本发明涉及一种药品的生产方法，特别涉及一种提高注射液澄 明度的生产方法。
背景技术：
目前行业内注射用三七总皂苷原料药生产过程中有一个项目指标很难达到要求，即澄明度（药用按注射制剂配制方法，配成后）该项目之所以难达到要求，关键的因素就是在提取分离的过程中杂质成分很难有效分离到要求范围内。行业内三七总皂苷提取分离过程中大概有3—5道除去杂质的工序，若每道工序不能有效的、最大程度的除去相应的杂质，则最后澄明度，即水溶后澄清度是很难到达要求的，因此行业内对提取后的药液上柱前要做相应的前处理，经过多次的试验证明这道工序除杂质的有效性对后续分离提取有很大的影响，也是保证澄明度的很关键因素。
目前行业内提取后的药液前处理的方法大概有以下几种：醇提水沉法、澄清剂法和高速离心法。以上几种方法中，醇提水沉法是最为常用的方法，其方法简单，能除去部分脂溶性杂质，但效果十分有限，若后续的过滤设备精度较差的话，则基本不能除去过多的杂质，基本不能满足针剂生产的需要；澄清剂法在口服液的生产中比较常用，能除去色素等大分子的杂质，但应用于针剂原料的处理基本是不可能的，主要是因为澄清剂本身成分引入后，变成杂质就很难有效除去；高速离心法，该法必须要使用高转速离心机，转速要达到1万转/min，才能除去部分大分子的杂质。该法使用首先是设备限制，投入比较大，其次是高速离心的过程中药液泡沫很大，给生产带来很大的不便，不利于生产进行，再就是高速离心机的在次工序使用不合理，原因是该工序为提取的药液，杂质很多，成分很多，仅仅靠分子量的不同高速分离的难度很大，分离效果十分有限，达不到实质的效果。
技术实现要素：
本发明的目的旨在于克服现有技术的缺陷，提供一种工艺简单、成本低且能有效保证注射液澄清度的提高注射用三七总皂苷澄明度的预处理方法。
本发明所述的提高注射用三七总皂苷澄明度的处理方法，其处理步骤如下：
a．将三七总皂苷的提取液采用水沉的方法将三七总皂苷中的杂质去除，水沉处理方法为：三七用乙醇提取液，浓缩到相对密度1.15-1.20的浸膏，将浸膏放入带搅拌带加热的锥形醇沉罐内，加入浸膏量4-5倍量的纯化水，搅拌均匀，并加热煮沸10-30min,之后用循环水强制冷却至室温，此步骤操作能沉淀水溶性较差的淀粉类、挥发油、树脂、脂溶性色素以及泥沙等杂质；
b．经过水沉处理的三七提取物，分离沉淀后的上清液，用三足式离心机按1000-3000转/min的转速进行过滤，主要除去水沉不彻底的杂质，主要有泥沙、挥发油、树脂、脂溶性色素以及少许淀粉等杂粗粉质；
c．经离心机过滤杂质后的提取液过石英砂柱，除去色素类小分子杂质，其方法为
（1） 石英砂柱准备，柱子规格为400×3500，石英砂装量高度为3000，一颗石英砂柱可以处理500kg三七剪口提取液；使用前用饮用水洗干净即可；
（2） 经过离心机处理后的药液，再经过石英砂柱，为原纯化水用水处理石英砂，流速控制在500-800L/h；
（3） 药液过完石英砂柱后，用水将石英砂内的药液冲出，流速控制在500L/h，冲出后用空压及饮用水反复正冲洗，反冲洗进行对石英砂冲洗干净，以备再用；
（4）药液进过石英砂柱的目的浅层介质过滤器（Shallow medium filter），它是利用石英沙作为过滤介质，在一定的压力下，把浊度较高的水通过一定厚度的粒状或非粒的石英砂过滤，有效的截留除药液中的悬浮物、有机物、胶质颗粒、微生物、氯、嗅味及部分重金属离子等，最终达到降低药液浊度、药液效果的一种高效过滤设备，能够深度的除去水不溶物主要有泥沙、挥发油、树脂、脂溶性色素以及少许淀粉等杂粗粉质；
d．将除去色素类小分子杂质的提取液再过活性炭柱，除去色素类大分子杂质；过完石英砂柱药液继续经过，颗粒活性炭柱，活性炭柱规格为400*3500，活性炭装量高度为3000。药液过炭柱的流速控制在400-600L/h。此步骤目的在于活性炭过滤作用，活性炭过滤器的工作是通过炭床来完成的。组成炭床的活性炭颗粒有非常多的微孔和巨大的比表面积，具有很强的物理吸附能力，是针对大分子有机物进行的,比如色素类的进行吸附，同时还吸附小分子有机物对药液中胶体、色素、重金属离子等有较明显的吸附去除作用；
e．最后，按以上组合的前处理方法，预处理的药液按三七总皂苷生产注射剂用工艺继续往下生产获得的注射用三七总皂苷澄明度将得到很大提高，并能满足注射用三七总皂苷原料质量需求。
所述的离心机为三足离心机。
所述的石英砂为水处理过滤石英砂。
所述的活性炭柱为颗粒活性炭柱。
