专利名称：吉哌隆的高剂量延时释放制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及吉哌隆的高剂量延时释放制剂和通过对有需要的受治疗者给予该制剂治疗重症抑郁的方法。更具体地，本发明涉及吉哌隆的高剂量延时释放片剂。本发明也涉及治疗哺乳动物抑郁的方法，该方法对有需要的受治疗者给予有效量的根据本发明的吉哌隆的高剂量延时释放制剂。
背景技术：
吉哌隆((Gepirone，也称为4，4-二甲基-1-[4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]-丁基]-2，6-哌啶二酮盐酸盐)可以借助Temple的美国专利4,423,049的实施例7所述过程加以制得(全文引用在此作为参考)，具有下列结构 吉哌隆及其盐已知具备抗抑郁和抗焦虑性质，被推定充当5-HT1A受体的激动剂。它们通常用于治疗抑郁、心境恶劣、冲动症、恐慌发作等。不过，在即时释放制剂中，吉哌隆的半衰期短。在血流中达到吉哌隆的最大药物浓度的时间(Tmax)为约1小时，它的T50(也就是在受控制的体外条件下直至已经释放50％药物的时间)为约2.5-3小时(参见U.S.5,478,572，全文引用在此作为参考)。
由于其被迅速代谢，过去都是在若干小剂量中给予吉哌隆，例如5至10mg剂量，每天2至3次。不过，这种多剂量方案能够引起顺应性问题。而且，服用第二或第三剂量失败导致吉哌隆的血浆水平低得不可接受。进而，研究表明就给药后15至20小时而言，口服即时释放吉哌隆制剂能够产生显著的人血浆浓度差异(关于进一步的讨论，参见D.S.Robinson et al，Clinical Therapeutics，1618-1633(2003))。
不过，关于任何医药化合物，每名患者需要不同的剂量水平，使疗法具体适应于患者的身体条件、年龄和疾病复杂性。因此，即使利用美国专利No.5,478,572所公开的低剂量吉哌隆延时释放形式，也可能需要多次服用(也就是4片20mg剂量，完全不同于单一高剂量片)，这是不方便和昂贵的。而且，仍然迫切需要高剂量吉哌隆延时释放形式的溶解行为类似于美国专利No.5,478,572所公开的低剂量吉哌隆延时释放形式，同时维持相同的相对生物等价性。
迄今，人们相信不可能配制高剂量吉哌隆延时释放形式，将不会导致1-(2-嘧啶基)哌嗪(吉哌隆的主要代谢产物，它被相信负责不良的副作用，包括头晕、恶心、头痛和嗜睡)的量有不令人满意的增加或者相对功效的降低。这种怀疑来自如下事实为了充分控制吉哌隆的释放，将不得不增加粘合剂成分至这样一种程度，以便所得口服给药片剂将成为“马用丸剂”(也就是大得被禁止)。作为替代选择，给药剂量将不得不被配制成借助不太可取的手段递送(例如静脉内给药)。
发明内容
本发明的目的是提供药物组合物，含有(1)约14至约25wt％的吉哌隆或其生物活性代谢产物，为游离碱或其药学上可接受的盐；(2)约70至约85wt％的药学上可接受的纤维素聚合物基质；和(3)适量的一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中吉哌隆从剂型中释放的速率是这样的，达到约90至约95％的吉哌隆吸收需要约18至24小时。
在本发明的这种目的中，(3)进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂，选自由着色剂、微晶纤维素、胶体硅和硬脂酸镁组成的组；(2)是羟丙基甲基纤维素，粘度从约15,000cps至约100,000cps；(1)占约15.5至约18.7wt％。
本发明的另一目的是提供组合物，含有(a)约14.0至约24.4wt％的吉哌隆或其生物活性代谢产物，为游离碱或其药学上可接受的盐，(b)70.5至82.1wt％的羟丙基甲基纤维素，粘度从约15,000至约100,000cps，(c)0至约1wt％的着色剂，(d)约8.0至约16.7wt％的微晶纤维素，(e)约0.39至约0.47wt％的胶体硅，和(f)约0.29至约1.0wt％的硬脂酸镁。
