专利名称：低剂量的双氯芬酸和β-环糊精的制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含双氯芬酸和β -环糊精的药物组合物以及使用该药物组合物治疗需要止痛的患者的方法。具体而言，所述组合物包含低剂量的双氯芬酸，即低于IOmg的双氯芬酸。
背景技术：
双氯芬酸是ー种众所周知的非甾体抗炎药(NSAID)，其以胃肠外和ロ服剂型用于急性和慢性疼痛。ロ服的剂量范围为100-200mg/天，而通过输注或间断(分次)剂量的胃肠外给药的剂量范围为75-150mg/天(l-2mg/kg/天)。ロ服和胃肠外剂型的毒性是公知的，其中胃肠、血液、肾、肝脏、心血管和过敏性(过敏反应和严重的皮肤过敏)的不良事件
最为显著。双氯芬酸的胃肠外给药由于其有限的溶解度而受到限制，以至于胃肠外制剂必须包括非极性的溶剤，以达到肌内(頂)给药所需剂量的浓度(75mg/3ml)。其溶解度限制了胃肠外的肌内给药和/或稀释的产品(100-500ml稀释液)的静脉内(IV)缓慢给药。美国专利号5，679，660以及于2004年11月30日提交、2005年10月27日公布的公开号为US2005/0238674A1的未决申请10/999，155 (其引入本文作为參考)，公开了双氯芬酸和羟丙基-β -环糊精的新制剂，其允许更高浓度的制剂并因此能进行迅速的静脉内给药。数据显示，双氯芬酸/β -环糊精制剂的浓度越高，比现有产品起效越快。除了便于施用和起效更快以外，改进药物制剂的结果并没有观察到任何其他优点。本发明在部分程度上来自于这种令人惊奇的发现，即将非留体抗炎药与β_环糊精一起配制，不但改善药物的溶解度和稳定性，还提高了效力
发明内容
本发明涉及包含有效止痛的单位剂量的双氯芬酸化合物以及环糊精化合物的药物组合物，其中双氯芬酸化合物的剂量低于10mg。该剂量低于任何以前报道的双氯芬酸和β_环糊精化合物的制剂的有效剂量，或者甚至低于其推荐剂量。所述双氯芬酸化合物可以是双氯芬酸盐，例如双氯芬酸钠，如下文所述。β -环糊精化合物可以是2-羟丙基-β-环糊精，如下文所述。所述药物组合物可以进一歩包括稳定剂，例如硫代甘油。
在特定实施方案中，所述药物组合物提供的双氯芬酸剂量约为9. 4mg、低于约5mg、甚至为约3. 75mg。本发明进一歩提供了通过施用如上文所述的本发明药物组合物治疗需要止痛的哺乳动物的方法。在ー个具体实施方案中，所述哺乳动物为人类。特别的，所述药物组合物可以通过静脉内给药。本发明有利的方法也涉及其他制剂。因此本发明提供了通过施用药物组合物治疗需要止痛的哺乳动物的方法，所述组合物包含有效止痛剂量的双氯芬酸化合物以及β -环糊精化合物，其中双氯芬酸化合物的剂量低于约I. 3mg/kg/天,在特定的实施方案中,双氯芬酸的剂量低于O. 65mg/kg/天,低于O. 33mg/kg/天,或低于O. 165mg/kg/天。在所述治疗方法的另ー个实施方案中，本发明提供了通过施用药物组合物治疗需要止痛的哺乳动物的方法，所述组合物包括有效止痛剂量的双氯芬酸化合物以及β -环糊精化合物，其中双氯芬酸化合物的剂量低于特定给药途径的最低认可剂量。该剂量的双氯芬酸化合物缓解疼痛的效カ可以与最低认可剂量相同，或为最低认可剂量缓解疼痛效カ的 约70% -100%或40% -70%。此外，该剂量的双氯芬酸化合物缓解疼痛的持续时间可以与最低认可剂量相同，或为最低认可剂量缓解疼痛的持续时间的约三分之ニ至相同，或为最低认可剂量缓解疼痛的持续时间的约三分之一至三分之ニ。
