一次日剂量磷酸盐粘结剂制剂的制作方法

专利名称：一次日剂量磷酸盐粘结剂制剂的制作方法
技术领域：
本申请要求保护2004年11月1号递交的美国临时专利申请第60/623,985号的权利。该申请的全部教导通过在此引证并入本文。
背景技术：
与肾功能缺乏症、甲状旁腺功能亢进相关的疾病和其它医学症状经常伴随着高磷酸盐血症。高磷酸盐血症典型地定义是人体内的血清磷酸盐水平大于大约4.5mg/dL。这种情况如果长期存在超过一定时间，会导致钙和磷代谢的严重反常，并表现为关节、肺和眼睛上的异常钙化作用。
已经建议口服给药确定的磷酸盐粘结剂，从而与肠内磷酸盐结合，阻止吸收。典型的磷酸盐粘结剂包括钙盐和铝盐。最近，镧盐和铁盐也被用作磷酸盐粘结剂。
阴离子交换聚合体，例如脂肪胺聚合物已经被用来治疗高磷酸盐血症。这些聚合物提供了一种有效的治疗，能够减少磷酸盐的血清浓度水平，且不同时增加任何临床上不希望的材料的吸收。
磷酸盐粘结剂结合饮食中磷酸盐比结合内生磷酸盐更为有效。因此，磷酸粘结剂通常在进餐时给药，在人体吸收之前结合饮食中磷酸盐，从而优化磷酸盐结合效率。在禁食时或在进餐超过两小时之前或之后的时间给药粘结剂，会大大降低磷酸盐的结合效率。这一点在Schiller等人的文献(N.Engl.J.Med.1989(320)1110-1113)中进行了论证，在文献中，进餐两小时后对患者给药粘结剂，磷酸盐结合效率有着显著的降低。
每次进餐时都要服用磷酸盐粘结剂，这给病人带来一种负担并导致病人顺从性问题，因此带来治疗效果的问题。病人每天服药至少两次获三次十分不便，病人往往不拥护这种严格的治疗方案。这种治疗方案还会导致进一步的不便，例如病人在外出就餐时必须随身携带药物。因此，迫切需要一种具有减少的给药频率的疗法，来改善病人的顺从性和治疗的效果。

发明内容
现发现，一次日剂量的磷酸盐粘结剂制剂在控制血浆磷酸盐浓度方面与每日给药3次的标准制剂是基本上相等的。如实施例1所示，经过8周的研究之后，每日服用一次司维拉姆(sevelamer)的病人的血浆磷酸盐水平为5.0±0.3mg/dL，这一数据与每日服用3次司维拉姆的病人的血浆磷酸盐水平4.6±0.3mg/dL在统计上相等。
在一个实施方案中，本发明是一种降低需要的病人体内血浆磷酸盐水平的方法，包括对所述病人每日给药一次磷酸盐粘结剂，其中，磷酸盐粘结剂具有至少52mmole的磷酸结合能力。在一种优选的实施方案中，磷酸盐粘结剂是一种脂肪胺聚合物，优选是司维拉姆。在另一特殊的实施方案中，磷酸盐粘结剂是一种药学可接受的镧盐。
在其他实施方案中，本发明是一种降低需要的病人体内血浆磷酸盐水平的方法，包括对所述病人每日给药一次至少2g脂肪胺聚合物，至少2g司维拉姆，或至少0.5g镧盐。
在另一实施方案中，本发明是一种口服剂量单位，包括至少2g脂肪胺聚合物、2g司维拉姆或至少0.5g镧盐，其中该口服剂量单位是一种片剂、粉剂、膏剂、悬浮剂或食品制剂。
本发明的方法将磷酸盐粘结剂的给药频率减小到每日一次，从而改善了病人的顺从性和磷酸结合效果。
具体实施例方式
目前，磷酸盐粘结剂随着每次进餐给药(例如，每天至少2次或3次)，导致了病人顺从性的问题并因此导致治疗效果的问题。本发明公开了一种一次日剂量的磷酸盐粘结剂制剂，该制剂在控制血浆磷酸盐浓度方面与每日给药3次的标准制剂是基本上相等的。这种一种一次日剂量制剂有望改善病人的顺从性。
在一个实施方案中，本发明是一种降低需要的病人体内血浆磷酸盐水平的方法，包括对所述病人每日给药一次磷酸盐粘结剂，其中，磷酸盐粘结剂具有至少52mmole的磷酸结合能力。优选该磷酸盐粘结剂具有至少78mmole，至少104mmole，至少130mmole，至少156mmole，至少183mmole，或至少269mmole的磷酸盐结合能力。更优选磷酸盐结合剂的结合能力在52mmole到269mmole，156mmole到182mmole或169mmole到174mmole范围内。
