改进的疏水性药物的固体药物剂量制剂的制作方法

专利名称：改进的疏水性药物的固体药物剂量制剂的制作方法
背景技术：
本发明涉及改进的固体药物剂型。更具体地，本发明涉及增强疏水性药物的溶出。
疏水性药物众所周知，许多用于口服的药物活性化合物具有较差的水溶性。疏水性药物通常不易迅速地溶于胃肠道。这种疏水特性常导致难以配制药物，以使药物在体内表现出令人满意的生物利用度。较差的生物利用度可能导致不能进行有效治疗、需要较高的剂量和/或不希望的副作用。
现在已经认识到，在疏水性药物的加工过程中加入表面活性剂可改善剂量单位在胃肠道内的溶出。此外，对于某些疏水性药物，在加工过程中加入表面活性剂还可改善产品的生物利用度，这是由于改善了疏水性活性成分的润湿性，导致较快溶出和吸收的结果。
因此，为弥补某些疏水性药物溶解性差的缺陷，已有人建议了各种载体系统，其中将这类药物与某些表面活性剂和其他成分充分混合进行共同配制。
例如，美国专利4344934公开了水溶性差的药物与可药用水溶性聚合物的混合物或溶液，其中所述混合物或溶液是使用少量选自阴离子表面活性剂和阳离子表面活性剂的润湿剂处理过的。这类组合物是如下形成的首先，形成药物与水溶性聚合物的混合物或溶液。该混合物可在既是药物的溶剂，同时也是聚合物的溶剂的一种溶剂或溶剂混合物中形成。在溶剂中形成药物-聚合物混合物或溶液后，将其通过喷雾干燥、快速蒸发或空气干燥方法进行干燥。然后该粉末状药物-聚合物混合物用一定量的润湿剂水溶液进行处理，该润湿剂水溶液主要包含选自阴离子表面活性剂和阳离子表面活性剂的润湿剂。然后将处理过的混合物再进行干燥，并且如果需要，将其研磨、过筛或粉碎后，用可药用赋形剂配制成适合的剂型。
美国专利5827541公开了一种疏水性药物的口服快速崩解剂型的制备方法。该方法包括形成疏水性药物在包含可药用表面活性剂与水溶性或水可分散性载体材料的溶剂中的悬浮液；形成独立单位的悬浮液；和在形成载有一定剂量的疏水性药物的网状载体材料的条件下从独立单位的悬浮液中除去溶剂。
因此，本领域已知的常用方法趋于集中在载体系统的开发上，其中疏水性药物必须与表面活性剂和其他组分充分地混合。该方法的一系列缺点是对于每一种疏水性药物都需要或多或少地依据经验来开发单独的载体体系。再者，由于药物与润湿剂/增溶剂之间的相互作用，润湿剂/增溶剂与活性成分的混合可导致产品不稳定。对于每一种药物需要设计单独的载体体系显然费时并且昂贵。因此仍需要一种广泛适合于各类不同疏水性药物的专门药物载体体系。药物的沉积通过将活性药物成分沉积在可药用基质上可获得独特类型的固体剂型。用于沉积纯活性成分的各种手段，如重压、喷雾或涂敷均可用于形成例如下列专利和专利出版物中教导的剂型美国专利5,845,463、5,240,049、5,018,335和4,640,322以及WO 00/09249、SU 1803328和GB 223878，在此引入这些文献的全文以供参考。
在一个优选的实施方案中，可使用静电沉淀方法。在静电沉积方法中，使云雾状或蒸汽样的活性成分的带电荷颗粒与基质接触，或者射向基质，在所述基质的表面上已经分布了相反的电荷。以这种方式，可使确定剂量的活性成分粘着于基质。优选的经静电沉积的剂型公开于出版的国际专利申请WO 99/63972，该申请转让给本发明的受让人，在此引入该申请的公开内容以供参考。
虽然静电药物沉积方法通常具有某些优点，包括改善剂量均匀性，但当要静电沉积的药物是疏水性药物时，该方法也存在一定的问题。具体而言，最终剂型可招致溶出性差和生物利用度差的问题，这些问题与上面讨论的有关疏水性药物的常规固体剂型的问题相同。此外，包括充分混合疏水性药物和表面活性剂在内的现有技术方法难以或者根本不可能实现静电沉积。
