一种以海南冬青提取物为有效成分的肥胖治疗药物的制作方法

本发明属于对肥胖进行治疗的医药生产技术领域。

背景技术：

肥胖是一种慢性病，终究诱发2型糖尿病、胆囊炎、冠心病、高血压、动脉粥样硬化、痛风、骨关节炎和乳腺癌、结肠癌等疾病。肥胖与减肥已成为21世纪全球所面临的主要“社会医学”问题。肥胖还在日趋增加，国内中药减肥药物不乏，但缺乏与泻下及控制饮食无关的有效药、且停用后不反弹、不良反应轻微、价格低廉可为患者普遍接受的减肥药物，如何依据市场需求研发出安全有效价廉物美的减肥药物已列为医药学、流行病学研究的重要课题。

海南冬青提取物——海南冬青总三萜提取自冬青科冬青属植物海南冬青叶（亦称山绿茶），在前期研究中发现海南冬青提取物——海南冬青总三萜对肿瘤细胞具有抑制作用（如公开的中国专利文献CN103494846A）。

技术实现要素：

本发明目的是提出一种以海南冬青提取物——海南冬青总三萜为有效成分的肥胖治疗药物。

本发明技术方案是：以海南冬青提取物为有效成分的肥胖治疗药物中所述药物含有质量百分数为1%～99%的海南冬青总三萜。

经研究发现海南冬青提取物——海南冬青总三萜除了具有肿瘤细胞抑制作用以外，还具有良好的减肥效果，在一定剂量范围内对高脂饮食诱导的小鼠肥胖具有抑制作用，因此认为可以将海南冬青提取物制备成减肥药，以弥补现有减肥药的不足之处，并且，用药后不会出现便溏、腹泻等副反应现象。

按药剂学方法，选用不同的常规赋形剂，如崩解剂、矫味剂、防腐剂、着色剂、溶剂、粘合剂等，就可将本发明的肥胖治疗药物制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液体制剂中的任意一种。本发明减肥药物的其他配伍用药物，指的是以有效剂量海南冬青提取物为一定药物原料，配伍其他允许合用的中药或化学药品。

进一步地，本发明所述药物中含有质量百分数为30%～80%的海南冬青总三萜。所述海南冬青总三萜在质量百分数为30%～80%范围内的溶解度好、吸收率高，可发挥最佳减肥功效。

更优选地，所述药物中含有质量百分数为30%～40%的海南冬青总三萜。

附图说明

图1为肥胖模型小鼠在受试药干预期（6周）的肥胖指数折线图。

图2为肥胖模型小鼠体重随时间增长折线图。

图3为肥胖模型小鼠血清TC浓度柱状图。

图4为肥胖模型小鼠血清TG柱状图。

图5为肥胖模型小鼠血清LDL-C浓度柱状图。

图6为肥胖模型小鼠血清NEFA浓度柱状图。

图7为肥胖模型小鼠脂肪系数柱状图。

图8为肥胖模型小鼠血清HDL-C浓度柱状图。

具体实施方式

高脂饲料：购自南京协同生物，采用改良高脂饲料配方：由50%基础饲料、15%猪油、15%蔗糖、10%全脂奶粉和10%蛋黄粉组成（各百分数为质量百分数）。

海南冬青提取物：参照中国专利文献CN103494846A方法制成含量为83 %的浅草绿色粉末——海南冬青总三萜。

一、配制各动物试验用减肥药物：

1、配制海南冬青提取物：将以上制成的海南冬青提取物溶于 0.5 % 羧甲基纤维素钠 ( CMC-Na )中，分别按100、200mg/kg灌胃给予。

2、配制碧生源减肥剂：将碧生源减肥茶溶于 0.5% 羧甲基纤维素钠 ( CMC-Na )中，按1500mg/kg灌胃给予。

3、配制左旋肉碱减肥剂：将左旋肉碱溶于 0.5 % 羧甲基纤维素钠 ( CMC-Na ) 中，按600mg/kg灌胃给予。

二、动物试验：

试验动物为3-4周龄ICR小鼠，雄性，60只SPF级，体重13-15g，购自扬州大学比较医学中心。合格证号：(苏)2012-0009。

主要试剂及仪器：总胆固醇（TC）、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、游离脂肪酸（FFA）等测定试剂盒均购自南京建成生物工程研究所。

