本发明属于医药
技术领域：
，具体地说，涉及一种注射用甲泼尼龙琥珀酸钠组合物。
背景技术：
：甲泼尼龙是一种人工合成的不含卤素的中效糖皮质激素药物。该药在体内可迅速达到较高的血药浓度，且副作用较小，特别是用于危重病人。甲泼尼龙具有强大的抗炎、免疫抑制、抗过敏、抗休克等药理作用，抗炎作用较强，相当于氢化可的松的5倍，比强的松高20％。该药的盐皮质激素样作用(如钠潴留)微弱，仅为脱氧皮质酮的1/200，远远小于强的松和地塞米松。甲泼尼龙在临床上广泛应用于呼吸道疾病、内分泌失调、风湿性疾病、胶原性疾病、血液疾病、皮肤病、过敏状态、神经系统疾病、肿瘤疾病、胃肠道疾病、器官移植等等。口服甲泼尼龙琥珀酸人体吸收不好，生物利用度低，易被胃酸破坏，因而该药宜注射给药。由于琥珀酸甲泼尼龙在水中几乎不溶，因此在生产注射剂时必须制成甲泼尼龙琥珀酸的钠盐、钾盐或钙盐，以增加其溶解度。为了确保临床用药安全性，将该药制成甲泼尼龙琥珀酸钠较好。甲泼尼龙琥珀酸钠是甲泼尼龙的前体药物，在血浆中会被迅速水解为游离的甲泼尼龙而发挥药效。由于该制剂在合成时会残留未酯化的甲泼尼龙，储藏过程中水解也会产生甲泼尼龙，而使该制剂易出现可见析出异物，影响注射液的质量、药效和稳定性，因此，如何保证产品质量稳定性成为目前为止迫切需要解决的问题。中国专利CN200610076703.8公开了甲泼尼龙琥珀酸钠冻干组合物及其制备方法，提供了一种甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂，以琥珀酸甲泼尼龙为活性成份，加入适量的碱性药物辅料、适量的pH缓冲剂和适量的稳定剂组成冻干组合物，其中，采用的稳定剂为乳糖。而中国专利CN201110244020、中国专利CN201110244017.8和中国专利CN201110244018.2公开的技术中却发现在不加入乳糖时药物稳定性更好，且冻干时间更短，但并未提出稳定性更优化的方案。中国专利CN201410350785.5在甲泼尼龙琥珀酸钠组合物配方中加入了泊洛沙姆188来溶解析出物，可以减少可见析出物，但增溶效果有限，不能根本上解决制剂稳定性问题。有鉴于此特提出本发明。技术实现要素：本发明要解决的技术问题在于克服现有技术的不足，提供一种注射用甲泼尼龙琥珀酸钠组合物及其制备方法，该组合物质量稳定，无可见异物析出，用药安全，抗炎疗效提高，且制备方法步骤简便，条件简易，利于工业化生产。本发明的第一目的是提供一种注射用甲泼尼龙琥珀酸钠组合物，该组合物为注射剂，所述甲泼尼龙琥珀酸钠组合物制备配方由琥珀酸甲泼尼龙、甘氨酸、羟丙基-β-环糊精、碳酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和注射水组成。甘氨酸是一种传统氨基酸分类上的非必需氨基酸,参与蛋白质和与多种重要的代谢有关的生理活性分子的合成。本发明为解决甲泼尼龙琥珀酸钠注射制剂易出现可见异物的问题，尝试了多种增溶剂和抗氧化剂，发现添加羟丙基-β-环糊精能够减少可见异物，但不稳定，不能确保无可见异物，而在此基础上添加甘氨酸后，甘氨酸和羟丙基-β-环糊精能有效防止甲泼尼龙琥珀酸钠在放置过程中降解，在稳定性检测中无可见异物产生，增加了产品的稳定性，产品质量显著提高，另外惊喜地发现，制剂抗炎效果提高，经验证，甘氨酸与甲泼尼龙琥珀酸钠起到了协同抗炎作用。其中，所述甘氨酸与琥珀酸甲泼尼龙的质量比为1：3～1：7。优选的，所述甘氨酸与琥珀酸甲泼尼龙的质量比为1：4～1：6。经过多次筛选试验，本发明发现当甘氨酸的用量与琥珀酸甲泼尼龙的质量比为1：3～1：7时，产品质量均得到明显提高，随着甘氨酸用量的增加，产品稳定性随之增加，但当增加至一定量以后，几乎不再发生变化，但总杂有所增加。当质量比低于1：3时对稳定性影响不大。所述羟丙基-β-环糊精取代度为3～7，优选4～6。根据欧洲药典公开的内容表明，羟丙基-β-环糊精取代度范围为2.8-10.5，而羟丙基-β-环糊精的取代度与其肾毒性、溶血性都密切相关，用于注射液时对其取代度也有更高的要求。本发明优选羟丙基-β-环糊精取代度范围，提高注射安全性。