例如，如果药物和表面活性剂粉末在静电沉积于基质上之前进行混合，可能难以获得适合的均匀性混合物，或者在带电荷和递送于基质期间需保持这种均匀性。另外，两种不同粉末的共沉积要求在沉积期间两种粉末具有相似表现，但这难以实现，因为不同的粉末常具有不同的最适沉积参数。在极端情况下，表面活性剂仅在具有与活性成分相反的电荷的条件下才可能沉积。
一种可行的解决方法是顺序沉积活性成分与表面活性剂。但由于电荷的分散，在预先存在沉积物的上面难以形成沉积。
因此，需要提供一种疏水性药物的剂型，其中解决了溶解度差和生物利用度差以及上面各段中所述的技术性问题。
因此，本发明的目的是提供具有改善的溶出和改善的生物利用度的疏水性药物的固体药物剂量制剂。
附图2描绘了现有技术的对开包装的与底层部分分离的覆盖层。
附图3描绘了现有技术的示例性单元剂型的侧视图。
附图4描绘了附图3举例说明的单元剂型的顶视图。
附图5描绘了本发明的不同实施方案的单元剂型的构成。
附图6是药物CCN00401的溶出曲线图。
附图7是药物氢化可的松的溶出曲线图。
附图8是药物格列吡嗪的溶出曲线图。
发明详述附

图1-4描绘了现有技术剂型的一般结构，它们将依据本发明进行改进。在附图1中，产品1包括被认为是对开包装4的包装2，对开包装4具有排列的单元剂型6。对开包装4包括底层8和覆盖层9。
底层8和覆盖层9各包括基本上平坦的、柔韧性薄膜或薄片。在某些情况下，底层8或覆盖层9中的一层包括有利地纵横排列的半球形泡罩、凹进部分、凸泡或凹陷部分12(下文称为“泡罩(bubble)”)的排列，在附图1描绘的示例性包装中，覆盖层9包括泡罩12的3×5排列，但可适宜地提供较多或较少个数的泡罩。形成厚度为约0.001英寸(0.0254mm)的底层8和覆盖层9是有利的并且它们通常包含热塑性材料。适于作为底层8和/或覆盖层9的材料包括，但不限于下列的聚合物和共聚物聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、多糖聚合物、丙烯酸酯聚合物、甲基丙烯酸酯聚合物、邻苯二甲酸酯聚合物、聚乙酸乙烯酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚环氧乙烷、聚丙烯、聚酯和聚酰胺薄膜、Eudragits(即，包含甲基丙烯酸的聚合物和共聚物)、淀粉基聚合物、明胶等。适于用作底层和/或覆盖层的聚乙烯醇薄膜可购自Polymer Films、Inc.，West Haven，CT；Chris Craft，Gary，IN；Aquafilm，Winston-Salem，NC；Idroplast S.p.A.，MontecatiniTerme(PT)，Italy；Aicello Chemical Co.，Ltd.，Toyohashi；Japan；和Soltec，Paris，France。
如附图2(显示了与底层8部分“剥离”的覆盖层9)和附图3所示，粉末/颗粒(下文称为“粉末”)形式的干燥的活性成分14的沉积物沉积于底层8与覆盖层9之间的泡罩12内。活性成分14沉积在底层8上。如附图3的截面视图和附图4的俯视图所示(每个图仅显示了单个泡罩12)，底层8和覆盖层9通过粘合带或焊接带7彼此连接，粘合带或焊接带接近并环绕泡罩12。粘合可通过，例如加热或超声焊接法进行或者通过适宜的粘合剂进行粘合。单元剂型6包括活性成分14的沉积物、泡罩12和粘合带7内的底层8的区域。单元剂型6是稳定的“核”(下文称为“AccudepTM核”)，其可进一步加工形成剂型，象常规片、胶囊、囊片(caplet)等或者加工为非常规的薄片(wafer)或呈冲压状(stamp-like)。优选的剂型可以是适于口服、透皮或颊给药的适宜药物的形式。