本发明的另一目的是提供组合物，含有(a)约15.6wt％的吉哌隆盐酸盐，(b)约75.3wt％的羟丙基甲基纤维素，(c)约0.31wt％的黄氧化铁，(d)约8.0wt％的微晶纤维素，(e)约0.42wt％的胶体硅，和(f)约0.31wt％的硬脂酸镁。
本发明的另一目的是提供组合物，含有(a)约19.5wt％的吉哌隆盐酸盐，(b)约70.7wt％的羟丙基甲基纤维素，(c-1)约0.24wt％的黄氧化铁，(c-2)约0.61wt％的红氧化铁，(d)约8.2wt％的微晶纤维素，(e)约0.39wt％的胶体硅，和(f)约0.29wt％的硬脂酸镁。
在每种上述目的中，本发明的更进一步目的是提供高剂量吉哌隆延时释放形式的片剂形式。
在本发明的优选目的中，片剂具有卵形-矩形的形状，带有双凸或平坦的表面。在这种目的中，片剂的总体尺寸为0.400±0.05英寸×0.325±0.05英寸，厚度为0.240±0.025英寸(双凸表面)或者0.195±0.025英寸(平坦表面)。也在这种目的内，所述片剂的总重量优选地从350至450mg。
本发明的另一目的是提供改善抑郁、焦虑或心理障碍(特别是抑郁)的方法，该方法对有需要的患者(特别是人)给予有效量的根据本发明的组合物或者组合物的片剂形式。
本发明的另一目的是提供制备本发明组合物的上述片剂形式的方法。
上述目的使发明的某些方面显得突出。本发明的其他目的、方面和实施方式参见下列详细的发明说明。
通过参照下列附图，结合下文详细说明，将更好的理解发明及其很多伴随优点。
图1显示制备例所述20mg和60mg片在0.01M HCl中的对比溶解方式(参见实施例1)。
图2显示制备例所述20mg和60mg片在水中的对比溶解方式(参见实施例1)。
图3显示制备例所述20mg和60mg片在pH 4.5介质中的对比溶解方式(参见实施例1)。
图4显示制备例所述20mg和60mg片在pH 6.8介质中的对比溶解方式(参见实施例1)。
发明内容除非具体定义，本文所用的所有技术和科学术语都具有普遍为生物化学、化学、药理学和医药科学技术人员所理解的含义。
所有相似或等价于本文所述那些的方法和材料都能够用于实施或测试本发明，适合的方法和材料是如本文所述的。本文提到的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献都全文引用在此作为参考。在有冲突的情况下，将以本说明书、包括定义为准。进而，材料、方法和实例仅供阐述，不打算是限制性的，另有指定除外。
本发明在部分程度上基于发明人的发现，即，能够得到吉哌隆的高剂量延时释放形式，其中该剂型的溶解行为和生物等价性(就1-PP、3’-OH吉哌隆和吉哌隆而言)相当于美国专利No.5,478,572所公开的吉哌隆的低剂量延时释放形式，尽管减少了活性成分与释放控制性聚合物(粘合剂)之间的总体比例。
延时释放药物形式(尤其吉哌隆)提供若干优于即时释放系统的优点。患者的顺应性更好，因为延时释放剂型在24小时内仅需服用一次。因而，在给予ER剂型时，血浆浓度水平不会有不可接受的变化，也就是产生与不希望的副作用发生有关的高初始药物水平，以及药物水平迅速下降至低于治疗水平。另外，在吉哌隆的情况下，由于维持缓慢释放的1-PP水平在令人满意的水平，从而避免了由这种代谢产物引发的显著并发症。
在一般性实施方式中，本发明提供了用于制备口服延时释放吉哌隆剂型的药物组合物，包含(1)约14至约25wt％的吉哌隆或其生物活性代谢产物，为游离碱或其药学上可接受的盐；(2)约70至约85wt％的药学上可接受的纤维素聚合物基质；和(3)适量的一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中吉哌隆从剂型中释放的速率是这样的，达到约90至约95％的吉哌隆吸收需要约18至24小时。