所述羟丙基-β-环糊精与琥珀酸甲泼尼龙的质量比为5：1～1：1，优选3：1～2：1。羟丙基-β-环糊精的用量直接影响其增溶效果，当羟丙基-β-环糊精与琥珀酸甲泼尼龙的质量比为5：1～1：1时增溶效果较好，但单独添加时仍有微量可见异物，过多时杂质增多，过少时增溶效果不大。所述甲泼尼龙琥珀酸钠组合物制备配方组分为：所述甲泼尼龙琥珀酸钠组合物制备配方组分为：其中琥珀酸甲泼尼龙的用量以甲泼尼龙计。本发明的甲泼尼龙琥珀酸钠为冻干粉针剂，制剂规格为40mg(以甲泼尼龙计)，125mg(以甲泼尼龙计)，500mg(以甲泼尼龙计)。本发明的第二目的是提供一种所述注射用甲泼尼龙琥珀酸钠组合物的制备方法，制备方法步骤如下：(1)取处方量的磷酸二氢钠和磷酸氢二钠，加入适量注射用水，制成缓冲液，备用；(2)取处方量的碳酸氢钠，加入适量注射用水，搅拌溶解，备用；(3)取处方量的甘氨酸和羟丙基-β-环糊精，加入适量注射用水，搅拌溶解，备用；(4)将琥珀酸甲泼尼龙加入适量注射用水，搅成糊状；(5)将步骤(2)溶液缓缓加入步骤(4)中，边加边搅拌，直到琥珀酸甲泼尼龙完全溶解；(6)再加入步骤(3)溶液，缓慢搅拌均匀，最后加入步骤(1)缓冲液，检测pH值，加注射用水至全量，搅拌均匀；(7)加入药用活性炭，搅匀，静置，粗滤脱炭，精滤至药液澄明度合格，用0.22μm微孔膜滤器两次除菌过滤，灌装，西林瓶半加塞，真空冷冻干燥，压严内塞，轧铝塑盖，包装得到成品。所述制备方法步骤(1)到(3)制备的溶液煮沸20min，降至室温备用。所述药用活性炭的添加量为步骤(6)得到的溶液总体积的0.5-0.8％。其中，处方中磷酸氢二钠的量是以磷酸氢二钠为基准计算的，即如果使用是磷酸氢二钠水合物，需折算成磷酸氢二钠的重量称量，同样的，若使用的磷酸二氢钠为水合物，也需要折算成磷酸二氢钠的重量称量。采用上述技术方案后，本发明与现有技术相比具有以下有益效果：(1)本发明制备的甲泼尼龙琥珀酸钠组合物，添加了甘氨酸和羟丙基-β-环糊精后，制剂质量稳定，无可见异物析出，用药安全。(2)甘氨酸与甲泼尼龙琥珀酸钠起协同作用，提高了制剂的抗炎疗效。(3)本发明制备方法步骤简单，条件简易，利于工业化生产。具体实施方式为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例处方：表1实施例1-5的处方处方成分实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5琥珀酸甲泼尼龙50g53g52g51g51g甘氨酸16.7g7.6g8.5g13g10.2g羟丙基-β-环糊精50g106g104g155g255g碳酸氢钠9g8.9g8.9g9g9g磷酸二氢钠1.6g1.4g1.5g1.4g1.4g磷酸氢二钠17.4g16g18g17.5g18g注射用水1000ml1000ml1000ml1000ml1000ml实施例1-5的制备方法：(1)称取处方量的磷酸二氢钠和磷酸氢二钠，加入100ml注射用水，制成缓冲液，煮沸20min，降至室温，备用；(2)称取处方量的碳酸氢钠，加入50ml注射用水，搅拌溶解，煮沸20min，降至室温，备用；(3)称取处方量的甘氨酸和羟丙基-β-环糊精(取代度为3～7)，加入350ml注射用水，搅拌溶解，煮沸20min，降至室温，备用；(4)将处方量的(以甲泼尼龙计)琥珀酸甲泼尼龙加入300ml注射用水，搅成糊状；(5)将步骤(2)溶液缓缓加入步骤(4)中，边加边搅拌，直到琥珀酸甲泼尼龙完全溶解；(6)再加入步骤(3)溶液，缓慢搅拌均匀，最后加入步骤(1)缓冲液，检测pH值，加注射用水至1000ml，搅拌均匀；(7)加入溶液体积0.5％-0.8％的药用活性炭(即0.5g-0.8g)，搅匀，静置，粗滤脱炭，精滤至药液澄明度合格，用0.22μm微孔膜滤器两次除菌过滤，灌装，西林瓶半加塞，真空冷冻干燥，压严内塞，轧铝塑盖，包装得到成品。