专利名称：制备包含微剂量活性成分的制剂的方法
技术领域：
本发明涉及制备包含活性剂或微剂量可分散的活性成分的药学或美容制剂，优选软膏的方法。
已知制造具有低浓度活性成分的制剂存在活性成分在其赋形剂中均化的问题。这是因为当微剂量的活性成分与大量赋形剂混合时遇到了分散不均的问题。这些制剂通常需要在媒介物稀释相中以便获得具有低浓度活性成分的产品。当活性成分属于有毒类产品时，还会出现其它的问题。既然如此，处理起来不仅时间长而且还会产生危险，这明显增加了发生意外事件的危险性。由此增加的是输送有毒产品而且要避免光和氧化现象的问题。
由这些方法制成的制剂的实例是软膏。这些是外用制剂，直接用于皮肤上，且必须是在能用于皮肤的预定粘度范围内。如果软膏中的活性成分是固体，那么它将被尽可能细微地喷洒并且通过几何学稀释原理加入到软膏中。
几何学稀释包括一系列稀释步骤。其开始是将活性成分加入到约相等大小量的赋形剂中。加入赋形剂的第二个量，其约等于已经形成的第一个混合物的量，然后混合。
进行带有稀释步骤的这个过程直至所有的赋形剂都被使用，如此便得到了活性成分的预期浓度。
与生产软膏有关的不同产品通常通过在水浴中熔化然后通过搅拌直至混合物冷却来一起混合。既然这样，活性成分将以适当的进程被加入。因此长时间、拖长的反复过程就需要确保均匀性。
解决这些长时间过程和发生意外事件的危险性的问题是一种根据本发明用于制备包含活性成分的新方法，其特征在于它含有以下制备步骤1.在用凡士林包衬的容器中称量活性成分；2.用另外的凡士林包封活性成分；3.将装有活性成分和凡士林的容器引入到混合器中；和4.在混合器中分散活性成分。
这些不同的步骤能节省时间并提高质量以便获得均匀的产品。
这是因为就活性成分从容器扩散到混合器中来说，根据本发明的方法确保了持续的分散，这避免了当其被“松散”地加入到混合器桶中时所观察到的不均匀分散，如过去已经进行的那样。
此外，当称量后处理活性成分时尤其是当其被输送到桶中时，将活性成分包封入凡士林囊袋中消除了稀释活性成分的步骤，并防止了发生毒性和意外事件的危险性。最近，由于通过凡士林包封而提供了保护，因此通过根据本发明的方法产生的密封性避免了光氧化和降解的问题。
因此，通过消除中间的稀释步骤，本发明也将会缩短制备时间。
本发明的一般性描述本发明将纯粹通过实施例的方式，考虑以下附图来得以描述，其中
图1A显示了对容器重量的测定；图1B显示了白凡士林层的形成和对其的称量；图1C显示了骨化三醇的沉积和对其的称量；图1D显示了凡士林塞子的形成；图1E显示了用两个硬塞封闭容器；图2显示了容器不同部分的平面图；图3显示了平截头(frusto)-圆锥形容器(侧视图)；图4显示了带有卡口配件的多孔塞(平面图)；图5显示了在杆上对容器的联锁(平面图)；和图6显示了固定在桶中的容器(平面图)。
本发明涉及制备包含微剂量活性成分的制剂，优选软膏的方法。所述方法的特征在于有以下制备步骤1.在用凡士林包衬的容器中称量活性成分；2.用另外的凡士林包封活性成分；3.将装有活性成分和凡士林的容器引入到混合器中；和4.在混合器中分散活性成分。
特别地，包含微剂量活性成分的均匀液态制剂是按以下步骤制备的
在步骤1期间，在容器底部提供白凡士林层之前(参见图1b)，首先测定容器的重量(参见图1a)。
然后需要进行称重以便确定已经加入的凡士林的重量。然后将活性成分加入到容器中，如图1c所示的那样。然后将容器再次称重以便确定已经加入的活性成分的精确量。
在步骤2期间，将形成白凡士林塞子(参见图1d)以便将活性成分装入凡士林中。需要进行这个复杂的步骤以此来避免形成任何将危及白凡士林“囊袋”形成的气袋。
为了完成容器的制备，我们将通过两个硬塞来封闭容器(参见图1e)。
在这个封闭形式的容器中，用白凡士林包封的活性成分能被输送到其处理装置中而且避免了光和氧化现象。