静电沉积活性成分14的适合手段记载于，例如美国专利5,714,007、5,846,595和6,074,688中，这些专利的公开内容全文引入本文以供参考。除静电粉末云雾沉积法(electrostatic powdercloud deposition)外，可将活性成分以溶液或细粒药物的悬浮液，如胶体悬浮液形式涂敷到底层上。用于这些操作的液体可以是水、有机溶剂，如乙醇或水醇类溶剂。以液体形式将活性成分加载到底层上的一种方法是静电喷射雾化沉积。在该方法中，将包含活性成分的溶液或悬浮液计量加到喷射雾状微细液滴的装置中，通过采用限定区域的静电场将微细液滴集中在底层的特定区域。
除静电喷射雾化沉积法外，也可利用其他领域已知的适于用液体涂敷基层的某些其他涂敷技术将活性成分加载到可药用底层上。例如，可使底层在饱和流体浴中浸渍的轧辊下方通过。当底层通过轧辊时，用另一个轧辊、喷射的空气、橡胶擦棒、金属丝缠绕棒，如Meier棒等从底层上“擦去”过剩的流体。
本发明改进了如附图1-4所示的现有技术剂型，所述改进包括提供溶出促进量的表面活性剂，其沉积在与活性成分分隔但与之接触的载体内。本发明基于这种出人意料的发现，即与现有技术的教导相反，即使药物与表面活性剂不是彼此充分混合地进行共同配制，表面活性剂也可促进疏水性药物的溶出(并因此提高了生物利用度)。
附图5中描绘了本发明的一些实施方案。在标有“沉积物”的图中，活性成分(“药物”)14被显示的是在用覆盖层9密封之前，沉积于底层8上之后。在标有“覆盖薄膜”的第一个图(“表面活性剂在袋(pouch)中”)中，表面活性剂是加入到覆盖层(“覆盖薄膜”)9的袋16中的，并且排放覆盖层9，以使袋16与活性成分14接触。袋的材料可以是任何聚合物，但优选是与底层8或覆盖层9相同的材料。在该剂型给药时，在覆盖层9和/或底层8溶解期间，袋16类似地在紧邻药物的周围溶解并释放表面活性剂，由此改善药物的溶出。
附图5中标有“覆盖薄膜”的第二个图(“表面活性剂在粘合剂中”)描绘了本发明的另一个实施方案。在该实施方案中，将表面活性剂掺入到施用于覆盖层9的可吸收的粘合剂10中。在覆盖层9与底层8密封之后，表面活性剂与活性成分14接触但分隔。在该剂型给药和覆盖层9和/或底层8溶解时，粘合剂在紧邻药物的周围溶解并释放表面活性剂，也改善了药物的溶出。
在一个优选的实施方案(附图5中未具体显示)，既不需要袋16，也不需要特殊粘合剂10。而是将表面活性剂直接掺入覆盖层9中，这样溶解覆盖层9在紧邻包囊的疏水性药物的周围释放出表面活性剂，使表面活性剂与药物相互作用而助溶出。
在本发明的全文中，“疏水性药物”是指如下表所示的从“微溶”到“几乎不溶或不溶”范围的药物对于1份溶质的说明项对1份溶质而言需要的溶剂份数微溶 30-100稍稍微溶 100-1000非常微溶 1000-10,000几乎不溶或不溶 10,000及以上依据本发明可配制的疏水性药物及其可药用盐包括，但不限于下列镇痛消类剂对乙酰氨基酚、阿洛普令、金诺芬、阿扎丙宗、贝诺酯、celecoxib、二氟尼柳、依托度酸、芬布芬、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、消炎痛、酮洛芬、甲氯芬那酸、甲灭酸、萘普酮、萘普生、羟基保泰松、保泰松、吡罗昔康、rofecoxib、水杨酰胺、水杨酸、舒林酸。
驱虫剂阿苯哒唑、羟萘苄芬宁、坎苯达唑、双氯芬、伊维菌素、甲苯达唑、奥沙尼喹、奥克太尔双羟萘酸盐、奥芬达唑、吡喹酮、噻嘧啶双羟萘酸盐、噻苯达唑。
抗心律失常药胺碘酮、丙吡胺、氟卡尼、奎尼丁。
抗菌剂苄胺青霉素(benethamine)、头孢克洛、西诺沙星、环丙沙星、克拉霉素、氯法齐明、氯唑西林、地美环素、多西环素、红霉素、乙硫异烟胺、亚胺培南、萘啶酸、呋喃妥因、青霉素、利福平、螺旋霉素、磺胺苯酰(sulphabenzamide)、磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺多辛(sulphadoxine)、磺胺异噁唑、磺胺甲嘧啶、磺胺甲噁唑、磺胺吡啶、四环素、甲氧苄啶。
抗凝剂双香豆素、双嘧达莫、醋硝香豆素(nicoumalone)、苯茚二酮。