这里定义的磷酸盐结合能力是按照Rosenbaum等人(Nephrol.Dial.Transplant.(1997)12961-964，the entire contents of which areincorporated herein by reference)描述的方法，体外测定磷酸盐粘结剂结合磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐的能力。
在另一实施方案中，本发明是一种降低需要的病人体内血浆磷酸盐水平的方法，包括对所述病人每日给药一次至少2g，优选在2g到10g之间，在3g到9g之间，在4g到8g之间，在6g到7g之间或在6.5g到6.7g之间的脂肪胺聚合物。
胺类聚合物的特点在于一种包括至少一个氨基基团的重复单位。氨基基团可以是聚合物骨架的一部分(例如，一种聚烯基亚胺例如聚乙烯亚胺)，聚合物骨架的侧基(例如聚烯丙胺)，或两种氨基基团可以存在于相同的重复单位和/或聚合物之内。胺类聚合物包括脂肪胺聚合物和芳香胺聚合物。
脂肪胺聚合物是通过脂肪胺单体聚合而获得的。脂肪胺是饱和的或不饱和的、直链的、支链的或环状的非芳香烃，具有一种氨基取代和一种或一种以上附加的任选取代。脂肪胺单体是一种包括可聚合基团，例如烯烃的脂肪胺。适合的脂肪胺聚合物的一个例子的特征为一种或一种以上如下所述重复单位 或其药学上可接受的盐，其中，x是0或1到4之间的整数，优选1。通过使用多功能性交联剂，可以方便地交联结构式IX所表示的聚合物。
脂肪胺聚合物的其他的例子包括一种聚合物，该聚合物以一种或一种以上如下所述重复单位为特征


其中，y是0、1或1以上的整数(例如，在大约1到10之间，1到6之间，1到4之间或1到3之间)，R、R1、R2和R3分别是H、取代的或未取代的烷基基团(例如，具有1到25个碳原子，优选具有1到5个碳原子，例如具有1到5个碳原子的氨基烷，包括例如氨基乙烷或聚氨基乙烷)、或取代的或未取代的芳香族基团(例如，苯基)，每个X-分别是可交换的负电荷补偿离子。典型地，R、R1、R2和R3分别是H或一种取代的或未被取代的烷基。
在本发明使用的优选的聚合物中，R、R1、R2或R3中至少一个是氢原子。在一种更优选的实施方案中，这些基团每个都是氢。在一个实施方案中，R、R1、R2和R3都是H，且聚合物包括以结构式III、IV、V、VI和/或X为特点的重复单位。
作为一种烷基或芳香基基团，R、R1、R2或R3可以带有1个或1个以上取代。适合的取代包括阳离子基团，例如季铵基团、或氨基基团，例如伯烷基、仲烷基或叔烷基氨或芳香氨。其他适合的取代的例子包括羟基、烷氧基、酰胺基、磺胺基、卤素基团、烷基、芳香基、肼、Guanadine、尿素、例如聚乙烯亚胺的聚(烯基亚胺)、和羧酸酯。
本发明使用的一种优选的聚合物是聚烯丙胺，该聚合物具有重复单位，通过烯丙胺单体聚合而得。烯丙基单体的胺可以是未取代的，也可以是用例如一个或两个C1-C10直链或支链烷基基团取代的基团。该烷基基团被一个或一个以上羟基、胺、卤素、苯基、氨基化合物或腈基基团任选取代。优选地，本发明聚烯丙胺聚合物包括用结构式X表示的重复单位 聚烯丙胺可以是一种共聚物，包括两个或两个以上不同的烯丙基单体聚合而得的重复单位，或得自一个或一个以上聚合的烯丙基单体的重复单位和得自一个或一个以上聚合的无-烯丙基单体的重复单位。适合的非-烯丙基单体的例子包括丙烯酰胺单体、丙烯酸单体、马来酸、马来酰胺单体、酰化乙烯单体和烷基取代的烯烃。然而，本发明优选地使用一种聚烯丙胺，该聚烯丙胺包括只得自聚合的烯丙胺单体的重复单位。更优选的，本发明所使用的聚烯丙胺聚合物是均聚物。更优选的，本发明使用的聚烯丙胺聚合物是结构式II表示的重复单位的均聚物或其交联的均聚物。
本发明使用的胺聚合物被任选质子化，在一个实施方案中，聚合物中小于40％、小于30％、小于20％或小于10％的胺基团被质子化。在另外的实施方案中，35％到45％的胺基团被质子化(例如，大约40％)，例如从Genzyme公司商业购得的Renagel。