图I包含了根据所施用制剂强度提供给患者的IOOmm直观类比疼痛缓解(mm)相对于时间(小时)的图解表示。所测试的制剂包括安·剂、3. 75mg Dyloject、9. 4mgDyloject、18. 75mg Dyloject>37. 5mg Dyloject、75mg Dyloject 和 30mg 酮咯酸。图2说明了所观察到的峰值止痛(mm VAS)相对于制剂mg数的剂量-效应曲线。双氯芬酸和酮咯酸的制剂均进行了测试。图3说明了在单剂量相中使用再次给药的时间中位数(小吋)所測定的剂量-持续时间的相关关系。研究了两种双氯芬酸制剂。图4说明了施用双氯芬酸(mg)的患者出现NSAID不良事件的百分率。发明详述本发明提供了双氯芬酸化合物与β -环糊精的制剂。所述制剂在双氯芬酸为低于现有推荐剂量时出乎意料地提供了显著的效カ和疼痛缓解的持续时间。更具体而言，在降低的剂量下，所述制剂提供了与最小许可剂量相同的效力水平和相同的止痛持续时间。本发明在部分程度上是根据用羟丙基-环糊精溶解的双氯芬酸与酮咯酸和安慰剂在治疗中度至重度的手术后疼痛中的效カ比较。用羟丙基-环糊精溶解的双氯芬酸在若干剂量水平上表现出其起效更快。最值得注意的是，用羟丙基-β_环糊精配制的双氯芬酸在约50%、约25%、约12. 5%和约5%的现有的双氯芬酸推荐剂量下提供了单剂量的效果。这一点与已知的该制剂的人体药代动力学结果相结合，支持通过降低药物施用水平和时间来减少该NSAID的总日剂量，并使预期的毒性风险降低。这是ー项新发现，具有临床重要性。所测试的用羟丙基-β -环糊精溶解的双氯芬酸最低有效剂量为3. 75mg,证明当用羟丙基-β-环糊精溶解时，双氯芬酸可以按低于先前认为手术后止痛所必需的剂量进行施用。术语“双氯芬酸化合物”指双氯芬酸或可药用的双氯芬酸盐。可药用的双氯芬酸盐可以是碱金属盐，例如钠盐或钾盐，或与胺形成的盐，例如单、ニ或三-C1-C4烷基胺，例如ニこ基或三こ基胺；羟基-C2-C4烷基胺，例如こ醇胺；或羟基-C2-C4烷基-C1-C4烷基胺，例如ニ甲基こ醇胺；或季铵盐，例如四甲铵盐；或双氯芬酸胆碱盐(參见例如美国专利5，389，681)。优选的双氯芬酸盐为双氯芬酸钠。适合于胃肠外给药的本发明制剂包括环糊精包合络合物。一种或多种改性或未改性的环糊精可以用于稳定和増加本发明化合物的水溶性与效力。用于该目的的环糊精包括β_环糊精。本文所用的术语“ β -环糊精”是指D-吡喃葡萄糖的环状的α -1，4-连接的低聚糖，其含有相对疏水的中央腔和亲水的外表面。本发明使用羟丙基-环糊精时发现了特别的效力，然而，本发明的实践中也可以使用其他取代和未取代的环糊精。可以使用的其他环糊精的例子在美国专利号4，727，064、4，764，604、5，024，998、6，407，079、 6，828，299,6, 869，939 和 Jambhekar 等人，2004Int. J Pharm. 2004，270 (1-2) 149-66 中公开。所述制剂可按照美国专利号5，679，660和5，674，854中的描述制备。用于本发明的“药物组合物”可以通过任何常规方法采用ー种或多种可药用的载体或赋形剂进行制备。本文所用的“可药用的”载体或赋形剂，该术语“可药用的”表示由联邦政府或州政府的管理机构批准的或在美国药典或其他普遍公知的药典中记载的用于哺乳动物、更特别是人类的。药物组合物包括固体剂型，例如用于ロ服、经鼻(粉末)或直肠(栓剂)给药；以及液体剂型，例如用于胃肠外给药(注射)、经鼻(喷雾)或ロ服给药。在ー项特定的实施方案中，本发明的药物组合物是用于静脉内或肌内给药、特别是静脉内给药的液体组合物。本文所用的术语“稳定剂”指任选地用于本发明药物组合物中以避免使用亚硫酸盐并增加储存期的化合物。