抗抑郁剂阿莫沙平、马普替林、米安色林、去甲替林、奥昔哌汀、曲唑酮、曲米帕明。
糖尿病治疗剂醋酸己脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲。
抗癫痫剂贝克拉胺、卡马西平、氯硝西泮、乙苯妥英、美沙比妥、美芬妥英、甲琥胺、甲基苯巴比妥、奥卡西平、甲乙双酮、苯乙酰脲、苯巴比妥、苯琥胺、苯妥英、扑米酮、舒噻嗪(sulthiame)、丙戊酸。
抗真菌剂两性霉素、布康唑、克霉唑、益康唑、氟康唑、氟胞嘧啶、灰黄霉素、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、那他霉素、制霉菌素、硫康唑、特比萘芬、特康唑、噻康唑、十一碳烯酸。
痛风治疗剂别嘌醇、丙磺舒、苯磺唑酮。
抗高血压药氨氯地平、贝尼地平、达罗地平、二氮嗪、地尔硫卓(dititazem)、非洛地平、胍那苄、依拉地平、甲基多巴、米诺地尔、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、酚苄明、哌唑嗪、利血平、特拉唑嗪。
抗疟药阿莫地喹、氯喹、氯丙胍、卤泛群、甲氟喹、氯胍、乙胺嘧啶、奎宁。
偏头痛治疗剂双氢麦角胺、麦角胺、美西麦角、苯噻啶、舒马普坦。
抗毒蕈硷剂 阿托品、苯海索、比哌立登、普罗吩胺、莨菪碱、甲哌佐酯、羟苄利明、托吡卡胺。
抗肿瘤剂和免疫抑制剂氨鲁米特、安吖啶、硫唑嘌呤、白消安、苯丁酸氮芥、环孢菌素、达卡巴嗪、雌莫司汀、依托泊苷、非那司提、洛莫司汀、美法仑、巯嘌呤、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托坦、米托蒽酮(mitozantrone)、丙卡巴肼、雷洛昔芬、他莫昔芬、睾内酯。
抗帕金森氏症药溴隐亭、麦角乙脲。
抗原虫药苄硝唑、氯碘羟喹、地考喹酯、双碘喹啉、二氯尼特、二硝托胺、呋喃唑酮(furzolidone)、甲硝唑、尼莫唑、呋喃西林、奥硝唑、替硝唑。
抗甲状腺药卡比马唑、丙硫氧嘧啶。
抗焦虑剂、镇静剂、安眠剂和神经安定剂阿洛巴比妥、布他比妥、阿普唑仑、异戊巴比妥、巴比妥、苯他西泮、溴西泮、溴哌利多、溴替唑仑、丁巴比妥、卡溴脲、卡奋乃静(carphenazine)、氯氮、氯美噻唑、氯丙嗪、氯巴占、氯噻西泮、氯氮平、环巴比妥、地西泮、氟哌利多、炔己蚁胺、flunanisone、氟硝西泮、三氟丙嗪、氟哌噻吨、氟奋乃静、氟西泮、氟哌啶醇、劳拉西泮、氯甲西泮、美达西泮、甲丙氨酯、甲喹酮、咪达唑仑、硝西泮、奥沙西泮、戊巴比妥、奋乃静、匹莫齐特、丙氯拉嗪、舒必利、替马西泮、硫利达嗪、三唑仑、佐匹克隆。
β-阻滞剂醋丁洛尔、阿普洛尔、阿替洛尔、拉贝洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔。
影响心脏收缩力剂氨力农、洋地黄毒苷、地高辛、依诺昔酮、毛花洋地黄甙C、甲地高辛。
皮质甾类倍氯米松、倍他米松、布地奈德、可的松、去羟米松、地塞米松、氟可龙、氟氢可的松、氟尼缩松、氟替卡松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松、曲安西龙。
利尿剂乙酰唑胺、阿米洛利、阿米美啶、苄氟噻嗪、布美他尼、氯噻嗪、氯噻酮、依他尼酸、呋塞米、氢氯噻嗪、美托拉宗、螺内酯、氨苯蝶啶。
胃肠道药对氨基水杨酸、比沙可定、西咪替丁、西沙比利、地芬诺酯、多潘立酮、法莫替丁、洛哌丁胺、美沙拉秦、尼扎替丁、奥美拉唑、昂丹司琼、雷尼替丁、柳氮磺胺吡啶。
组胺H1-受体拮抗剂阿伐斯汀、阿司咪唑、桂利嗪、赛克力嗪、赛庚啶、茶苯海明、fexofenadine、氟桂利嗪、氯雷他定、美克洛嗪、奥沙米特。
脂质调节剂阿伐他汀、苯扎贝特、氯贝特、右甲状腺素、非诺贝特、吉非贝齐、洛伐他汀、普罗布考、辛伐他汀。