胺聚合物可以是一个或一个以上包含胺的单体的均聚物或共聚物，也可以是一个或一个以上包含胺的单体与一个或一个以上不含胺的单体相结合的共聚物。包括一个或一个以上上述结构式I-X所表示的重复单位的聚合物包含共聚用单体，该共聚用单体优选是惰性并无毒的。不包含胺的单体的实施例包括乙烯醇、丙烯酸、丙烯酰胺和乙烯基甲酰胺。
优选地，脂肪胺聚合物是一种均聚物，例如均聚烯丙胺、均聚乙烯胺、均聚二烯丙胺或聚烯胺。这里使用的术语“胺”包括伯胺、仲胺和叔胺，和铵盐例如三烷基铵盐。
芳香胺聚合物在一个或一个以上重复单位内包括包含胺的芳香族部分。芳香胺聚合物的例子是聚氨基苯乙烯。
本发明所使用的优选的聚合物是水不溶性、不可被吸收、可操作地交联的聚胺。优选的聚合物是脂肪族的。优选的聚合物的例子包括聚乙烯亚胺、聚烯丙胺、聚乙烯胺和聚二烯丙胺聚合物。如上所述，聚合物可以是均聚物或共聚物，可以是取代的或未被取代的。要求保护的发明中可以使用的这些和其它聚合物公开在美国专利第5,487,888号；第5,496,545号；第5,607,669号；第5,618,530号；第5,624,963号；第5,667,775号；第5,679,717号；第5,703,188号；第5,702,696号；第5,693,675号；第5,900,475号；第5,925,379号；第6,083,497号；第6,177,478号；第6,083,495号；第6,203,785号；第6,423,754号；第6,509,013号；第6,556,407号；第6,605,270号和第6,733,780号中，上述所有专利的全部内容通过在此引证并入本文。本发明使用的适合的聚合物还公开在美国申请第08/823,699号(先已放弃)；第08/835,857号(先已放弃)；第08/470,940号(先已放弃)；第08/927,247号(先已放弃)；第08/964,498号；第09/691,429号；第10/125,684号；第10/158,207号；第10/322,904号；第10/441,157号；和第10/766,638号中，上述所有专利的全部内容通过在此引证全部并入本文。
优选地，通过与例如多功能性交联剂相交联，聚合物表现出水不溶性。该交联剂典型地以能与单体上氨基基团反应的功能性基团为特点。作为选择，交联剂以两个或两个以上乙烯基基团为特点，该乙烯基基团与单体胺发生自由基聚合反应。通常不能确定交联聚合物的聚合程度。
适合的多功能交联剂的例子包括双丙烯酸酯和二甲基丙烯酸酯(例如乙二醇双丙烯酸酯、丙二醇双丙烯酸酯、丁二醇双丙烯酸酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯、丙二醇二甲基丙烯酸酯、丁二醇二甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯和聚乙二醇双丙烯酸酯)、亚甲基双丙烯酰胺、亚甲基双甲基丙烯酰胺、乙烯基双丙烯酰胺、乙烯基双甲基丙烯酰胺、乙醛双丙烯酰胺、二乙烯基苯、双苯A，双甲基丙烯酸酯和双苯A双丙烯酸酯。交联剂还可以包括烯丙酰氯、表氯醇、丁二醇缩水甘油醚、乙二醇缩水甘油醚、琥珀酰氯、双苯A缩水甘油醚、均苯四甲酸二酐、甲苯二异氰酸盐、乙基二胺和二甲基琥珀酸酯。
交联水平使聚合物不可溶且充分地抵抗吸收和降解作用，因此，限制了聚合物在胃肠道的活性，同时降低了在病人体内潜在的副作用。因此该组合物在活性方面是非系统性的。一般交联剂存在的量占单体加交联剂总重的大约0.5-35％或大约0.5-25％(例如大约2.5-20％或大约1-10％)。