特别优选的本发明实施方式是吉哌隆的延时释放口服剂型，以重量百分比表示含有(a)约14.0至约24.4％(优选约15.5至约18.7％)的吉哌隆或其生物活性代谢产物，为游离碱或其药学上可接受的盐，例如盐酸盐，(b)约70.5至约82.1％的羟丙基甲基纤维素，粘度从约15,000至约100,000cps，(c)0至约1％(优选0至约0.3％)的铁氧化物，(d)约8.0至约16.7％的微晶纤维素，(e)约0.39至约0.47％(优选约0.42至约0.47％)的胶体硅，和(f)约0.29至约1.0％的硬脂酸镁。
尽管就每种组分而言用特定化合物定义了上述实施方式，不过不言而喻的是在本发明的范围内，这些组分可以如下所述分别或者以各种组合被代替。就下列每种组分而言，不言而喻的是所引用的重量百分比反映每种组分的总浓度。例如，如果存在落入所定义的组分组范围内的化合物混合物，那么所引用的重量百分比反映该化合物混合物的总体。
组分(a)在优选的实施方式中，组分(a)在延时释放口服剂型中的重量百分比为约14.0至约24.4％，更优选约15.5至约18.7％。特别优选的是组分(a)是吉哌隆或其药学上可接受的盐。
体内吉哌隆被代谢，导致两种主要的药理活性代谢产物1-(2-嘧啶基)哌嗪(1-PP)和3’-OH吉哌隆(D.S.Robinson et al，ClinicalTherapeutics，pp.1618-1633(2003))。体内也生成两种其他也可能具备生物活性的代谢产物5-OH吉哌隆和3’，5-二羟基吉哌隆。
在人类中，常见氮杂哌隆(azapirone)代谢产物1-PP的释放被认为会引起不良的副作用，包括头晕、恶心、头痛和嗜睡。而且，1-PP是一种突触前α-2-肾上腺受体拮抗剂，已有报道它在临床前体试验中没有表现抗抑郁剂样特征(D.S.Robinson et al，ClinicalTherapeutics，pp.1618-1633(2003))。相反，生物活性代谢产物(特别是3’-OH吉哌隆)具有显著的5-HT1A受体亲和性。3’-OH吉哌隆已被证明以类似于吉哌隆的方式改变5-HT神经传递，即使3’-OH吉哌隆已被发现表现完全的海马突触后受体激动作用，而吉哌隆是一种部分激动剂(D.S.Robinson et al，Clinical Therapeutics，pp.1618-1633(2003))。
鉴于上述，在本发明的实施方式中，可以使用一种或多种生物活性吉哌隆代谢产物3’-OH吉哌隆、5-OH吉哌隆和3’，5-二羟基吉哌隆或其药学上可接受的盐代替吉哌隆。
进而，尽管药学上可接受的盐形式是优选的，不过吉哌隆或生物活性吉哌隆代谢产物也可以是水合物形式、对映体形式或混合物或者晶体形式。
本发明中适合于给药的药物化合物可以是盐酸盐，但是游离碱和其他药学上可接受的盐也是适合的。术语“药学上可接受的盐”是本领域熟知的，技术人员可以参照S.M.Berge的进一步说明(JPharmaceutical Sciences，661-19(1977)，引用在此作为参考)。本发明中适合于给药的药学上可接受的盐包括酸加成盐。酸加成盐可以如下生成，混合化合物的溶液与药学上可接受的无毒性酸的溶液，所述酸例如盐酸、氢溴酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸、高氯酸、硫酸、草酸或丙二酸。若化合物携带酸性基团，例如羧酸基团，本发明也涵盖其盐，优选其无毒性药学上可接受的盐，例如其钠、钾和钙盐。
其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。进一步的药学上可接受的盐根据情况包括胺基团的盐。胺基团的盐也可以包含季铵盐，其中氨基氮原子携带烷基、烯基、炔基或芳烷基，使用抗衡离子生成无毒性铵、季铵和胺阳离子，例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。
组分(b)在优选的实施方式中，组分(b)在延时释放口服剂型中的重量百分比为约70.5至约82.1％。优选地，组分(b)是羟丙基甲基纤维素，粘度从约15,000至约100,000cps，它是一种释放控制性聚合物和粘合剂(a.k.a.持续剂)。