本发明所述的提高注射用三七总皂苷澄明度的处理方法，是经过多年三七总皂苷生产经验及实验室长期的研究的结果，特别是在针剂三七总皂苷生产工艺中发明的提取液上柱前的前处理方法，该方法能有效除去泥沙、色素等大分子杂质及大多脂溶性等杂质。用该法处理后，有利于后续树脂的分离纯化，能够满足针剂三七总皂苷原料的生产需要，且本发明主要为物理的方法，对有效成分不会造成不良的影响；本方法中水沉及离心过滤是有效除去脂溶性的杂质的，之后过石英砂柱的目的是保障除去水沉及离心过滤工序不能完全除去脂溶性杂质的方法，而且还能除去部分色素类杂质。之后的活性炭柱，使用的是颗粒活性炭柱，该工序是保证除去色素类大分子的有效方法，经过过该道工序后剩余的部分色素在大孔树脂柱的后续处理时就能有效彻底的出去了。通过本发明的方法处理的注射用三七总皂苷澄明度附合药典的生产要求，且工艺简单效果明显。
本发明所述提高注射用三七总皂苷澄明度的预处理方法，处理后进行检测和对比试验，其结果如下：
1、 注射用三七总皂苷原料药澄明度检测方法：
称取156克三七总皂苷用2000亳升注射用水，电炉加热溶解后加氯化钠24克，后加入12克活性碳渚沸10分钟，放冷至50℃左右，过滤、放置至室温后放入4℃冰箱8-12小时后，用0.22um的滤膜自然过滤,再加入12g活性炭煮沸10min,放至70℃左右过滤，放至室温稀配至3000亳升后调pH值至5.8-6.0之间后再用0.22um的滤膜过滤,罐封,灭菌，之后在以下时间内在灯检检测仪下进行澄明度检测。检测时间点为：0、5、10、15、20、25、30、40、50、60天。
2、澄明度试验对比情况
按以上澄明度检测方法，对比经过预处理及未处理生产的注射用三七总皂苷原料药进行澄明度对比试验，试验结果如下：
（1）经过预处理生产的原料药样号：Y2014001、Y2014002、Y2014003、Y2014004、Y2014005；
（2）未经预处理的原料药样号：2014001、2014002、2014003、2014004、2014005；
（3）样品处理方法：
称取156克三七总皂苷用2000亳升注射用水，电炉加热溶解后加氯化钠24克，后加入12克活性碳渚沸10分钟，放冷至50℃左右，过滤、放置至室温后放入4℃冰箱8-12小时后，用0.22um的滤膜自然过滤,再加入12g活性炭煮沸10min,放至70℃左右过滤，放至室温稀配至3000亳升后调pH值至5.8-6.0之间后再用0.22um的滤膜过滤,罐封,灭菌，之后在以下时间内在灯检检测仪下进行澄明度检测。检测时间点为：0、5、10、15、20、25、30、40、50、60天。
（4）试验结果记录及分析
澄明度判断规则：灌封后的安培瓶药液在灯检仪下肉眼观察，清亮无乳光最好为；清亮有少些乳光为 ；清亮有较多乳光或有少许沉淀无乳光为；有较多沉淀为
试验结果分析：
（1）Y2014001-05，5个样均为经过前处理后生产的注射用三七总皂苷样品，从试验结果来看，澄明度效果比较均匀，都较好，说明此法处理后生产的三七总皂苷质量均匀，稳定性较好
（2）2014001-05，5个样为未经过预处理生产的三七总皂苷，从试验结果来看，澄明度效果不均匀，证明产品质量不稳定；
（3）从试验结果来看，经过预处理生产的三七总皂澄明度明显要比未经过预处理生产三七总皂苷澄明度好很多，证明预处理工序对产品澄明度是有明显效果的。
由以上检测和对比试验结果看，经过预处理的三七总皂苷注射液澄清度稳定、且预处理过程科学简单，虽然增加了一些预处理的成本，但是提高了产品的合格率，从而降低了产品的生产成本，节约了资源，本发明有效地克服了现有技术的缺陷，使三七总皂苷类注射液能更普遍推广具有重要意义。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，但不限于实施例。
实施例1
本发明所述的提高注射用三七总皂苷澄明度的处理方法，其处理步骤如下：
a．将三七总皂苷的提取液采用水沉的方法将三七总皂苷中的杂质去除，水沉处理方法为：三七用乙醇提取液，浓缩到相对密度1.15-1.20的浸膏，将浸膏放入带搅拌带加热的锥形醇沉罐内，加入浸膏量4-5倍量的纯化水，搅拌均匀，并加热煮沸10-30min,之后用循环水强制冷却至室温，此步骤操作能沉淀水溶性较差的淀粉类、挥发油、树脂、脂溶性色素以及泥沙等杂质；
b．经过水沉处理的三七提取物，分离沉淀后的上清液，用离心机按1000-3000转/min的转速进行过滤，主要除去水沉不彻底的杂质，主要有泥沙、挥发油、树脂、脂溶性色素以及少许淀粉等杂粗粉质；