在一些情况下，聚合物在聚合之后交联。一种获得这种交联的方法包括用聚合物与双功能性交联剂反应，其中双功能性交联剂例如表氯醇、琥珀酰氯、双苯A缩水甘油醚、均苯四甲酸二酐、甲苯二异氰酸酯和乙二胺。典型的例子是聚乙烯亚胺与表氯醇的反应。在此例子中，向包含聚乙烯亚胺(100份)的溶液中加入表氯醇(1到100份)，并加热促进反应。其它能够导致已经聚合的材料交联的方法包括，但不仅限于，暴露于致电离辐射、紫外线、电子束、激光中，和高温分解。
优选的交联剂的例子包括表氯醇、1，4-丁二醇缩水甘油醚、1，2-乙二醇缩水甘油醚、1，3-二氯丙烷、1，2-二氯乙烷、1，3-二溴丙烷、1，2-二溴乙烷、琥珀酰氯、二甲基琥珀酸、甲苯二异氰酸盐、丙烯酰氯和均苯四甲酸二酐。由于其高有效性和低成本，表氯醇是一种优选的交联剂。此外由于其低分子量和天然的亲水性，表氯醇在增加聚胺的吸水性和凝胶性质方面是有利的。表氯醇形成2-羟丙基交联基团。在优选地实施方案中，本发明是一种与表氯醇交联的聚烯丙胺聚合物。
一般地，大约9％到30％的烯丙基氮原子与交联基团相结合，优选15％到大约21％之间。
聚合物可以被进一步衍生；例子包括烷基化的胺聚合物，例如美国专利第5,679,717号、第5,607,669号和第5,618,530号所述，这些专利的全部教导通过在此引证全部并入本文。优选地烷基化剂包括疏水性基团(例如脂肪族疏水性基团)和/或季铵-或胺-取代的烷基基团。
未交联的和交联的聚烯丙胺和聚乙烯胺在本领域内是已知的，且可以商业购得。生产聚烯丙胺和聚乙烯胺及其交联衍生物的方法在上述美国专利中有所描述。Harada等人的专利(美国专利第4,605,701号和第4,528,347号)也描述了生产聚烯丙胺和交联的聚烯丙胺的方法，该专利通过在此引证全部并入本文。Stutts等人的专利(美国专利第6,180,754号)描述了生产交联的聚烯丙胺的其它的方法。
在其它实施方案中，聚合物可以是聚丁烯胺、多溶素或聚精氨酸的均聚物或共聚物。作为选择，该聚合物可以是一种芳香族聚合物，例如一种胺或铵取代的聚苯乙烯(例如胆苯酰胺)。
本发明聚合物的分子量并不是严格要求的，提供的聚合物的分子量是足够大的，以至于聚合物不能被胃肠道吸收。一般分子量至少为1000。例如，分子量可以是大约1000到大约5百万、大约1000到大约3百万、大约1000到大约2百万或大约1000到大约1百万。
如上所述，聚合物被质子化并以盐的形式给药。“盐”的意思是重复单位中的氮基团被质子化产生一种正电荷氮原子，该正电荷氮原子与负电荷的补偿离子相联合。
选择负电荷的补偿离子来最小化对病人的副作用，这一点随后会进行更具体的介绍。适合的阴离子的例子包括有机离子、无机离子或其结合，例如卤化物(Cl-，和Br-)、CH3OSO3-、HSO4-、SO42-、HCO3-、CO32-、醋酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、丙酸盐、草酸盐、丁酸盐、抗坏血酸盐、柠檬酸盐、二氢柠檬酸盐、酒石酸盐、牛磺胆酸、甘胆酸盐、胆酸盐、氢柠檬酸盐、马来酸盐、安息香酸盐、叶酸、一种氨基酸衍生物、一种核苷、脂质体或磷脂。优选的阴离子是Cl-，HCO3-和CO32-。补偿离子可以彼此相同或者彼此不同。例如，聚合物可以包含两种或两种以上类型的补偿离子。
一种特别优选的聚合物是与表氯醇交联的聚烯丙胺，例如司维拉姆。在一种优选的实施方案中，聚烯丙胺聚合物与表氯醇交联，且大约9％到大约30％(优选大约15％到大约21％)之间的烯丙基氮原子与交联剂基团结合，且阴离子是氯离子、碳酸根离子或重碳酸根离子。更优选地，聚烯丙基聚合物时一种均聚物。更优选的，聚烯丙基聚合物是一种包括交联的由上述结构式II所表示的重复单位的均聚物。
在另一优选的实施方案中，本发明使用的聚烯丙胺聚合物是均聚烯丙胺，优选与大约9.0-9.8％w/w表氯醇，优选9.3-9.5％的表氯醇交联的聚烯丙胺盐酸盐，已知药物的活性化学成分为盐酸司维拉姆，盐酸司维拉姆以商品名RENAGEL出售。其化学结构如下所示 其中，a与b的和(伯胺基团的数目)为9；c(交联基团的数目)是1；n(质子化胺的比例)是0.4；且m是一种较大的数字(表示了延伸的聚合物网络)。