就口服制剂和剂型而言，聚合性纤维素基质或持续剂(sustainingagent)的使用是优选的。适合的基质包括羟基烷基取代的烷基纤维素，粘度为约15,000至约100,000cps。可接受的羟甲基丙基纤维素(HPMC)样品的实例包括K15M和K100M级(也就是分别15,000和100,000cps)。
在本发明中可以(全部或部分)代替或者加入HPMC，可以用磷酸二钙或乳糖代替一些或全部HPMC基质，它们一般增加溶解速率。
除了组分(b)的粘合剂以外，本发明的制剂也可以含有辅助性粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮。适合的填充剂或补充剂的实例也包括淀粉(例如玉米淀粉)、乳糖、山梨糖醇、甘氨酸、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、硅酸、柠檬酸钠和磷酸二钙。其他适合的粘合剂的实例可以包括壳聚糖、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、阿拉伯胶及其混合物。
在本发明的实施方式中，吉哌隆与粘合剂之比(吉哌隆∶粘合剂)从1∶3.5至1∶14.5。优选地，粘合剂是羟甲基丙基纤维素(HPMC)。
组分(c)在优选的实施方式中，组分(c)在延时释放口服剂型中的重量百分比为0至约1％，优选0至约0.3％。尽管组分(c)可以是任意着色剂，不过优选的是着色剂是铁氧化物。在特别优选的实施方式中，铁氧化物是红氧化铁、黄氧化铁或其混合物。
可以用于代替上述或者另外加入的其他示范性着色剂包括但不限于FD&C与D&C色淀、二氧化钛、铁氧化物、天然色素或者得到美国联邦药品管理局许可摄食的染剂，或者其组合。
组分(d)在优选的实施方式中，组分(d)在延时释放口服剂型中的重量百分比为约8.0至约16.7％。尽管组分(d)可以是任意稀释剂和/或压制助剂，不过优选的是稀释剂/压制助剂是微晶纤维素。
其他稀释剂可以包括但不限于水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯，及其混合物。
在本发明的另一种实施方式中，吉哌隆与稀释剂之比(吉哌隆∶稀释剂)从1∶3至2.5∶1。优选地，稀释剂是微晶纤维素。
组分(e)在优选的实施方式中，组分(e)在延时释放口服剂型中的重量百分比为约0.39至约0.47％，优选约0.42至约0.47％。尽管组分(e)可以是任意助流剂，不过优选的是助流剂是胶体硅(胶体二氧化硅)。
其他助流剂包括但不限于玉米淀粉、滑石或硬脂酸，或者其混合物。
组分(f)在优选的实施方式中，组分(f)在延时释放口服剂型中的重量百分比为约0.29至约1.0％。尽管组分(f)可以是任意润滑剂，不过优选的是润滑剂是硬脂酸镁。
其他润滑剂可以包括但不限于纤维素、滑石、聚乙二醇、硅石、月桂基硫酸钠、硬脂酸钙及其混合物。
或选组分本发明中，除了组分(a)至(f)以外，延时释放口服剂型还可以含有各种附加组分。基于上文说明和Remington′s PharmaceuticalsSciences第18版(引用在此作为参考)，尤其其中第8部分″Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture″，向上述优选实施方式添加新的化合物将完全在技术人员的范围内。
在本发明的实施方式中，延时释放口服剂型可以包括一种或多种其他药学上可接受的载体。本文所用的术语“药学上可接受的载体”表示无毒的、惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或配制助剂。一些能够充当药学上可接受的载体的材料的实例在上文已有提及，因此在这方面发明中不言而喻的是，药学上可接受的载体可以是以前没有提到的任意类型的填充剂、稀释剂、包封材料或配制助剂。
在另一种实施方式中，延时释放口服剂型也可以包括一种或多种释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂与香味剂、防腐剂和抗氧化剂。
