细粉，依照制剂学常规技术制成片剂，每片重0.4g，相当于生药1.0g。实施例8颗粒剂处方：地菍果23份、双参30份、隔山消17份、桑寄生12份、金丝木通10份、横经席15份、蛋不老12份、五味子5份。制备方法：按处方取地菍果、双参、隔山消、桑寄生、金丝木通、横经席、蛋不老、五味子加6倍量水，煎煮提取3次，每次2小时，合并滤液，滤过，浓缩至相对密度1.10-1.15(60℃测)，放置至室温，加入乙醇使含醇量达30％，搅匀，置于-5-0℃冷藏12小时，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味后，浓缩至干，粉碎成细粉，依照制剂学常规技术制成颗粒剂，每袋重10g，相当于生药6.0g。实施例9临床观察试验1临床资料与方法1.1一般资料：选取2014年1月-2014年12月本院早期先兆流产合并绒毛膜下血肿患者，共94例，年龄22～40岁，平均年龄29.5岁，既往流产(包括药物流产、人工流产及难免流产)最多为5次，均流产次数为1.56次，孕龄6～12周，平均孕周(9.5±1.4)周，采用随机按数字表法以1：1分为治疗组和对照组，治疗组平均年龄(29.3±3.58)岁，孕周(9.2±1.3)周；对照组平均年龄(29.8±3.86)岁，孕周(9.7±1.6)周，2组一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。1.2诊断标注,1.2.1早期先兆流产标准：参照国家药品食品监督局2002年修订的《中药新药临床研究指导原则》及乐杰第6版《妇产科学》早期先兆流产诊断标准如下：①有停经史和早孕反应；②阴道少量出血，或伴有小腹坠痛或腰酸痛；③尿妊娠试验阳性；④子宫颈口未开，子宫体软，大小与孕周相符；⑤B超示孕囊周围存在液性暗区，形态不固定，孕囊或胎儿与妊娠月份相符。1.2.2SCH诊断标准参照《妇产科超声图谱》(2005年版，天津科技翻译出版公司出版PeterM.Doubilet&CarolBBenson编著，陈铁福，孙倩，刘迪雯译)。1.2.3中医辨证分型标准：参考国家药品食品监督局2002年修订的《中药新药临床研究指导原则》及张玉珍《中医妇科学》制定阴虚血热夹血瘀症：主症：初少量阴道流血，色淡黯；腹坠痛，腰酸困；次证：腰膝酸软，精神疲倦；头晕耳鸣，夜尿多；面色暗淡无光，眼眶黧黑；舌暗淡或边有瘀斑，脉弦滑或细滑，尺脉弱。症状评分标准按照症状程度无、轻、中、重分级，其对应分值分别为0、1、2、3分，各项症状评分相加之和为总分，总分共有18分，得分越高，则症状越重。1.3病例纳入标准：参考国家药品食品监督局2002年修订的《中药新药临床研究指导原则》：符合中、西医诊断标准；自愿接受本研究者；年龄在20～40岁之间。1.4病例排除标准：参考国家药品食品监督局2002年修订的《中药新药临床研究指导原则》：(1)年龄＞40岁或＜20岁；(2)不符合本病西医诊断标准及中医症候诊断标准；(3)合并有心、脑、肝、肾和造血系统等严重疾病患者；(4)无法合作者，如合并有神经、精神疾患，或不愿合作者；(5)排除与染色体异常、生殖器解剖因素、内分泌因素、生殖器感染、封闭抗体异常、外界不良因素等导致早期先兆流产的患者。1.5治疗方法：治疗组：口服本发明实施例1制备的胶囊，每日2次，每次3-6粒，饭后半小时服用，连服7天，若第8天检测SCH未消失，则继续连服7天。对照组：口服地屈孕酮片，每次10mg，每日2次，连用14天。两组患者在治疗期间，自治疗第1、8、15天各检测1次阴道B超、β-HCG及P值，了解胚胎及血肿变化情况，嘱其卧床休息，禁止房事，流血停止1周后方可下床活动。在监测过程中，根据B超或血β-HCG、P数值若提示胚胎停育，则按自然流产处理。1.6观察指标：1.6.1临床症状：阴道流血、腹痛、腰酸、小腹坠胀等症状；计算治疗前后症状评分；1.6.2治疗前后SCH最大切面面积变化，均由同一人采用我院同一类型彩色多普勒超声仪经阴道检查；1.6.3血β-HCG、P值的变化；1.6.4安全性观察：观察各组用药期间有无不良反应，各组在治疗前后均进行肝肾功能、血尿常规检查；1.7疗效评定标准：依据《中医病证诊断疗效标准》及《中药新药临床研究指导原则》先兆流产疗效标准：痊愈：阴道流血止，腹痛、腰酸等症状消失，超声提示SCH消失，胚胎发育正常，孕酮值达到同期妊娠正常值范围；好转：阴道流血减少，腹痛、腰酸等症状改善，超声提示SCH面积减少，胎儿发育正常，孕酮值达到同期妊娠正常值范围；无效：阴道流血未见减少，腹痛、腰酸等症状未见改善，超声监测为已经流产或胚胎停育，孕囊周围液性暗区面积扩大。兙俥1.8统计学方法：采用SPSS15.0统计软件进行计算。各数值以表示，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。2结果2.1两组临床总疗效的比较：治疗组痊愈30例，好转15例，无效2例，对照组痊愈13例，好转25例，无效9例，治疗组与对照组总有效率分别为95.7％和80.9％，两组总有效率比较差异有统计学意义(P＜0.05)，治疗组的疗效明显优于对照组。见表1。表1两组临床总疗效的比较注：与对照组比较，*P＜0.05。2.2两组患者治疗前后SCH面积比较：治疗前两组患者SCH面积差异无统计学意义(P＞0.05)具有可比性。治疗后治疗组患者SCH面积显著小于治疗前，差异有统计学意义(P＜0.01)，对照组治疗前后比较差异有统计学意义(P＜0.05)，治疗后两组间比较差异有统计学意义(P＜0.01)，治疗组患者SCH面积显著小于对照组。见表2。表2两组患者治疗前后SCH面积比较(cm2，)注：与治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.05；与对照组同期比较，#P＜0.01。2.3两组患者阴道流血时间比较：结果如表3所示，治疗组患者阴道流血时间显著短于对照组，异有统计学意义(P＜0.05)。表3两组患者阴道流血时间比较注：与对照组比较，*P＜0.05.2.4两组治疗前后中医症状积分比较：治疗组治疗后中医症状积分均比治疗前明显较少，与治疗前比较差异有统计学意义(P＜0.01)，对照组与治疗前比较，差异有统计学意义(P＜0.05)；治疗后两组间比较，治疗组在改善中医症状方面优于对照组，治疗组症状积分减少更加明显，差异有统计学意义(P＜0.01)。见表4。表4两组治疗前后中医症状积分比较(分)注：与治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组同期比较，#P＜0.01。2.5安全性及随访情况：各组患者在治疗前后进行肝肾功能、血尿常规检查均未见明显异常，亦未见明显不良反应。治疗组治疗有效的45例患者中，1例失访，1例早产，其余患者均足月生产，健康无畸形，未出现胎盘早剥、胎盘黏连及产后大出血等相关并发症。说明本方的临床运用是安全可靠的，且优于西药常规疗法。