为了进行接下来的步骤3，我们将拿去容器的小塞子，并且用多孔塞取代容器的大塞子(参见图3和4)。
这样容器就能被置于桶中(参见图6)，充分加热这个桶及其赋形剂成分以便使其包含的赋形剂混合物成为液体形式。
在步骤4期间，与热赋形剂混合物接触将熔化包封活性成分的固体凡士林。因此其将能够在包含于混合器桶中的其它赋形剂中扩散并均匀地分布，而且能运送带有它的活性成分溶液。
多方面的因素将使均匀分散变得容易，首先是桶中赋形剂的温度，其在79到90℃之间，所以使其能够在包含于装有活性成分的扩散容器中的凡士林熔化。随后容器末端的格栅也能使均匀分散变得容易，其仅能让活性成分以较小的量持续扩散。所以格栅防止了大块半固体凡士林的形成，其将运送带有它们的大部分活性成分，这会导致较低的分散性，由此最终产品的均化较低。
术语“微剂量的活性成分”指的是活性成分的浓度在1到100ppm之间，例如1到50ppm之间，尤其是在1到10ppm之间，优选1到5ppm之间。
在一个优选的实施方案中，用在根据本发明方法中的活性成分是骨化三醇，特别的是，将优选使用终浓度为3ppm的骨化三醇。
根据本发明的方法当然可以用于制备含有多种活性剂的组合物，一种或多种活性剂是微剂量的。
术语“称量”指的是皮重行为，或更一般的确定产品重量或质量的方法。
为了避免出现任何被毒性活性成分污染的危险，我们将优选在具有垂直层流的通风橱或密封罩中进行称量步骤。
为了避免任何不准确性，这个称量步骤将优选在精确度为1/100mg的天平中进行。
术语“容器”指的是用于引入活性成分的任何容量、贮器或容器。在目前的情况下，本发明更特别涉及平截头圆锥型容器。
为了促进扩散，我们优选使用圆锥平截头体，其形状将为其提供了便利的性质并提高了液体的流速。此外流速在大部分溶液中都将是适中的，这将使得活性成分更好地溶解。
术语“金属容器”优选指不锈钢容器。
在本发明的一个特别实施方案中，能允许浓度为3ppm的活性成分骨化三醇进行最佳扩散以便制备产品Silkis的容器含有以下部分(参见图2)1-由不锈钢制成的金属圆锥平截头体(参见图3)，在制剂制备期间其将被凡士林覆盖。
2-由白聚四氟乙烯制成的两个固体塞和一个大的多孔塞(参见图2和4)。这些具有卡口系统的塞子将用在容器中。
3-大的多孔塞(参见图4)和容器较小端格栅(参见图3)的形状将允许熔化的凡士林扩散，当其与热赋形剂接触时，这防止了结块的形成。
如图5概略显示的那样，容器通过联锁扣紧在具有固定高度(取决于桶的构造)的杆上。在这个有固定高度的形式中，容器将可以旋转以允许在桶中均匀分散活性成分(参见图6)。
术语“硬塞”优选指由聚四氟乙烯或不锈钢制成的塞子。
术语“凡士林”指的是任何衍生自石油的用在软膏组合物中的脂样物质。在这种情况下，本发明更特别涉及符合欧洲和美国药典“Pharmeuropa”和“USP”规范的粘度在130,000和550,000Cps之间的凡士林。
优选使用能允许石蜡油最大限度渗出现象的凡士林。
为了允许形成密封的装配，这个操作将优选在真空下进行，这能形成能保持更长时间的密封装配。
术语“赋形剂的混合物”指的是包含两个或多个赋形剂的任意混合物，例如凡士林和石蜡的混合物，尤其是50到60％白凡士林和40到50％石蜡的混合物。
术语“加热”指的是用于升高赋形剂温度的任意加热制造，这样所述的赋形剂就是液体形式了。
优选的是，为了允许最适合的均化，遵照确定的温度和均化时间是至关重要的。例如在本发明的一个优选实施方案中，温度在70到90℃之间，均化时间在三小时30分到四小时30分之间。
实施例1a在容器中称量骨化三醇首先需要制备凡士林的罐和管，这将用于称量骨化三醇的步骤中。
按以下方法称量罐和管。
-将罐及其盖放在8kg的天平上；-读取天平；-从桶中取出约50g凡士林并加入罐中；-将罐再次封闭并将天平调回为零；-将管放在天平上；-读取天平；-从桶中取出约50g凡士林并加入管中；和-用折叠的方法密封该管。