1、分组：

ICR小鼠给予基础饲料适应性喂养一周，随机分组：分成对照组、模型组、左旋肉碱组、受试1组和受试2组。

2、饲喂：

除对照组喂饲基础饲料，各组给予高脂饲料以建立肥胖模型。待体重增长超出20%时判定模型已成功建立，分别给予受试药干预。

对照组：继续饲喂基础饲料，给予0.5% 羧甲基纤维素钠 ( CMC-Na )干预。

模型组：按小鼠体重0.5% 羧甲基纤维素钠 ( CMC-Na )。

左旋肉碱组：按小鼠体重600mg/kg·d剂量灌胃左旋肉碱减肥剂。

碧生源减肥茶组：按小鼠体重1500mg/kg·d剂量灌胃碧生源减肥剂。

受试组1：按小鼠体重100 mg/kg·d剂量灌胃海南冬青总三萜减肥药物。

受试组2：按小鼠体重200 mg/kg·d剂量灌胃海南冬青总三萜减肥药物。

按以上方法分别干预6 周。

三、试验结果：

实验过程，每周检测体长、计算肥胖指数，结果见图1所示：IHME可抑制肥胖指数，在用量悬殊数倍的比例下，IHME的效果仍然优于阳性对照品。

每三天称量体重，计算体重增长率，结果见图2所示：IHME抑制肥胖模型小鼠体重增长幅度，且作用强于阳性药。

IHME抑制脂肪指数、抑制体重增长幅度，与阳性对照组比较，在剂量仅为100、200mg/kg时作用强度分别高出600mg/kg的左旋肉碱、1500mg/kg的碧生源减肥茶。

末次给药后禁食 12 h，各组小鼠分别取血、分离血清，按试剂盒操作步骤检测TC、TG、HDL、LDL、FFA水平，与阳性对照组比较，在剂量仅为100、200mg/kg时作用强度已分别高出600mg/kg的左旋肉碱、1500mg/kg的碧生源减肥茶。结果如图3-7所示。

图3说明：IHME对肥胖小鼠血清TC具有降低作用，且效果优于阳性对照药。

图4说明IHME具有降低肥胖小鼠血清TG的作用，且效果优于阳性对照药。

图5显示了IHME 对肥胖小鼠血清LDL-C具有降低作用；且效果优于阳性对照药。

图6说明IHME 对肥胖小鼠血清NEFA具有降低作用。

图7说明IHME抑制脂肪系数，提示抑制肥胖。

末次给药后处死小鼠，分离小鼠肾脏及附睾下脂肪垫、称量重量，计算脂肪系数。

IHME抑制脂肪形成或促进脂肪代谢，作用强度超过阳性对照品，表明小剂量亦能产生较强的减肥效果，且未出现腹泻、进食减少等不良现象。

海南冬青提取物抑制小鼠肥胖模型的Lee’s指数，100、200mg/kg两个剂量下分别与阳性药左旋肉碱600mg/kg、碧生源减肥茶1500mg/kg比较，作用均更显著，表明IHME减肥效果好；海南冬青提取物对肥胖系数，血清TG、TC、游离脂肪酸的抑制效果均优于阳性药，抑制小鼠体重增长的幅度尤为显著。本发明所指减肥药物IHME的减肥效果优于碧生源减肥茶及左旋肉碱两种阳性对照品，尤其在用量之比悬除数倍的情况下（仅仅是左旋肉碱的1/6、1/3量；碧生源减肥茶的1/15、1/7.5用量，用量小、效果优势突出（效价强度显著高于阳性药物）。与碧生源减肥茶比较，海南冬青提取物干预小鼠未出现便溏、腹泻等副反应，符合市场需求。

图8说明IHME 对肥胖小鼠血清HDL-C具有上调作用；效果优于阳性对照药。

图1-8说明IHME可减轻模型小鼠体重，抑制肥胖指数、脂肪系数，调节血脂水平。

本发明通过高脂饮食诱导建立小鼠肥胖模型，运用海南冬青提取物干预。与阳性对照药左旋肉碱、碧生源减肥茶比较，海南冬青提取物体内可显著抑制脂肪系数、李氏指数，抑制血清游离脂肪酸，抑制小鼠体重增长，本发明所指的减肥药物其减肥效果优于两种阳性对照品。且无腹泻、便溏、厌食等副反应；因此，海南冬青提取物不仅减肥效果显著且安全性高；壮、瑶民族日常作为茶饮对其安全性亦系有充分说服力的佐证。

四、制备海南冬青总三萜肥胖治疗药物：

按药剂学方法，选用不同的常规赋形剂，如崩解剂、矫味剂、防腐剂、着色剂、溶剂、粘合剂等，将本发明的肥胖治疗药物制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液体制剂中的任意一种，其中含有海南冬青总三萜质量百分数为30%～40%。