一般地，表氯醇的量测量为占聚合物和交联剂总重量的百分比。在另一优选的实施方案中，聚烯丙胺聚合物是司维拉姆碳酸盐或司维拉姆重碳酸盐、或司维拉姆碳酸盐和/或重碳酸盐的混合物和司维拉姆氯化物。美国临时申请第60/624,001号和60/628,752号公开了碳酸盐的其它例子，这些申请的全部内容通过引证在此并入本文。
本发明的方法还可以使用其他磷酸盐粘结剂，包括药学可接受的镧、钙、铝和铁盐，例如醋酸盐、碳酸盐、氧化物、氢氧化物、柠檬酸盐、藻酸盐、和酮酸盐。钙盐已经被用于结合磷酸盐，所述钙盐包括碳酸钙、醋酸盐(例如PhosLo乙酸钙片)、柠檬酸盐、藻酸盐、和酮酸盐。摄取的钙与磷酸盐结合，形式不溶的磷酸钙盐例如Ca3(PO4)、CaHPO4，或Ca(H2PO4)2。此外，以铝为基础的磷酸盐粘合剂也被用于治疗高磷酸盐血症，例如Amphojel氢氧化铝凝胶。这些化合物与肠内的磷酸盐复合，形式非常难溶的磷酸铝；结合的磷酸盐是不能被病人吸收的。近年来，铁和镧盐已经被使用。最常用镧盐，碳酸镧(Fosrenol)具有与碳酸钙相似地表现。
这里使用的术语药学可接受的盐是指由药学可接受的无毒的酸制备的，用于给药的一种化合物的盐，其中药学可接受的无毒的酸包括无机酸、有机酸、溶剂化物、水化物或其络合物。这种无机酸的例子是盐酸、溴化氢、氢碘酸、硝酸、硫磺酸和磷酸。适当的有机酸可能是选自，例如，脂肪酸、芳香酸、羧酸和磺酸类有机酸，这些有机酸的例子是蚁酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、樟脑磺酸、柠檬酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、乙磺酸、乳酸、苹果酸、粘酸、酒石酸、对甲苯磺酸、乙二酸、糖醛酸、马来酸、糠酸、谷氨酸、安息香酸、邻氨基苯甲酸、水杨酸、苯乙酸、扁桃酸、扑酸(双羟萘酸)、甲烷磺酸、乙烷磺酸、泛酸、苯磺酸(besylate)、硬脂酸、对氨基苯磺酸、藻朊酸、半乳糖醛酸等等。
在另一实施方案中，本发明是降低在需要的患者体内血浆磷酸盐水平的方法，包括对所述病人每日给药一次至少0.5g，优选在至少0.5g到10g之间，在至少0.5g到5g之间，在至少1g到大约3g之间，或在至少1.5g到大约2.25g之间的药学上可接受的镧盐。在一种优选的实施方案中，镧盐是碳酸镧。
此外，本发明提供口服剂量单位的磷酸盐粘结剂，该磷酸盐粘结剂尤其适用于每日一次给药。在一个实施方案中，本发明是一种口服剂量单位，包括至少2g，优选在至少2g到10g之间，在至少3g到9g之间，在至少4g到8g之间，在至少6g到7g之间，或在至少6.5g到6.7g之间的脂肪胺聚合物或其药学可接受的盐，其中口服剂量单位是一种片剂、粉剂、膏剂、悬浮剂、或食品制剂。在一种本发明的优选的实施方案中，口服剂量单位是一种粉剂。优选的脂肪胺聚合物是一种聚烯丙胺，例如司维拉姆。
在另一实施方案中，本发明是一种口服剂量单位，包括至少0.5g、优选在至少0.5g到5g之间、在至少1g到3g之间，或在至少1.5g到2.25g之间的镧盐，其中口服剂量单位是一种片剂、胶囊剂、粉剂、膏剂、悬浮液或食品制剂。在一种优选的实施方案中，口服剂量单位是一种片剂。
磷酸盐粘结剂可以方便的与黏附物联合给药。这里使用的黏附物是指具有能够长时间粘附于粘膜组织或薄膜，或与粘膜组织或薄膜向联合的物质。黏附物的例子包括羧甲基羧甲基和羟丙基甲基纤维素，及其他纤维素衍生物；黄芪胶，caraya，槐豆及其他合成树胶和天然树胶，例如褐藻胶、壳聚糖、淀粉、果胶，和天然生产的树脂，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯醇，和聚丙烯酸。更优选的黏附物是聚丙烯酸。