主要用于掩蔽味道和/或气味的矫味剂可以是香草醛、柠檬酸钠、柠檬酸、薄荷、橙子、柠檬油或者任意其他药学上被许可的矫味剂或味道掩蔽剂，及其组合。
吉哌隆的高剂量延时释放形式的形状和物理状态本发明涵盖适合于口服给药的延时释放口服剂型。这些形式包括片剂、胶囊、小囊、锭剂、粉剂、悬液、糖浆等适合的形式。优选地，片剂可以包括为凸形、球形(即圆形)或囊形的那些。
在优选的实施方式中，吉哌隆的延时释放口服剂型是片剂。优选地，片剂为卵形，这扩大它们的表面积，提高吉哌隆从中释放。更优选地，片剂为卵形-矩形，它可以具有平坦或双凸的表面。
当吉哌隆的延时释放口服剂型是卵形-矩形片剂时，优选的是这些片剂的总体尺寸为0.400±0.05英寸×0.325±0.05英寸，厚度为0.240±0.025英寸(双凸表面)或者0.195±0.025英寸(平坦表面)。
在本发明的另一种实施方式中，总片重从350至450mg，优选375至425mg，更优选385至410mg。进而，在本发明的上下文内，350至450mg、优选375至425mg、更优选385至410mg的片重范围相当于单元剂型的总重量。
因此，本发明的药物组合物(也就是吉哌隆的延时释放口服剂型)优选地含有约55至100mg(优选60至80mg，更优选60或80mg)活性成分每单元剂量。
如果需要的话，片剂可以利用已知方法和赋形剂包衣，它们可以包括肠溶衣，例如使用羟丙基甲基纤维素邻苯二酸盐。如果需要的话，这类片剂可以带有肠溶衣，已知的方法例如使用乙酸纤维素邻苯二酸盐。它们可以可选地含有不透明剂，并且也能够是这样一种组合物，它们仅仅或者优先在肠道的某一部分、可选地以延迟方式释放活性成分。能够使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。
与之相似，含有活性化合物且加入或没有加入赋形剂的胶囊、例如硬或软明胶胶囊可以借助已知方法制备，如果需要的话以已知方式带有肠溶衣。胶囊的内容物可以利用已知方法配制，以得到活性化合物的持续释放。在这类固体剂型中，活性化合物可以混合有至少一种惰性稀释剂，例如蔗糖、乳糖或淀粉。正如正常的实践，这类剂型也可以包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可以包含缓冲剂。它们可以可选地含有不透明剂，也能够是这样一种组合物，它们仅仅或者优先在肠道的某一部分、可选地以延迟方式释放活性成分。能够使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。
也可以采用相似类型的固体组合物作为软与硬填充的明胶胶囊的填充剂，使用赋形剂，例如乳糖或奶糖，以及高分子量聚乙二醇等。
治疗方法吉哌隆可以在每日一次的延时释放剂型中被口服给药，其中含有吉哌隆盐酸盐(或其生物活性代谢产物)、纤维素聚合物基质和适量的药物赋形剂。所得吉哌隆口服制剂产品花费约19至约24小时释放90至95％活性成分。
因此，本发明的另一种实施方式是治疗被诊断为患有重症(原发性或泛化性)抑郁伴(有或没有泛化性焦虑症)的患者的方法，包括对所述患者给予有效量的如本申请所述的吉哌隆延时释放口服剂型。
在这种实施方式中，需要治疗的患者(优选人，但是包括所有哺乳动物)首先被诊断为患有特定的抑郁病症。关于焦虑和抑郁的患者评价、诊断标准等的讨论，技术人员可以参考DSM-IV-TR(Diagnosticand Statistical Manual of Mental Disorders，AmericanPsychiatric Association，Washington，D.C，2000；DepressiveDisorders369-428，and Anxiety Disorders429-484)。
为此，本发明的吉哌隆延时释放组合物和剂型被设计成递送有效抗抑郁和/或抗焦虑量的吉哌隆或其药学上可接受的盐至哺乳动物、优选人类患者。