硝酸酯类和其它抗心绞痛药硝酸戊酯、硝酸甘油、二硝酸异山梨醇酯、单硝酸异山梨醇酯、四硝酸季戊四醇酯。
营养剂倍他胡萝卜素、维生素A、维生素B、维生素D、维生素E、维生素K。
阿片样止痛剂可待因、右丙氧芬(dextropropyoxyphene)、二醋吗啡、双氢可待因、美普他酚、美沙酮、吗啡、纳布啡、喷他佐辛。
呼吸道药montelukast、普仑司特(CCN00401)、zafirlukast、齐留通。
性激素氯米芬、结合型雌激素、达那唑、雌二醇、炔雌醇、美屈孕酮、醋酸甲羟孕酮、美雌醇、甲睾酮、炔诺酮、诺孕酯、炔诺孕酮、黄体酮、司坦唑醇、己烯雌酚(stiboestrol)、睾酮、替勃龙。
兴奋剂苯丙胺、可卡因、右旋苯丙胺、右旋酚氟拉明、芬氟拉明、马吲哚。
甲状腺剂左甲状腺素。
对于本发明的目的而言，“表面活性剂”是指显示出润湿、去垢或皂样性质的表面活性剂物质，如本领域普通专业技术人员所知的那些。因此，本发明使用的术语“表面活性剂”表示药物制剂中常用的离子的或非离子的表面活性剂或者润湿剂，例如乙氧基化的蓖麻油、氯苄烷铵、聚乙二醇甘油酯(polyglycolyzed glycerides)、乙酰化单甘油酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、泊洛沙姆(poloxamers)、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯衍生物、单甘油酯或其乙氧基化衍生物、二甘油酯或其聚氧乙烯衍生物、sodium docusate、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、三乙醇胺、溴烷胺(cetrimide)、月桂酸蔗糖酯和其他蔗糖酯、葡萄糖(右旋糖)酯、simethicone、ocoxynol、二辛基磺基琥珀酸钠、聚乙二醇甘油酯、十二烷基苯磺酸钠、二烷基磺基琥珀酸钠、脂肪醇，如月桂醇、鲸蜡醇和硬脂醇、甘油基酯、胆酸或其衍生物、卵磷脂和磷脂。
本发明的表面活性剂可通过“HLB值”进行分类。HLB值提供了根据表面活性剂的亲水和亲脂部分之间的平衡分类表面活性剂的手段。即，HLB值越高，表面活性剂的亲水性越强。
在本发明的更宽的实施方案中，剂型中可包括许多其他类型的药物添加剂(代替表面活性剂或除表面活性剂以外)，其沉积于与沉积的活性成分分隔但与之接触的载体内。这类可药用添加剂包括，但不限于，抗氧剂、抗微生物剂、配位剂、酸性增强剂、碱性增强剂、缓冲剂、载体分子、螯合化合物、防腐剂等。
这里“可药用”是指例如当口服并消化时，可引入的添加剂对于人或动物体是安全的。这样的添加剂的实例包括，但不限于，下列酸化剂柠檬酸、马来酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸。
碱性缓冲剂碳酸钙、一乙醇胺、柠檬酸钾、碳酸氢钠、柠檬酸钠、三乙醇胺。
抗微生物剂氯化苄乙铵、苯甲酸、溴硝丙二醇、尼泊金丁酯、溴化十四烷基三甲基铵、洗必太、三氯叔丁醇、氯甲酚、甲酚、依地酸(editic acid)、尼泊金乙酯、甘油、imidurea、尼泊金甲酯、苯酚、石炭酸、苯氧基乙醇、苯基乙醇、苯基汞盐(醋酸盐、硼酸盐和硝酸盐)、山梨酸钾、丙二醇、尼泊金丙酯、苯甲酸钠、丙酸钠、山梨酸、硫柳汞。
抗氧剂α-生育酚、抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基茴香醚、富马酸、苹果酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、偏硫酸氢钠。
配位剂EDTA、柠檬酸钾、柠檬酸钠。
实施例实施例中使用下列物质羟丙基甲基纤维素E50(“HPMC”)，可购自Dow Chemical Company，Midland，Michigan.