在这个制备凡士林的阶段之后，按以下方法制备带有凡士林的圆锥平截头体首先将需要的是将不锈钢圆锥平截头体、其固体下塞及其固体上塞放在天平的拖盘上，然后在用刮铲往容器中装入凡士林之前读取天平。圆锥平截头体应该是2/3满的，且在其中心具有一个凹陷处，骨化三醇将被加入到该处。然后在往密封罩中加入所述圆锥平截头体凡士林前记录所加凡士林的质量。
将骨化三醇药瓶预先引入密封罩中，以便在称量时与房间的温度相同。
然后将差示称量加入到圆锥平截头体中的骨化三醇。这个加入骨化三醇的步骤通过逐渐倾倒来进行，这样就避免了粉末散落。
在这个称量活性成分的步骤之后，将用包含在管中的凡士林覆盖包含骨化三醇的凹陷处。
在这个方法中形成的圆锥平截头体将用两个带有卡口配件的固体塞覆盖，并且能被运送到其处理装置上而免于任何毒性危险。
实施例1b制造3ppm产品Silkis。
1a)用白凡士林填充制备桶以便构建56.2487％的最终制剂。先将该凡士林在允许其转为液态的温度下预熔化，然后在氮气中加热，并在保持此凡士林为液体和均匀状态的温度条件下搅拌。
1b)类似的，用液体石蜡填充罐以便构建43.75％的最终制剂。然后在氮气中加热，并在与步骤1a)中用于凡士林的相同温度下搅拌。
1c)在这个第一步骤期间，也在密闭罩中制备活性成分。结束后，在无光的条件下并在氮气中于凡士林囊袋中称量骨化三醇，以便构建0.0003％的骨化三醇最终制剂。
2)制备这三个化合物后，先将热石蜡加入包含凡士林的桶中。
3)然后以能构建0.001％最终制剂的浓度向这个赋形剂的混合物中加入D.L.阿尔法生育酚。
4)然后将这三个赋形剂的混合物进行脱气，并保存在氮气中。
5)在此之后是均化阶段，在此期间于真空下不停搅拌。
6)在这个均化步骤之后，将在无光的情况下将包含骨化三醇的圆锥平截头体引入包含这三个赋形剂的桶中。
7)这个步骤后，将在真空中进行脱气并用氮气再惰性化。
8)然后在真空中将这个装配经历一段均化所需的时间。
9)在这个均化阶段后，将制剂在真空中冷却以避免混合物中混入任何空气。
10)最后的步骤将是在缓慢搅拌且无光的情况下于氮气中以液态进行初步包装。
权利要求
1.制备包含微剂量活性成分的制剂的方法，该方法的特征是具有以下制备步骤1)在用凡士林包衬的容器中称量活性成分；2)用另外的凡士林包封活性成分；3)将装有活性成分和凡士林的容器引入到混合器中；和4)在混合器中分散活性成分。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于为了避免被有毒活性成分污染的任何危险，称量步骤在带有垂直层流的通风橱或密闭罩中进行。
3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于用于加入活性成分的容器是平截头圆锥型容器。
4.根据权利要求1至3任一项的方法，其特征在于所述凡士林具有在130,000到550,000Cps之间的粘度。
5.根据权利要求1至4任一项的方法，其特征在于所述凡士林允许最大限度的石蜡油渗出现象。
6.根据权利要求1至5任一项的方法，其特征在于活性成分是骨化三醇。
7.根据权利要求6的方法，其特征在于活性成分是终浓度为3ppm的骨化三醇。
8.根据权利要求6或7的方法，其特征在于赋形剂的混合物包括50到60％白凡士林和40到50％石蜡。
全文摘要
本发明涉及制备包含微剂量可分散的活性成分的制剂，优选润发油的方法。本发明的方法包括几个制备步骤在涂有凡士林的容器中称量活性成分；在过量凡士林中包封活性成分；将带有活性成分和凡士林的容器引入到混合器中；和在混合器中分散活性成分。
文档编号A61K9/50GK1787807SQ200480013008
公开日2006年6月14日 申请日期2004年5月7日 优先权日2003年5月12日
发明者Y·屈莱里, D·尚比诺 申请人:盖尔德玛公司