专利名称：一种防治动脉粥样硬化的冬青素a/聚环糊精包合物药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明属于超分子技术领域水溶性有机材料的制备，特别设计涉及以聚环糊精包合物为主体分子，冬青素A为客体分子的新型水溶性冬青素A/聚环糊精包合物(IlexA-OTP)的制备方法及其抗动脉粥样硬化应用，该IlexA-⑶P可通过调节血脂、抑制炎症细胞因子产生预防粥样斑块沉积防治动脉粥样硬化(AS)的作用。
背景技术：
AS的炎症免疫及氧化损伤机制认为AS表现高氧化应激状态，以血管壁内脂质沉积及脂蛋白氧化为特征，低密度脂蛋白(LDL)被氧化形成氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)，巨噬细胞清道夫受体吞噬ox-LDL导致泡沫细胞形成等恶性循环，加速AS的发生发展。冬 青素A是一种主要存在于植物山绿茶中的单体化合物，不溶于水，经制备成为水溶性物质IlexA-⑶P，可显著减轻小鼠AS模型的血管炎症反应及炎症细胞因子分泌，调节脂质代谢紊乱，减轻AS斑块沉着预防或显著延缓AS的病程进展。已知冬青素A具调脂作用，但因其不溶于水，影响生物利用度、生物活性与成药性。基于环糊精聚合物(CDP)是一类将环糊精分子以化学键合或物理混配方法组入高分子结构的超分子化合物，是3环糊精-CD)与环氧氯丙烷的支化扩链反应而获得的产物，目前，通过将小分子药物与该类聚合物复合后，可实现增加药物的溶解度、提高其稳定性、提高生物活性、降低毒副作用、改善药代动力学特征等功能。但是，由于不同药物结构存在很大差异，因此某具体药物能否被包合，包合后水溶性是否能提高，包合物能否实现与主药相同的药效？这些都无法预期；有待进一步的研究来解决。
发明内容
本发明的目的是制备一种水溶性的防治AS的药物组合物。本发明所说的防治AS的药物组合物，是一种水溶性的冬青素A/聚环糊精包合物(IIexA-CDP)。所述的水溶性的冬青素A/聚环糊精包合物(IlexA-⑶P)，是以聚环糊精为主体分子，冬青素A为客体分子，水为反应溶剂，发生超分子反应而得到。其中所述的聚环糊精的的合成，本发明推荐使用环糊精在强碱性条件下与环氧氯丙烷发生交联生成聚环糊精。作为一个具体的方案，步骤如下(I)聚环糊精的合成将氢氧化钠20g、环糊精25g和水40mL常温搅拌至固体全部溶解，接着加入环氧氯丙烷lmL，室温搅拌24h ;待反应结束，将溶液进行透析，直至溶液pH值显中性；对溶液进行旋转蒸发，蒸至粘稠状，加入丙酮析出白色固体，过滤，50°C真空干燥24h得到聚环糊精；(2)水溶性冬青素A/聚环糊精包合物的合成
将聚环糊精4g、冬青素Alg和水IOOmL常温搅拌24h，静置；待反应结束后，将包合物溶液抽滤，得乳黄色溶液；向溶液中加入IOOmL丙酮，使固体析出，抽滤固体，滤饼用无水乙醇洗涤，接着将固体50°C真空干燥得到水溶性冬青素A/聚环糊精超分子包合物。本发明采用环糊精对冬青素A进行包合，并通过红外、紫外、核磁共振测定其包合物表征及其包合百分率，IlexA-⑶P不同于IlexA，可完全溶于水，并使得调脂生物活性显著增强，抑制高脂血症模型小鼠的炎症细胞及其细胞因子作用与抗氧化活性、抑制ox-LDL产生，其作用均强于冬青素A本身，因此，防治AS效果良好。在实验中发现，IlexA-⑶P制备参数对包合物形成具有影响，本发明通过实验筛选出本发明的工艺条件，本发明操作方法简便，条件易控，易于工业化。制备的冬青素A/聚环糊精包合物水溶性好，结构稳定，不破坏冬青素A的结构。该药物组合物经口给药可以抑制AS的炎症反应，调节血清脂质水平，预防或改善AS的病理改变。这是以抑制炎症反应、调脂为理论基础，本发明发现了 IlexA-CDP对AS相关细胞因子的调整和抑制AS斑块炎症的作用。打破了传统的以“调节血脂”为靶点的单一传统治法，建立了防治动脉粥样硬化以“预 防为主”的新途径，从而为预防AS开辟新途径。