本文所用的“有效”剂量表示约0.01至40mg/kg体重/天的量，优选0.05至20mg/kg体重/天，更优选0.1至2mg/kg体重/天。就某些中枢神经系统疾患而言，推荐15至90mg/天，优选30-60mg/天。参见美国专利No.4,771,053和美国专利No.5,478,572。作为替代选择，有效剂量或递送系统应当导致血浆浓度在约1ng/ml至约20ng/ml的范围内，优选约1ng/ml至约5ng/ml。
如上所述，在本发明的实施方式中，用在本发明方法中的吉哌隆延时释放口服剂型以重量百分比表示含有(a)约14.0至约24.4％(优选约15.5至约18.7％)的吉哌隆或其生物活性代谢产物，为游离碱或其药学上可接受的盐，例如盐酸盐，(b)约70.5至约82.1％的羟丙基甲基纤维素，粘度从约15,000至约100,000cps，(c)0至约1％(优选0至约0.3％)的铁氧化物，(d)约8.0至约16.7％的微晶纤维素，(e)约0.39至约0.47％(优选约0.42至约0.47％)的胶体硅，和(f)约0.29至约1.0％的硬脂酸镁。
正如上文所规定的，吉哌隆延时释放口服剂型中的吉哌隆也涵盖生物活性吉哌隆代谢产物，选自由3’-OH吉哌隆、3’，5-二羟基吉哌隆和5-OH吉哌隆组成的组。该方法可以采用任何一种这些化合物。不过，也涵盖这些代谢产物的组合或者这些代谢产物与其他活性或惰性成分的组合。
本发明进一步提供改善需要这类治疗的患者(优选人，但是包括所有哺乳动物)的抑郁、焦虑或心理障碍的方法，该方法对该患者给予有效量或剂量的吉哌隆或者生物活性吉哌隆代谢产物，例如3’-OH吉哌隆、3’，5-二羟基吉哌隆和5-OH吉哌隆。本文所用的吉哌隆或者生物活性吉哌隆代谢产物的给药包括该化合物的任意活性盐形式、水合物形式、对映体形式或混合物或者晶体形式的给药。
在本发明的范围内还有这样的方法，其中在治疗抑郁和/或焦虑的联合疗法中(先后或同时)给予吉哌隆的延时释放口服剂型和一种或多种抗抑郁或抗焦虑剂。
生产方法本发明的吉哌隆延时释放口服剂型可以借助下列工艺制备(i)混合组分(a)至(f)的全部或部分，(ii)掺合该混合物，(iii)加入一部分或其余(如果有的话)组分(a)至(f)，(iv)掺合该混合物(如果在(iii)期间加入其余部分的话)，(v)重击，(vi)碾磨，(vii)加入其余润滑剂(组分(f)，如果在(i)和(iv)期间保留一部分的话)，(viii)掺合该混合物，(ix)压制最终得到的片剂掺合物。
当然，不言而喻的是上述步骤可以被重新安排或取代，只要该重新安排或取代不会基本上改变上述过程所得剂型的药理功效。在这一点上，技术人员参照Remington′s Pharmaceuticals Sciences第18半(引用在此作为参考)，例如其中的第8部分″PharmaceuticalPreparations and Their Manufacture″。
进而，技术人员参照美国专利No.4,423,049和5,478,572(引用在此作为参考)所述加工工艺，以提供上述吉哌隆延时释放口服剂型生产过程的相关实例。
在优选的实施方式中，遵照下列工艺制备本发明的吉哌隆延时释放口服剂型i)混合全部组分(a)、全部组分(c)、全部组分(e)和组分(b)总浓度的20％；ii)掺合来自(i)的混合物；iii)向来自(ii)的掺合物加入全部组分(d)、组分(f)总浓度的一半和组分(b)总浓度的其余80％；iv)掺合来自(iii)的混合物；v)重击来自(iv)的掺合物；vi)碾磨来自(v)的丸块；vii)向来自(vi)的经过碾磨的丸块加入其余50％的组分(f)；viii)掺合来自(vii)的混合物；ix)将来自(viii)的掺合物压制成最终所需的形式。
通常，所得掺合物在步骤(ix)中被压制成片剂或微粒。如果制成微粒，它们可选地包以常规包衣助剂，然后压片或者填充在胶囊中。
在需要肠溶衣的情况下，这种包衣将通常在步骤(ix)之后加入。
不言而喻的是，每种上述制造过程都可以扩大规模至工业上可用的规模，并且决不限于个别的剂量制备方法。也可以对每种步骤进行变化(个别或者共同)，以有利于本发明吉哌隆延时释放口服剂型的生产，只要这些修饰不会改变最终产品的组成超出上述耐受限度或者所得产品的生物功效。