最佳的稳定剂包括抗氧化剂、特别是硫代甘油，以及在美国专利公开号2005/0238674中所述的化合物。术语“给药剂量”包括表示为mg/kg/天的制剂。给药剂量是按照特定的剂量方案所施用的成分的量。“剂量”是向患者施用的単位体积或质量中某种物质的量，例如以物质的mg数表示绝对单位剂量。剂量依赖于该物质在制剂中的浓度，例如摩尔/升(M)、质量/体积(m/v)或质量/质量(m/m)。作为来自所述制剂的ー种或多种剂量的给药方案的特定给药剂量，这两个术语紧密相关。其在任何情况中的具体含义均可从上下文中明确得出。术语“哺乳动物”包括任何具有或多或少被毛发覆盖的皮肤的温血脊椎动物。最优选的所述哺乳动物为人类个体，但所述哺乳动物也可以为非人类的动物。因此，本发明还用于兽医学，例如用于治疗家养宠物(如狗或猫)、农场动物、工作动物或者马戏团或动物园的动物的疼痛。本发明在治疗马的疼痛方面具有特别的价值，尤其是用于运动的马，例如纯种马和其他赛马、竞技表演用马、马戏团用马和训练用马。本发明的特别优点是，由于增加了双氯芬酸的剂量效果，能够施用低于特定的运动管理组织所许可的最高允许剂量的治疗剂量。术语“最低认可剂量”指的是得到了美国或其他国家合适的管理机构充分认可的对人用或兽用安全和有效的最低剂量。
术语“治疗有效的”当应用于剂量或用量时，是指化合物或药物组合物向需要其的哺乳动物施用后足以导致所需活性的量。本文所述的药物组合物包括抗真菌剂，术语“治疗有效量/治疗有效剂量”指化合物或药物组合物向哺乳动物施用后足以产生有效反应的量
/剂量。本文所用的术语“量”是指根据上下文合适的数量或浓度。在本发明中，化合物的有效量是指足以治疗需要止痛的患者/个体的量。构成治疗有效量的药物的有效量根据ー些因素如特定药物的效能、制剂的给药途径以及施用该制剂的机械系统而变化。特定药物的治疗有效量可以由本领域普通技术人员根据这些因素进行选择。术语“约”表示本领域普通技术人员所測定的特定值在可接受的误差范围之内，其部分依赖于该值是如何測定或确定的，即测量系统的限度。例如，“约”可以表示本领域内每次操作在3个或3个以上的标准偏差之内。或者，“约”可以表示范围为给定值的最多20%、优选最多10%、更优选最多5%、再更优选最多1%。或者，特别是在生物系统或方法方面，该术语可以表示在给定值的一定数量级的范围内，优选5倍以内，更优选2倍以内。 本文所用的术语“治疗”表示减轻或缓解个体疾病的至少ー种症状。在本发明的含义内，术语“治疗”同样表示阻止、延迟疾病发作(即在疾病临床表现之前的时期)和/或降低疾病发展或恶化的风险。治疗方法如上文所述，本发明的新制剂适用于施用双氯芬酸来治疗疼痛，即止痛。本发明的不同实施方案提供了施用単位剂量以达到获得所需效应的总剂量。实施例证明了剂量为3. 75mg的双氯芬酸的效力，该剂量为最低认可剂量的约5% (认可日剂量的约5%或约2.5%)0然而，该剂量提供的疼痛缓解为最低认可剂量的约40%，作用持续时间为最低认可剂量的约三分之一。通过选择采用该剂量的双氯芬酸的给药方案，例如増加给药频率，可以获得更好的效果，从而达到患者可接受的效果水平和作用持续时间。更高剂量的制剂同样可以提供这种效果。所述的更高剂量制剂仍然低于任何批准的制剂，该给药方案使得可施用比当前认可的最低剂量方案更少的双氯芬酸。本发明的显著的优点在于其能够采用更低的剂量和总日剂量的双氯芬酸来达到效果。因此，它能够降低给药剂量，从而降低毒性。在具体实施方案中，单位剂量(即在ー个时间点向患者施用的活性药物量)不超过最低认可剂量的约75%、约50%、约25%、约12. 5%和约5%。最低认可剂量的约50%或50%以上的剂量具有与最低有效剂量相同水平的止痛效果和作用持续时间。