图I是IlexA-⑶P的红外光谱图。
具体实施例方式为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例对本发明进行详细地说明。本发明中所用聚环糊精采用环糊精与环氧氯丙烷交联获得；冬青素A可从市场购买。实施例I聚环糊精的合成在250mL三口烧瓶中加入氢氧化钠(20g)、环糊精(25g)和水(40mL)。常温搅拌至固体全部溶解，接着加入环氧氯丙烷(ImL)，室温搅拌24h。待反应结束，将溶液进行透析，直至溶液pH值显中性。对溶液进行旋转蒸发，蒸至粘稠状，加入丙酮析出白色固体，过滤，50°C真空干燥24h。最后得到聚环糊精(15g)。实施例2水溶性冬青素A/聚环糊精包合物的合成在250mL圆底烧瓶中加入聚环糊精(4g)、冬青素A(Ig)和水(IOOmL)。常温搅拌24h，静置 12h。待反应结束后，将包合物溶液抽滤，得乳黄色溶液。向溶液中加入IOOmL丙酮，使固体析出，抽滤固体，滤饼用无水乙醇洗涤，接着将固体50°C真空干燥24h，得到固体(3g)，即水溶性冬青素A/聚环糊精包合物。其红外光谱图见图I。实施例3冬青素A/聚环糊精包合物调节血脂生物活性(见表I)。表I. Ilex A-CDP对高脂血症小鼠血清脂质的影响(x土 S、n=8)
权利要求
1.一种防治动脉粥样硬化的药物组合物，其特征在于该药物组合物是水溶性的冬青素A/聚环糊精超分子包合物。
2.根据权利要求I所述的防治动脉粥样硬化的药物组合物，其特征在于通过下述方法制得以聚环糊精为主体分子，冬青素A为客体分子，水为反应溶剂，发生超分子反应生成水溶性冬青素A/聚环糊精超分子包合物。
3.一种防治动脉粥样硬化的药物组合物的制备方法，其特征在于，是以聚环糊精为主体分子，冬青素A为客体分子，水为反应溶剂，发生超分子反应生成水溶性冬青素A/聚环糊精超分子包合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述聚环糊精是环糊精在强碱性条件下与环氧氯丙烷发生交联而生成。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤如下 (1)聚环糊精的合成 将氢氧化钠20 g、环糊精25 g和水40 mL常温搅拌至固体全部溶解，接着加入环氧氯丙烷I mL，室温搅拌24 h ;待反应结束，将溶液进行透析，直至溶液pH值显中性；对溶液进行旋转蒸发，蒸至粘稠状，加入丙酮析出白色固体，过滤，50°C真空干燥24h得到聚环糊精； (2)水溶性冬青素A/聚环糊精包合物的合成 将聚环糊精4 g、冬青素Al g和水100 mL常温搅拌24 h，静置；待反应结束后，将包合物溶液抽滤，得乳黄色溶液；向溶液中加入100 mL丙酮，使固体析出，抽滤固体，滤饼用无水乙醇洗涤，接着将固体50 °C真空干燥得到水溶性冬青素A/聚环糊精超分子包合物。
全文摘要
本发明提供了一种新型的防治动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)的冬青素A/聚环糊精包合物的药物组合物(IlexA-CDP)，特别设计涉及以聚环糊精为主体分子，冬青素A为客体分子的新型水溶性冬青素A/聚环糊精包合物的药物组合物的制备方法。本发明显著提高了冬青素A的水溶性，且对AS相关的脂质紊乱具调节作用、对血管粥样斑块中炎症细胞因子有抑制作用。其制法为先以环糊精为原料，在强碱性条件下与环氧氯丙烷发生交联生成聚环糊精。再以聚环糊精为主体分子，冬青素A为客体分子，水为反应溶剂，发生超分子反应制成水溶性的冬青素A/聚环糊精包合物的药物组合物。
文档编号A61K31/56GK102813938SQ20121034201
公开日2012年12月12日 申请日期2012年9月14日 优先权日2012年9月14日
发明者孙云, 刁国旺, 王强, 刘畅, 张旺 申请人:扬州大学