对比例1-6为添加不同抗氧化剂处方试验(规格40mg，抗氧化剂见表2)制备方法：(1)称取1.4g磷酸二氢钠和16g磷酸氢二钠，加入100ml注射用水，制成缓冲液，煮沸20min，降至室温，备用；(2)称取8.9g的碳酸氢钠，加入50ml注射用水，搅拌溶解，煮沸20min，降至室温，备用；(3)称取处方量的抗氧化剂和102g羟丙基-β-环糊精(取代度为4～6)，加入350ml注射用水，搅拌溶解，煮沸20min，降至室温，备用；(4)将51g琥珀酸甲泼尼龙加入350ml注射用水，搅成糊状；(5)将步骤(2)溶液缓缓加入步骤(4)中，边加边搅拌，直到琥珀酸甲泼尼龙完全溶解；(6)再加入步骤(3)溶液，缓慢搅拌均匀，最后加入步骤(1)缓冲液，检测pH值，加注射用水至1000ml，搅拌均匀；(7)加入0.8g药用活性炭，搅匀，静置，粗滤脱炭，精滤至药液澄明度合格，用0.22μm微孔膜滤器两次除菌过滤，灌装，西林瓶半加塞，真空冷冻干燥，压严内塞，轧铝塑盖，包装得到成品。表2各对比例抗氧化剂处方对比例7市售产品：比利时辉瑞制药规格40mg上述各实施例和对比例样品进行稳定性考察：将各冻干粉针样品放置5天、10天后，用无菌注射用水溶解，对其进行检测，结果见表3。表3稳定性检测结果注：总杂成分主要为游离甲泼尼龙、琥珀酸甲泼尼龙；含量以甲泼尼龙计。以上实验结果显示，与对比例没有添加抗氧化剂或添加其它抗氧化剂的样品相比，本发明实施例制备的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠，添加了甘氨酸后，总杂质含量明显降低，溶液澄清，无可见异物，产品含量提高，说明本发明制备的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠稳定性好，质量高。试验例1-8羟丙基-β-环糊精用量对甲泼尼龙琥珀酸钠稳定性的影响表4羟丙基-β-环糊精和琥珀酸甲泼尼龙用量注：质量比＝甘氨酸用量(g)：琥珀酸甲泼尼龙(g)制备方法：(1)称取1.6g磷酸二氢钠和17.4g磷酸氢二钠，加入100ml注射用水，制成缓冲液，煮沸20min，降至室温，备用；(2)称取9g的碳酸氢钠，加入50ml注射用水，搅拌溶解，煮沸20min，降至室温，备用；(3)称取处方量的羟丙基-β-环糊精(取代度为3～4)，加入350ml注射用水，搅拌溶解，煮沸20min，降至室温，备用；(4)将处方量50g琥珀酸甲泼尼龙加入250ml注射用水，搅成糊状；(5)将步骤(2)溶液缓缓加入步骤(4)中，边加边搅拌，直到琥珀酸甲泼尼龙完全溶解；(6)再加入步骤(3)溶液，缓慢搅拌均匀，最后加入步骤(1)缓冲液，检测pH值，加注射用水至1000ml，搅拌均匀；(7)加入0.7g药用活性炭，搅匀，静置，粗滤脱炭，精滤至药液澄明度合格，用0.22μm微孔膜滤器两次除菌过滤，灌装，西林瓶半加塞，真空冷冻干燥，压严内塞，轧铝塑盖，包装得到成品。对所得成品进行稳定性考察：将各冻干粉针样品放置5天、10天后，用无菌注释用水溶解，检测，结果见表5。表5稳定性检测结果由上表可知，当羟丙基-β-环糊精的用量与琥珀酸甲泼尼龙的质量比为1：1～5：1时，产品质量均得到提高，随着羟丙基-β-环糊精用量的增加，产品稳定性随之增加，异物减少，但当增加至一定量以后，至6:1时，可见异物增多，总杂有所增加。当质量比低于1：1时对稳定性影响不大。因此，本发明羟丙基-β-环糊精的用量与琥珀酸甲泼尼龙的质量比选择1：1～5：1，优选2：1～3：1。试验例9-15甘氨酸用量对甲泼尼龙琥珀酸钠稳定性的影响甘氨酸和琥珀酸甲泼尼龙用量按以下处方(表6)加入，其它辅料按制备方法用量添加：表6甘氨酸和琥珀酸甲泼尼龙用量注：质量比＝甘氨酸用量(g)：琥珀酸甲泼尼龙(g)制备方法：(1)称取1.6g磷酸二氢钠和17.4g磷酸氢二钠，加入100ml注射用水，制成缓冲液，煮沸20min，降至室温，备用；(2)称取9g的碳酸氢钠，加入50ml注射用水，搅拌溶解，煮沸20min，降至室温，备用；(3)称取处方量的甘氨酸和100g羟丙基-β-环糊精(取代度为3～4)，加入300ml注射用水，搅拌溶解，煮沸20min，降至室温，备用；(4)将处方量50g琥珀酸甲泼尼龙加入300ml注射用水，搅成糊状；(5)将步骤(2)溶液缓缓加入步骤(4)中，边加边搅拌，直到琥珀酸甲泼尼龙完全溶解；(6)再加入步骤(3)溶液，缓慢搅拌均匀，最后加入步骤(1)缓冲液，检测pH值，加注射用水至1000ml，搅拌均匀；(7)加入0.7g药用活性炭，搅匀，静置，粗滤脱炭，精滤至药液澄明度合格，用0.22μm微孔膜滤器两次除菌过滤，灌装，西林瓶半加塞，真空冷冻干燥，压严内塞，轧铝塑盖，包装得到成品。