此外，通过増加低剂量制剂的给药频率，患者可以获得与认可剂量相同水平的止痛效果和持续时间，同时毒性降低。在另ー个实施方案中，本发明提供了双氯芬酸和环糊精的剂量逐步降低的方案，其通过减少单位剂量，即使在较低的水平也能获得患者所需的足够止痛效果，这一点可以通过増加给药频率以获得有效的日剂量来实现，而该日剂量仍然低于最低认可剂量。术语“效果”表示施用含有双氯芬酸制剂的患者相对于施用安慰剂患者的反应具有统计学上的显著差异。本发明的制剂可以通过任何途径给药，包括胃肠外、ロ服、经鼻和直肠给药。特别的胃肠外给药途径包括静脉内和肌内注射。
本发明的制剂适合于通过预防性的或疼痛发作后或发作前后的给药来治疗疼痛。因此，术语“治疗”(包括其各种语法形式)是指在疼痛发作之前或之后或发作前后都通过施用本发明的制剂来减轻疼痛。具体而言，所述制剂适合治疗人和动物的急性疼痛病症，例如头痛(包括偏头痛)、外伤、痛经、肾或胆绞痛、手术后疼痛、痛风、关节炎、癌症相关疼痛、肌肉骨骼痛、下腰痛、纤维肌痛以及源于感染的疼痛。实际上，低剂量的双氯芬酸具有很少的或没有抗炎活性，因此在治疗源于感染的疼痛中，其对任何感染性生物引起的免疫反应几乎没有作用，而同时又达到了止痛效果。在下面举例的ー个具体实施方案中，所述制剂有效地治疗了由于拔除ー颗或多颗第三磨牙导致的手术后牙疼。此外，尽管未与任何特定作用机制相联系，本发明的制剂可以用于预防手术期间和手术后前列腺素类物质的形成，从而缓解 随后的手术后即发疼痛。而且，本发明的制剂可以用于调节核转录因子如NF- K B,或者用于调节离子通道的活性，例如Ocana, Maria等人，Potassium Channels andPain:Present Realities and Future Opportunities,500Eur. J. Pharm. 203(2004)所描述。
具体实施例方式实施例參考下述实施例可以更好的理解本发明，提供这些实施例是用来说明本发明，并不限制本发明的范围。实施例I:根据给药剂量提供给患者的疼痛缓解分析进行了 336名患者、7个治疗组、随机双盲的、单剂量的、安慰剂和比较剂对照的平行组研究。患者被随机分配接受单剂量的用羟丙基-￠-环糊精溶解的双氯芬酸钠(下文中称为“DIC” )、酮咯酸氨丁三醇或安慰剂。用羟丙基-P -环糊精溶解的双氯芬酸钠制备可静脉推注的2ml注射液。制剂强度如下制剂溶于羟丙基-P -环糊精的双氯芬酸钠强度:75mg、37.5mg、18. 75mg、9. 4mg 和 3. 75mg给药静脉推注注射(不少于15秒)批号063004(PPS04010)生产商由Precision Pharma公司为Javelin公司生产存储条件室温活性对照/比较剂制剂酮咯酸氨丁三醇強度:30mg给药静脉推注注射(不少于15秒)批号21-430_DK生产商雅培公司(Abbott Labs)存储条件室温在下述时间点上评估每名患者的疼痛基线(0小时只有直观类比标度(VAS)和绝对疼痛强度)、施用研究药物后第5、15、30和45分钟及第1U. 5、2、3、4、5、6、7、8、10、12和24小吋，以及解救药物的首次给药之前。在每个给药后的时期，对每名患者进行疼痛强度(绝对強度和VAS)和疼痛缓解(绝对強度和VAS)水平的评估。还向患者提供2个秒表，用于测定可察觉的和有意义的疼痛缓解。采用步下试验的方法测定剂量-效应。以治疗、中心和基线绝对疼痛強度作为分析因素，通过方差分析(ANOVA)对总的疼痛缓解(TOTPAR)、峰值疼痛缓解、疼痛強度差异(SPID)、疼痛強度差异中的总的峰降低(SPRID)以及患者总体评价进行分析。对交互作用的可能性也进行了考察。