羟丙基纤维素JFP(“HPC”)，可购自Hercules Inc.，Wilmington，Delaware.
聚乙二醇400(“PEG”＂)，可购自Union Carbide Corporation，Danbury，Connecticut.
月桂基硫酸钠(“SLS”)，HLB＝40，可购自Spectrum QualitProducts，New Brunswick，New Jersey.
聚山梨醇酯80(吐温80)，HLB＝15，可购自Uniqema，ICI分部，Wilmington，Delaware.
聚山梨醇酯20(吐温20)，HLB＝16.7，可购自Uniqema.
氢化可的松，可购自Spectrum Quality Products.
格列吡嗪，可购自Fine Chemicals Corporation，Capetown，South Africa.实施例1使用代表性化合物CCN00401测试月桂基硫酸钠(SLS)对AccudepTM核的溶出的影响。如下制备数种类型的AccudepTM核对照AccudepTM核将1mg沉积物CCN00401密封在具有下列组成的两层聚合物薄膜之间45％HPMC、45％HPC、10％PEG。
薄膜中掺入了SLS的AccudepTM核将1mg沉积物CCN00401密封在具有下列组成的两层聚合物薄膜之间33.75％HPMC、33.75％HPC、7.5％PEG、25％SLS(在每个AccudepTM核中掺入相同的约1.2mg SLS)。
与CCN00401直接混合的SLS的AccudepTM核将2mgCCN00401/SLS混合物(50/50)密封在具有下列组成的两层聚合物薄膜之间45％HPMC、45％HPC、10％PEG。
在下列条件下制作上面列出的AccudepTM核的溶出曲线50rpm、桨式、pH 8.0 TRIS缓冲液。此外，在还包含聚山梨醇酯20的溶出介质中测试一系列作为对照的AccudepTM核。
附图6显示了所有CCN00401溶出情况的平均溶出曲线(n＝3)。如附图6所示，在聚合物薄膜中加入SLS或将其直接与药物混合在15分钟时导致溶出明显加快(甚至比介质中存在聚山梨醇酯20的情况还快)。在30分钟时，除了在AccudepTM核中或溶出介质中没有表面活性剂的情况外，所有的试验设计均具有中等至高达90％范围的平均溶出。实施例2使用氢化可的松、CCN90306A测试SLS和聚山梨醇酯80对AccudepTM核的溶出的影响。如下制备AccudepTM核对照AccudepTM核将1mg沉积物CCN90306A密封在具有下列组成的两层聚合物薄膜之间45％HPMC、45％HPC、10％PEG。
薄膜中掺入了SLS的AccudepTM核将1mg沉积物CCN90306A密封在具有下列组成的两层聚合物薄膜之间36％HPMC、36％HPC、8％PEG、20％SLS(在每个AccudepTM核中掺入相同的约5mg SLS)。
薄膜中掺入了聚山梨醇酯80的AccudepTM核将1mg沉积物CCN90306A密封在具有下列组成的两层聚合物薄膜之间36％HPMC、36％HPC、8％PEG、20％聚山梨醇酯80(在每个AccudepTM核中掺入相同的约5mg聚山梨醇酯80)。
在下列条件下制作上面列出的AccudepTM核的溶出曲线75rpm、桨式、蒸馏水。
附图7显示了所有CCN90306A溶出情况的平均溶出曲线(n＝3)。如附图7所示，在聚合物薄膜中加入SLS和聚山梨醇酯在20和30分钟的采样点时导致溶出加快。实施例3使用格列吡嗪、CCN90906A测试SLS和聚山梨醇酯80对AccudepTM核的溶出的影响。如下制备AccudepTM核薄膜中掺入SLS的AccudepTM核将1mg沉积物CCN90906A密封在具有下列组成的两层聚合物薄膜之间36％HPMC、36％HPC、8％PEG、20％SLS(在每个AccudepTM核中掺入相同的约5mg SLS)。