在一个实施方案中，本发明的磷酸盐粘结剂在进餐前、进餐时或进餐后给药。在一种优选的实施方案中，磷酸盐粘结剂在进餐之前或之后给药。在一种更优选的实施方案中，磷酸盐粘结剂在进餐前给药。进餐优选一天之内最大量的进餐。这里使用的″进餐之前″或″进餐之后″一般分别是指在开始进餐之前或完成进餐之后二个小时内，优选在一个小时之内，更优选在三十分钟之内，最优选在十分钟之内。
磷酸盐粘结剂可以多剂量单位给药或优选的以单一剂量单位给药。这里使用的剂量单位可以是一种通过本领域技术人员已知的步骤制得的片剂、粉剂、膏剂、食品制剂、锭剂、胶囊剂、酏剂、悬浮液、糖浆、圆片、咀嚼片等等。优选的剂量单位是片剂、胶囊剂、粉剂、膏剂、悬浮液或食品制剂，更优选的剂量单位是片剂、膏剂、悬浮液或食品制剂、最优选的剂量单位是片剂或粉剂。一般地，理想剂量的脂肪胺聚合物作为多个片剂或胶囊剂、或单一剂量的粉剂、膏剂、食品制剂、悬浮液或糖浆剂给药。
在一个实施例中，剂量单位是一种椭圆形的、薄膜包衣的Renagel片剂，在无水的基质上包含或者800mg或者400mg的司维拉姆盐酸盐。非活性成分是羟丙甲纤维素、二乙酰甘油一酸酯、胶态二氧化硅和硬脂酸。在另一实施方案中，剂量单位是一种Renagel硬明胶胶囊，在无水基质上包含403mg的司维拉姆盐酸盐。非活性成分是胶态二氧化硅和硬脂酸。
在一种优选的实施方案中，剂量单位是一种包括脂肪胺聚合物，优选聚烯丙胺，更优选司维拉姆盐酸盐的粉剂。
在另一优选的实施方案中，剂量单位是一种包括碳酸镧的咀嚼片。
本发明的磷酸盐粘结剂优选口服给药。本发明的磷酸盐粘结剂可以单独对患者给药，或在药物组合物和任选的一种或一种以上其他药物中对患者给药。本发明的药物组合物包含一种使化合物或混合物适于口服给药的药学可接受的载体或稀释剂。活性成分可以与常用的药学可接受载体或稀释剂相混合或化合。本领域技术人员应该理解，任何给药方式、任何常用的，相对活性制剂显示惰性的介质或载体都可以用作制备并给药本发明的药物组合物。这些方法、介质和载体的说明在Remington′s PharmaceuticalSciences，18th ed.(1990)中进行了描述，该文献公开的内容通过引证在此并入本文。
对患者使用的本发明的制剂包括试剂和一种或一种以上可接受的载体或稀释剂，及任选的其他治疗成分。载体或稀释剂必须是“可接受的”，意思是其必须与制剂中其他成分相谐调且不能对受用者有毒害作用。该制剂通常以单位剂量形式存在，能够用药剂学领域已知的任意方法制备。所有的方法都包括试剂与载体或稀释剂的结合步骤，其中载体或稀释剂组成一种或一种以上助剂。总之，制剂通过均一地密切地混合试剂和载体来制备，然后，如果需要的话，将产品分成单位剂量。
本领域技术人员应该意识到，依照本发明的方法对患者给药的本发明组合物的各种成分的量，依赖于上面所述的这些因素。
本发明组合物可以被配制成片剂、粉剂、膏剂、食品制剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮剂、糖浆、圆片、咀嚼片或菱形片。糖浆剂通常由化合物或盐在液态载体中的悬浮液或溶液、调味剂或着色剂组成，其中液态载体例如乙醇、甘油醚或水。在组合物以片剂形式存在的地方，可以使用一种或一种以上惯于用作制备固体制剂的药学载体。这些载体的离子包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖和蔗糖。在组合物以胶囊剂形式存在的地方，通常适于使用惯用的胶囊，例如，在硬明胶胶囊壳中使用前面提到的载体。在组合物以软明胶胶囊的形式存在的地方，可以考虑使用惯于用来制备分散剂或悬浮剂的药学载体，例如，水性胶、纤维素、硅酸盐或油，这些载体并入软明胶胶囊壳中。
这里使用的患者是指哺乳动物，优选是人，但也可以是需要兽医治疗的动物，例如宠物(例如狗、猫等等)，家畜(例如牛、羊、猪、马等等)或实验动物(例如兔子、鼠、豚鼠等等)。
实施例1每日一次和每日三次司维拉姆给药的等效性。