本发明的上述书面说明提供制备和使用它的方式和过程，以便本领域任何技术人员都能够制备和使用之，特别是附加权利要求的目的提供了这种可能，它们构成原始说明的一部分。
上文所用的措辞“选自由……组成的组”、“选自”等包括所指定材料的混合物。
若本文规定了数字限度或范围，则终点包括在内。而且，在数字限度或范围内的所有数值和小范围都被具体包括在内，如同明确写出。在这一点上，若引用术语“约”，则该术语被理解为包括所引用的数值，以及在所引用的数值的1％以内(以上或一下，依赖于“约”是否定义了上下界限)、优选所引用的数值的0.5％以内的数值。
上述说明使本领域技术人员能够制备和使用发明，是在特定应用及其要求的背景中提供的。各种对于优选实施方式的修饰将为本领域技术人员所显而易见，本文所定义的一般原理可以应用于其他实施方式和应用，而不背离发明的精神和范围。因而，本发明不打算限于所示出的实施方式，而是符合与本文公开的原理和特性相一致的最宽泛的范围。
在一般性描述本发明的基础上，参照某些具体实例可以获得进一步的理解，这些实例仅供阐述目的，不打算是限制性的，另有指定除外。
实施例制备例遵照上文和美国专利No.5,478,572所述工艺，制备吉哌隆延时释放口服剂型的片剂形式。一般而言，这种工艺需要(i)混合全部的吉哌隆盐酸盐、全部的着色剂、全部的胶体二氧化硅和20％的羟丙基甲基纤维素；(ii)掺合来自(i)的混合物达15分钟，随后利用Fitzmill#0020平板打碎；(iii)向来自(ii)的掺合物加入全部的微晶纤维素、50％的硬脂酸镁和其余80％的羟丙基甲基纤维素；(iv)掺合来自(iii)的混合物达28分钟；(v)利用旋转压片机重击来自(iv)的掺合物；(vi)利用Fitzmill#0093平板碾磨来自(v)的丸块；(vii)向来自(vi)的经过碾磨的丸块加入其余50％的硬脂酸镁；(viii)润滑/掺合来自(vii)的混合物达7分钟；和(ix)压制来自(viii)的掺合物为最终所需的片剂形式。
在这种方式中，得到具有双凸表面的卵形-矩形片。片剂的总体尺寸为0.405英寸(102.87mm)×0.338英寸(85.85mm)，杯深度为0.050英寸(12.70mm)。下表1给出片剂重量和组分含量/单元
表1
1表明游离碱含量实施例160mg制剂和20mg制剂的溶解方式下表2列出20mg和60mg片在所有SUPAC-MR溶解介质中的对比溶解方式。
表2
上述结果以图形方式绘成图1-4。
对比溶解方式的f1和f2计算(参见表3)证明了片剂在所有4种介质之间的等同性。
表3
1F1和F2提供批次之间结果分布的洞察和/或量度。
2标准相当于可接受的F1和F2数值范围。
实施例280mg制剂相对于20mg制剂的生物等价性迄今，延时释放吉哌隆片的功效和药动学数据主要是通过给予一片或多片20mg延时释放吉哌隆片而获得的(与上文制备例所述相似)。因此，采取研究以证明40mg(数据未显示)与80mg延时释放吉哌隆片(如上制备例所述)和多片20mg延时释放吉哌隆片的生物等价性。
为此，采用开放标记的、随机化的、四路径交叉的、单一剂量研究设计，在不同处理之间有一周的清除期。在每个研究阶段期间，受试者从下午开始住院直至吉哌隆给药后36小时。在排泄之后，在给药后48、60和72小时进行血样收集。在研究阶段期间，对三十二(32)名受试者给予吉哌隆(平均年龄30.9±6.3岁；平均体重73.8±8.3kg；平均身高178.1±5.6；平均BMI 23.3±2.3kg/m2)，为40mg或80mg的单一口服剂量。为此，以随机顺序给予下列处理(如上制备例所示片剂)A)1×40mg延时释放吉哌隆片(数据未显示)；B)2×20mg延时释放吉哌隆片(数据未显示)；C)1×80mg延时释放吉哌隆片；D)4×20mg延时释放吉哌隆片。
每次处理后，在72小时内按规则间隔从受试者获得血样，用于测定吉哌隆、1-PP和3’-OH吉哌隆的药动学。
为了测定一片80mg延时释放吉哌隆片与四片20mg延时释放吉哌隆片的生物等价性，计算每名受试者和每次处理的下列药动学参数-tmax(TMAX)Cmax出现的实际时间。