c．经离心机过滤杂质后的提取液过石英砂柱，除去色素类小分子杂质，其方法为：
（1） 石英砂柱准备，柱子规格为400×3500，石英砂装量高度为3000，一颗石英砂柱可以处理500kg三七剪口提取液；使用前用饮用水洗干净即可；
（2） 经过离心机处理后的药液，再经过石英砂柱，为原纯化水用水处理石英砂，流速控制在500-800L/h；
（3） 药液过完石英砂柱后，用水将石英砂内的药液冲出，流速控制在500L/h，冲出后用空压及饮用水反复正冲洗，反冲洗进行对石英砂冲洗干净，以备再用；
（4）药液进过石英砂柱的目的浅层介质过滤器（Shallow medium filter），它是利用石英沙作为过滤介质，在一定的压力下，把浊度较高的水通过一定厚度的粒状或非粒的石英砂过滤，有效的截留除药液中的悬浮物、有机物、胶质颗粒、微生物、氯、嗅味及部分重金属离子等，最终达到降低药液浊度、药液效果的一种高效过滤设备，能够深度的除去水不溶物主要有泥沙、挥发油、树脂、脂溶性色素以及少许淀粉等杂粗粉质；
d．将除去色素类小分子杂质的提取液再过活性炭柱，除去色素类大分子杂质；过完石英砂柱药液继续经过，颗粒活性炭柱，活性炭柱规格为400*3500，活性炭装量高度为3000。药液过炭柱的流速控制在400-600L/h。此步骤目的在于活性炭过滤作用，活性炭过滤器的工作是通过炭床来完成的。组成炭床的活性炭颗粒有非常多的微孔和巨大的比表面积，具有很强的物理吸附能力，是针对大分子有机物进行的,比如色素类的进行吸附，同时还吸附小分子有机物对药液中胶体、色素、重金属离子等有较明显的吸附去除作用；
e．最后，按以上组合的前处理方法，预处理的药液按三七总皂苷生产注射剂用工艺继续往下生产获得的注射用三七总皂苷澄明度将得到很大提高，并能满足注射用三七总皂苷原料质量需求。
实施例2
本发明所述的提高注射用三七总皂苷澄明度的处理方法，其处理步骤如下：
a．将三七总皂苷的提取液采用水沉的方法将三七总皂苷中的杂质去除，水沉处理方法为：三七用乙醇提取液，浓缩到相对密度1.15-1.20的浸膏，将浸膏放入带搅拌带加热的锥形醇沉罐内，加入浸膏量4-5倍量的纯化水，搅拌均匀，并加热煮沸10-30min,之后用循环水强制冷却至室温，此步骤操作能沉淀水溶性较差的淀粉类、挥发油、树脂、脂溶性色素以及泥沙等杂质；
b．经过水沉处理的三七提取物，分离沉淀后的上清液，用三足式离心机按1000-3000转/min的转速进行过滤，主要除去水沉不彻底的杂质，主要有泥沙、挥发油、树脂、脂溶性色素以及少许淀粉等杂粗粉质；
c．经离心机过滤杂质后的提取液过石英砂柱，除去色素类小分子杂质，其方法为
（1） 石英砂柱准备，柱子规格为400×3500，石英砂装量高度为3000，一颗石英砂柱可以处理500kg三七剪口提取液；使用前用饮用水洗干净即可；
（2） 经过离心机处理后的药液，再经过石英砂柱，为原纯化水用水处理石英砂，流速控制在500-800L/h；
（3） 药液过完石英砂柱后，用水将石英砂内的药液冲出，流速控制在500L/h，冲出后用空压及饮用水反复正冲洗，反冲洗进行对石英砂冲洗干净，以备再用；
（4）药液进过石英砂柱的目的浅层介质过滤器（Shallow medium filter），它是利用石英沙作为过滤介质，在一定的压力下，把浊度较高的水通过一定厚度的粒状或非粒的石英砂过滤，有效的截留除药液中的悬浮物、有机物、胶质颗粒、微生物、氯、嗅味及部分重金属离子等，最终达到降低药液浊度、药液效果的一种高效过滤设备，能够深度的除去水不溶物主要有泥沙、挥发油、树脂、脂溶性色素以及少许淀粉等杂粗粉质；
d．将除去色素类小分子杂质的提取液再过颗粒活性炭柱，除去色素类大分子杂质；过完石英砂柱药液继续经过，颗粒活性炭柱，活性炭柱规格为400*3500，活性炭装量高度为3000。药液过炭柱的流速控制在400-600L/h。此步骤目的在于活性炭过滤作用，活性炭过滤器的工作是通过炭床来完成的。组成炭床的活性炭颗粒有非常多的微孔和巨大的比表面积，具有很强的物理吸附能力，是针对大分子有机物进行的,比如色素类的进行吸附，同时还吸附小分子有机物对药液中胶体、色素、重金属离子等有较明显的吸附去除作用；
e．最后，按以上组合的前处理方法，预处理的药液按三七总皂苷生产注射剂用工艺继续往下生产获得的注射用三七总皂苷澄明度将得到很大提高，并能满足注射用三七总皂苷原料质量需求。