对所得成品进行稳定性考察：将各冻干粉针样品放置5天、10天后，用无菌注释用水溶解，检测，结果见表7。表7稳定性检测结果由上表可知，当甘氨酸的用量与琥珀酸甲泼尼龙的质量比为1：1～1：4时，产品质量均得到明显提高，随着甘氨酸用量的增加，产品稳定性随之增加，但当增加至一定量以后，如2:1时，几乎不再发生变化，但总杂有所增加。当质量比低于1：1时对稳定性影响不大。因此，本发明甘氨酸的用量与琥珀酸甲泼尼龙的质量比选择1：1～1：4，优选1：2～1：3。试验例16动物实验及结果分析本发明还提供了以下的动物实验，进一步说明本发明的甲泼尼龙琥珀酸钠组合物中甘氨酸和琥珀酸甲泼尼龙起协同作用，增强了抗炎效果。1实验材料1.1受试药物：对比例7(市售)、实施例1(含甘氨酸和羟丙基-β-环糊精)和对比例1(含羟丙基-β-环糊精)制成的甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针若干。1.2动物材料：健康雄性大鼠，180只，体重为150～160g。1.3其他：试剂及基础设施若干。2实验方法步骤2.1利用NO2使大鼠呼吸道染毒,复制成毛细支气管炎动物模型。制备方法参照徐敬珍等.“实验性毛细支气管炎的模型制作”。2.2将180只雄性大鼠随机分为6组，每组30只，编号为1-6号组。1号组为空白对照,不染毒,于实验当日拉颈活杀,取肺组织制成病理切片供镜检。2-6号组用250-450ppm浓度的NO2处理大鼠，呼吸道染毒4h取出，2号组大鼠染毒4h后活杀.3-6号组大鼠供实验治疗用。3号组给与对比例7的市售注甲泼尼龙琥珀酸钠，注射1mg/(kg·次)，2次/d，共3d。4号组给与实施例1的甲泼尼龙琥珀酸钠组合物，方法及疗程同3号组。5号组给与对比例1的甲泼尼龙琥珀酸钠组合物，方法及疗程同3号组。6号组为阴性对照，给与等量生理盐水，方法及疗程同3号组。3-6号组大鼠群养,饲以烤饼、蔬菜.随意饮水。治疗期间观察并记录其反应。72h后全部拉颈活杀,取双肺组织迅速放入10％甲醛液中固定3-5天,石腊包埋,切片、苏木精、嗜伊红染色,供镜检。3结果及分析3.1肺组织学改变本组实验大鼠肺组织的主要病理改变有些与人类毛细支气管炎相似。1、2号组大鼠肺组织的病理改变见表8。表81号组与2号组肺组织的病理改变(只)从表8可以看出，2号组的终末细支气管内息肉样病变、炎症、毛细文气管周围炎及间质炎症等都比空白对照组1号组明确增多，并且肺泡出血更为突出，说明模型制作成功。3-6号组大鼠肺组织的病理改变见表9。表93-6号组肺组织的病理改变(只)注：终末细支气管内息肉样形成指细支气管的上皮层呈车轮状或息肉样，凸出于管腔内的状态。由表9的3-6号组肺组织的病理改变可以看出，与阴性对照组6号组相比，3-5号治疗组的病理改变中终末细支气管炎症、细胞脱落、管腔阻塞、肺气肿等的改变很明显。其中，4号组，也就是本发明实施例1的样品的治疗效果要优于3号组和5号组。大鼠毛细血管的改变，尤其是在炎症改变方面更明显。说明甘氨酸与甲泼尼龙琥珀酸钠起到了协同抗炎作用，且比甲泼尼龙琥珀酸钠单独作用效果好得多。以上所述仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专利的技术人员在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述提示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明方案的范围内。当前第1页1 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