当每日随着进餐给药3次时，司维拉姆盐酸盐、游离金属、不被吸收的聚合物已经被批准用于控制患有慢性肾病(CKD)的病人体内血液渗析作用中的磷。
本研究的目的是评价一天一次和一天三次给药司维拉姆的等效性。
经过2周的司维拉姆试用阶段之后，随机选择18位病人，随着最大量进餐一天给药一次，持续4周，之后，每天随着进餐给药三次，再持续4周；或者先随着进餐每天给药三次，持续4周，之后随着最大量进餐一天给药一次，再持续四周。分析血浆中的磷、修正白蛋白的钙、钙磷产物(CaxP)、白蛋白、完整的甲状旁腺激素(iPTH)、总-胆固醇(total-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆因醇(HDL-C)、和三酸甘油酯。
研究病人的平均年龄是64岁，72％的病人是男性，且61％是美裔非洲人。司维拉姆的平均日剂量是6.7g。当病人在一天一次给药和一天三次之间转换时，司维拉姆的总日剂量维持恒定。
一天一次给药司维拉姆在控制血浆P、Ca、CaxP、白蛋白、total-C、LDL-C、HDL-C和三酸甘油酯方面与每日给药三次在统计上相等。iPTH没有显示生物等效性，可能的原因是高变化性和低的样品尺寸。
表1每日一次和每日三次司维拉姆给药的等效性

*比例90％的CI在间隔(0.8，1.25)范围之内**iPTH表示为中间值一天一次给药和每日三次给药司维拉姆的耐受性都是良好的。没有出现与研究疗法相关的严重的副作用。
在本研究中，当每日一次给药时，司维拉姆是有效的。这种另类的处方安排预计能够改善顺从性并使长期控制磷水平更为有效。
虽然本本发明已经通过其优选的实施方案进行了详细地表示和叙述，但是本领域技术人员可以理解，在不脱离所附权利要求要求保护的范围的情况下，本发明在形式和细节方面可以存在多种变化。
权利要求
1.降低需要治疗的患者体内血浆磷酸水平的方法，包括对所述患者每日一次给药磷酸盐粘结剂，其中磷酸盐粘结剂具有至少52摩尔的磷酸结合能力。
2.根据权利要求1所述的方法，其中磷酸盐粘结剂在最大量进餐之前或之后给药。
3.根据权利要求1所述的方法，其中磷酸盐粘结剂在最大量进餐之前给药。
4.根据权利要求1所述的方法，其中磷酸盐粘结剂以多剂量单位给药。
5.根据权利要求1所述的方法，其中磷酸盐粘结剂以单一剂量单位给药。
6.根据权利要求5所述的方法，其中单一剂量单位是一种片剂、胶囊剂、粉剂、膏剂、悬浮液或食品制剂。
7.根据权利要求1所述的方法，其中磷酸盐粘结剂具有至少104mmole的磷酸结合能力。
8.降低需要治疗的患者体内血浆磷酸水平的方法，包括对所述患者每日一次给药至少2g的脂肪胺聚合物。
9.根据权利要求8所述方法，其中脂肪胺聚合物包括一种或一种以上由下列结构式所表示的重复单位 其中y是0、1或1以上的整数；R、R1、R2和R3分别是H、取代的或未取代的烷基基团或芳香基团；且X-是可交换的负电荷互补离子。
10.根据权利要求9所述的方法，其中脂肪胺聚合物通过一种多功能交联剂交联。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，脂肪胺聚合物是聚烯丙胺。
12.根据权利要求9所述的方法，其中脂肪胺聚合物在最大量进餐之前或之后给药。
13.根据权利要求12所述的方法，其中脂肪胺聚合物在最大量进餐之前给药。
14.根据权利要求9所述的方法，其中脂肪胺聚合物以多剂量单位给药。
15.根据权利要求9所述的方法，其中脂肪胺聚合物以单一剂量单位给药。
16.根据权利要求15所述的方法，其中单一剂量单位是一种粉剂、膏剂、悬浮液或食品制剂。
17.根据权利要求9所述方法，其中向所述患者给药的脂肪胺聚合物的量在至少2g到10g之间。
18.根据权利要求8所述的方法，进一步包括向所述患者给药黏附物。
19.根据权利要求18所述的方法，其中黏附物选自由纤维素衍生物、黄芪胶、caraya、合成树胶和天然树胶、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、和聚丙烯酸所组成的组。