采用Dunnett检验对DIC组和安慰剂以及酮咯酸氨丁三醇组进行比较。通过正交比较试验对所给定的DIC剂量水平对于TOTPAR、SPID和SPRID的线性剂量-效应进行检验。用Tukey、Ciminera和Heyse步下试验的方法检验个体DIC剂量水平与安慰剂之间的T0TPAR、SPID和SPRID。每个治疗组均给出平均值、标准偏差和样本容量。所述方法每ー步的P值均为显著的(其P值小于或等于0. 05)。不显著的P值用三条短线表示。采用存活率分析方法分析了发生可感知的缓解以及发生有意义的缓解的时间。这些变量用观察数目、平均值、标准偏差、中位数和范围来概述。通过时序检验来比较各治疗的存活率分布。每个治疗组的事件发生的中位时间用卡普兰-迈耶的产物限度估计法评价。计算每个事件所估计的中位时间的95%置信区间。该研究的结果为显著阳性的和新颖的，并且不可能根据以前的双氯芬酸的经验而预期到。根据目前推荐的最低有效剂量lmg/kg( ロ服50mg即时释放或IOOmg延迟释放或者75mg肌内或静脉内注射)来选择剂量。根据这些剂量，试验条件设置为全剂量(75mg)、半剂量(37. 5mg)、可能的有效剂量(18. 75mg)和两个安慰剂剂量(9. 75和3. 4mg)。其结果如下表I :T0TPAR(总的疼痛缓解VAS O-IOOmm,定额0-6小时)
权利要求
1.药物组合物在制备用于止痛的药物中的用途，所述组合物包含 (a)有效止痛的剂量的双氯芬酸化合物；以及 (b)β -环糊精化合物； 其中所述双氯芬酸化合物的剂量低于75mg ;且其中在所述药物组合物中存在的该剂量的双氯芬酸化合物足以提供在给药6小时后基于IOOmm直观类比标度的总疼痛评分为346. 3(±20% )。
2.药物组合物在制备用于止痛的药物中的用途，所述组合物包含 (a)有效止痛的剂量的双氯芬酸化合物；以及 (b)β-环糊精化合物； 其中所述双氯芬酸化合物的剂量低于75mg ;且其中在所述药物组合物中存在的该剂量的双氯芬酸化合物足以提供在给药6小时后基于IOOmm直观类比标度的总疼痛评分为346. 3(±20% )的 70%至 100%。
3.药物组合物在制备用于止痛的药物中的用途，所述组合物包含 (a)有效止痛的剂量的双氯芬酸化合物；以及 (b)β -环糊精化合物； 其中所述双氯芬酸化合物的剂量低于75mg ;且其中在所述药物组合物中存在的该剂量的双氯芬酸化合物足以提供在给药6小时后基于IOOmm直观类比标度的总疼痛评分为346. 3(±20% )的 40%至 70%。
4.药物组合物在制备用于止痛的药物中的用途，所述组合物包含 (a)有效止痛的剂量的双氯芬酸化合物；以及 (b)β -环糊精化合物； 其中所述双氯芬酸化合物的剂量低于75mg ;且其中在所述药物组合物中存在的该剂量的双氯芬酸化合物在与β_环糊精化合物一起对哺乳动物进行胃肠外给药时具有与75mg剂量的双氯芬酸化合物相同的止痛持续时间。
5.药物组合物在制备用于止痛的药物中的用途，所述组合物包含 (a)有效止痛的剂量的双氯芬酸化合物；以及 (b)β -环糊精化合物； 其中所述双氯芬酸化合物的剂量低于75mg ;且其中在所述药物组合物中存在的该剂量的双氯芬酸化合物在与β -环糊精化合物一起对哺乳动物进行胃肠外给药时具有75mg剂量的双氯芬酸化合物三分之二至相同的止痛持续时间。
6.药物组合物在制备用于止痛的药物中的用途，所述组合物包含 (a)有效止痛的剂量的双氯芬酸化合物；以及 (b)β -环糊精化合物； 其中所述双氯芬酸化合物的剂量低于75mg ;且其中在所述药物组合物中存在的该剂量的双氯芬酸化合物在与β -环糊精化合物一起对哺乳动物进行胃肠外给药时具有75mg剂量的双氯芬酸化合物三分之一至三分之二的止痛持续时间。