薄膜中掺入了聚山梨醇酯80的AccudepTM核将1mg沉积物CCN90906A密封在具有下列组成的两层聚合物薄膜之间36％HPMC、36％HPC、8％PEG、20％聚山梨醇酯80(在每个AccudepTM核中掺入相同的约5mg聚山梨醇酯80)。
在下列条件下制作上面列出的AccudepTM核的溶出曲线50rpm、桨式、模拟肠液。
附图8显示了所有CCN90906A溶出情况的平均溶出曲线(n＝3)。如附图8所示，在聚合物薄膜中加入SLS和聚山梨醇酯导致溶出加快，特别是在开始的60分钟内。
本发明虽然使用特定参考的某些优选实施方案进行描述，但在下列权利要求书的实质和范围内可对本发明进行改变和修饰。
权利要求
1.一种改进的疏水性药物的固体药物剂量制剂，包括含第一聚合物的底层；含治疗量的疏水性药物的沉积物，其沉积于底层上；含第二聚合物的覆盖层，该覆盖层覆盖沉积物并通过围绕沉积物的粘合带与底层相连；以及溶出促进量的表面活性剂，其沉积于与沉积物分隔、但相接触的载体内。
2.根据权利要求1的剂量制剂，其中底层包含平坦的薄膜。
3.根据权利要求1的剂量制剂，其中覆盖层包含平坦的薄膜。
4.根据权利要求3的剂量制剂，其中覆盖层薄膜的形状包含半球形泡罩，其中沉积物沉积于半球形泡罩的边界内。
5.根据权利要求2的剂量制剂，其中底层薄膜的形状包含半球形泡罩，其中沉积物沉积在半球形泡罩的边界内。
6.根据权利要求1的剂量制剂，其中沉积物的形状基本为圆形，并且沉积物的直径为约3毫米至约7毫米。
7.根据权利要求1的剂量制剂，其中第一聚合物或第二聚合物包括热塑性材料。
8.根据权利要求1的剂量制剂，其中第一聚合物或第二聚合物选自下列的聚合物和共聚物聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，多糖聚合物，丙烯酸酯聚合物，甲基丙烯酸酯聚合物，邻苯二甲酸酯聚合物，聚乙酸乙烯酯，甲基纤维素，羧甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，乙基纤维素，聚环氧乙烷，聚丙烯，聚酯和聚酰胺薄膜，Eudragits，淀粉基聚合物和明胶。
9.根据权利要求1的剂量制剂，其中第一聚合物和第二聚合物相同。
10.根据权利要求1的剂量制剂，其中底层和覆盖层是可吸收的。
11.根据权利要求1的剂量制剂，其中载体是覆盖层。
12.根据权利要求1的剂量制剂，其中载体是可吸收的粘合剂，其施于覆盖层。
13.根据权利要求1的剂量制剂，其中载体是袋，位于沉积物与覆盖层之间，该袋包括可吸收材料。
14.根据权利要求1的剂量制剂，其中疏水性药物通过静电沉积。
15.一种改进的固体药物剂量制剂，该制剂包括含第一聚合物的底层；含治疗量的药物的沉积物，其沉积于底层上；含第二聚合物的覆盖层，该覆盖层覆盖沉积物并通过围绕沉积物的粘合带与底层相连；以及可药用添加剂，其沉积于与沉积物分隔、但相接触的载体内。
16.根据权利要求15的剂量制剂，其中药物通过静电沉积。
全文摘要
公开了一种新的疏水性药物的固体药物剂量制剂，该制剂具有提高的溶出性和改善的生物利用度。疏水性药物通过静电沉积在底层上。该剂型可包含任何沉积在载体内的可药用添加剂，所述载体与沉积物分隔但相接触。附图1描述了包含对开包装的产品的立体图，该包装包含多个现有技术的单元剂型。
文档编号A61K9/20GK1469707SQ01817160
公开日2004年1月21日 申请日期2001年8月9日 优先权日2000年8月10日
发明者R·穆拉里, S·S·克赖, 陈仁佶, A·卡特达雷, G·E·帕里, M·S·卡雷特尼, R 穆拉里, 克赖, 卡雷特尼, 卮锢, 帕里 申请人:德尔西斯药品公司