20.根据权利要求19所述的方法，其中黏附物是聚丙烯酸。
21.降低需要治疗的患者体内血浆磷酸水平的方法，包括对所述患者每日一次给药至少2g的司维拉姆。
22.根据权利要求21所述的方法，其中司维拉姆在最大量进餐之前或之后给药。
23.根据权利要求22所述的方法，其中司维拉姆在最大量进餐之前给药。
24.根据权利要求21所述的方法，其中司维拉姆以多剂量单位给药。
25.根据权利要求21所述的方法，其中司维拉姆以单一剂量单位给药。
26.根据权利要求25所述的方法，其中单一剂量单位是一种粉剂、膏剂、悬浮液或食品制剂。
27.根据权利要求21所述的方法，其中向所述患者给药的司维拉姆的量在至少2g到10g之间。
28.根据权利要求21所述的方法，进一步包括向所述患者给药黏附物。
29.根据权利要求28所述的方法，其中黏附物选自由纤维素衍生物、黄芪胶、caraya、合成树胶和天然树胶、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、和聚丙烯酸所组成的组。
30.根据权利要求29所述的方法，其中黏附物是聚丙烯酸。
31.降低需要治疗的患者体内血浆磷酸水平的方法，包括对所述患者每日一次给药至少0.5g的镧盐。
32.根据权利要求31所述的方法，其中镧盐在最大量进餐之前或之后给药。
33.根据权利要求32所述的方法，其中镧盐在最大量进餐之前给药。
34.根据权利要求31所述的方法，其中镧盐以多剂量单位给药。
35.根据权利要求31所述的方法，其中镧盐以单一剂量单位给药。
36.根据权利要求35所述的方法，其中单一剂量单位是一种片剂、胶囊剂、粉剂、膏剂、悬浮液或食品制剂。
37.根据权利要求31所述的方法，其中所述镧盐是碳酸镧。
38.根据权利要求37所述的方法，其中向所述患者给药的碳酸镧的量在至少0.5g到5g之间。
39.根据权利要求31所述的方法，进一步包括向所述患者给药黏附物。
40.一种口服剂量单位，包括至少2g的脂肪胺聚合物或其药物组合物，其中，口服剂量单位是片剂、粉剂、膏剂、悬浮液或食品制剂。
41.根据权利要求40所述的口服剂量单位，其中脂肪胺聚合物包括一种或一种以上的由下列结构式所表示的重复单位 其中y是0、1或1以上的整数；R、R1、R2和R3分别是H、取代的或未取代的烷基基团或芳香基团；且X-是可交换的负电荷互补离子。
42.根据权利要求41所述的口服剂量单位，其中脂肪胺聚合物通过多功能交联剂交联。
43.根据权利要求42所述的口服剂量单位，其中，脂肪胺聚合物是聚烯丙胺。
44.根据权利要求41所述的口服剂量单位，其中口服剂量单位是粉剂。
45.根据权利要求41所述的口服剂量单位，其中口服剂量包括至少2g到10g的脂肪胺聚合物。
46.一种口服剂量单位，包括至少2g的司维拉姆或其药学可接受的盐，其中口服剂量单位是片剂、粉剂、膏剂、悬浮液或食品制剂。
47.根据权利要求46所述的口服剂量单位，其中口服剂量单位是粉剂。
48.根据权利要求46所述的口服剂量单位，其中口服剂量包括至少2g到10g的司维拉姆。
49.一种口服剂量单位，包括至少0.5g的药学上可接受的镧盐，其中，口服剂量单位是片剂、粉剂、膏剂、悬浮液或食品制剂。
50.根据权利要求49的口服剂量单位，其中口服剂量单位是片剂。
51.根据权利要求48的口服剂量单位，其中口服剂量单位包括至少0.5g到5g之间的镧盐。
全文摘要
降低需要治疗的患者体内血浆磷酸水平的方法，包括每日一次向所述患者给药磷酸盐粘结剂，其中磷酸盐粘结剂具有至少52摩尔的磷酸结合能力。
文档编号A61P43/00GK101043895SQ200580036168
公开日2007年9月26日 申请日期2005年11月1日 优先权日2004年11月1日
发明者史蒂文·K·勃克 申请人:基酶有限公司