7.药物组合物在制备用于止痛的药物中的用途，所述组合物包含 (a)不超过37.5mg(±20% )的剂量的双氯芬酸化合物；以及 (b)β -环糊精化合物；其中(i)所述药物组合物的给药足以提供在与3 -环糊精化合物一起对哺乳动物进行胃肠外给药时与75mg剂量的双氯芬酸化合物提供的基本相同的百分比的在给药6小时后基于IOOmm直观类比标度的最大总疼痛评分；并且 其中所述药物配制成用于对哺乳动物进行胃肠外给药。
8.药物组合物在制备用于止痛的药物中的用途，所述组合物包含 (a)不超过37.5mg(±20% )的剂量的双氯芬酸化合物；以及 (b)￠-环糊精化合物； 其中(i)所述药物组合物的给药足以提供在给药6小时后基于IOOmm直观类比标度的总疼痛评分为至少134(±20% );并且 其中所述药物配制成用于对哺乳动物进行胃肠外给药。
9.如权利要求8所述的用途，其中所述药物组合物提供在与￠-环糊精化合物一起对哺乳动物进行胃肠外给药时与75mg剂量的双氯芬酸化合物提供的基本相同的百分比的最大总疼痛评分。
10.如权利要求1-9任一项所述的用途，其中双氯芬酸化合物为双氯芬酸钠。
11.如权利要求1-10任一项所述的用途，其中所述药物组合物通过静脉内给药。
12.如权利要求1-11任一项所述的用途，其中双氯芬酸化合物的剂量为.18. 75mg(±20% )。
13.如权利要求1-11任一项所述的用途，其中双氯芬酸化合物的剂量为.37. 5mg(±20% )。
14.适合于对哺乳动物进行胃肠外给药的药物组合物，其包含 (a)不超过37.5mg(±20% )的剂量的双氯芬酸化合物；以及 (b)￠-环糊精化合物； 其中通过对哺乳动物给药 (i)所述药物组合物足以提供在与3 -环糊精化合物一起对哺乳动物进行胃肠外给药时与75mg(±20% )剂量的双氯芬酸化合物提供的基本相同的百分比的在给药6小时后基于IOOmm直观类比标度的最大总疼痛评分。
15.适合于对哺乳动物进行胃肠外给药的药物组合物，其包含 (a)不超过37.5mg(±20% )的剂量的双氯芬酸化合物；以及 (b)P-环糊精化合物； 其中通过对哺乳动物给药 (i)所述药物组合物足以提供在给药6小时后基于IOOmm直观类比标度的总疼痛评分为至少 134( + 20% )。
16.如权利要求15所述的药物组合物,其中当与P-环糊精化合物一起对哺乳动物进行胃肠外给药时，百分比的最大总疼痛评分与75mg剂量的双氯芬酸化合物提供的基本相同。
17.如权利要求14-16任一项所述的药物组合物，其中双氯芬酸化合物为双氯芬酸盐。
18.如权利要求17所述的药物组合物，其中双氯芬酸化合物为双氯芬酸钠。
19.如权利要求14-18任一项所述的药物组合物，其中所述环糊精化合物为2-羟丙基-￠-环糊精。
20.如权利要求14-19任一项所述的药物组合物，其还包含稳定剂。
21.如权利要求20所述的药物组合物，其中稳定剂为硫代甘油。
22.如权利要求14-21任一项所述的药物组合物，其中双氯芬酸化合物的剂量为18.75mg(±20% )。
23.如权利要求14-21任一项所述的药物组合物，其中双氯芬酸化合物的剂量为37. 5mg(±20% )。
全文摘要
本发明涉及低剂量的双氯芬酸和β-环糊精的制剂。本发明还涉及使用本发明的药物组合物治疗需要止痛的患者的方法。
文档编号A61K31/196GK102846585SQ20121034204
公开日2013年1月2日 申请日期2007年3月22日 优先权日2006年3月28日
发明者C·怀特, D·B·卡尔, F·H·默梅尔施泰因 申请人:杰佛林制药公司