-Cmax(CMAX)在单次服用后所测量的最大血浆浓度。
-dn-Cmax(DCMAX)根据Cmax/剂量计算剂量-归一化的Cmax。
-λZ(LZ)和t1/2(THALF)借助线性回归测定浓度-时间曲线末端对数-线性期的斜率(β)。数据必须带入函数logθCi＝logθCinterc-βti，开始于至少3个Ci≥LOQ的(Ci，ti)数据对；Cinterc是零时间处浓度轴的截距。继续该过程，一次加入一个在先数据点，带入回归方程，直至达到在tmax出现Cmax。然后借助在回归分析中产生最小平均方差(MSE)的数据定义末端对数-线性部分。根据-β定义末端消除速率常数(λZ)，由此计算消除半衰期(t1/2)，为logθ2/λZ。在消除期中低于LOQ的浓度忽略不计。
-AUC0-tlast(AUCT)借助线性梯形规则计算从零至tlast的AUC(AUC0-tlast)，其中tlast代表受试者内最后一个可测量浓度的时间点。
-dn-AUC0-tlast(DUCT)根据AUC0-tlast/剂量计算剂量-归一化的AUC0-tlast。
-AUC0-∞(AUC)根据AUC0-∞＝AUC0-tlast+AUCtlast-∞计算从零至无穷的AUC。关于AUC0-tlast，见上AUCtlast-∞＝Ctlast/λZ，其中Ctlast是利用已经计算λZ的回归线所得时间tlast处的浓度。
-dn-AUC0-∞(DAUC)根据AUC0-∞/剂量计算剂量-归一化的AUC0-∞。
-CLapp(CLAPP)单次口服剂量后的真实总血浆廓清率(CL)等于f·剂量/AUC0-∞，其中f是口服制备物的部分绝对生物利用度。由于f不能从单独的口服数据计算，因此计算CL/F＝剂量/AUC0-∞，表示为“表观廓清率”(CLapp)。所给予的吉哌隆剂量以游离碱表示。吉哌隆的游离碱量也用于1-PP和3’-OH吉哌隆代谢产物的CLapp计算。
-wn-CLapp(WCLAPP)根据CLapp除以体重(kg)计算重量-归一化的CLapp。
-Vz，app(VZAPP)根据Vz，app＝CLapp/λZ定义单次口服剂量后末期期间的表观分布体积。
-wn-Vz，app(WVZAPP)根据Vz，app除以体重(kg)计算体重-归一化的Vz，app。
就dn-Cmax、dn-AUC0-∞和dn-AUC0-tlast而言，利用0.80-1.25作为接受范围。如果90％置信区间完全包含在该接受范围内，那么宣告这些制剂关于所测试的参数是生物等价的。吉哌隆、1-PP和3’-OH吉哌隆都是如此。就所有其他药动学参数而言，利用与生物等价性试验相同的ANOVA模型，对logθ-转化值进行经典的假设试验。
计算吉哌隆、1-PP和3’-OH吉哌隆的下列平均(std.dev.)药动学参数(参见表4)
表4
1平均范围下表5给出涉及吉哌隆、1-PP和3’-OH吉哌隆的平均生物等价性试验的统计学分析。
表5
从表5可以看到，就全部化合物而言，发现1×80mg片关于dn-AUC平均生物等价于四片20mg片。1-PP和3’-OH吉哌隆的dn-Cmax也是如此。就吉哌隆而言，发现dn-Cmax有不确定的结果。
吉哌隆的平均生物等价性试验在有些情况下得出不确定的结论，尽管试验与参照处理的几何平均之比的点估计值位于接受范围0.80-1.25内。因此，利用群体方法进行附加统计学分析作为支持性证据。结果如表6所示，其中ST2基于loge转化参数的试验处理的总样本方差(也就是受试者之内和之间方差的总和)。
SR2基于loge转化参数的参照处理的总样本方差(也就是受试者之内和之间方差的总和)。
Sd2受试者内差异的样本方差。
θ1，(0.50)θ1的生物等价性标准的50％分位点(＝θ1的中值)。
θ1，(0.95)θ1的生物等价性标准的95％分位点(＝θ1的95％置信区间的上限)。
由于就全部分析而言SR2＞σT02(＝0.22＝0.04)，采用参照-规模化方法。
表6
*)如果θ1，(0.95)≤θP(＝1.745)，则是生物等价的利用群体方法所得结果显示，就吉哌隆、1-PP和3’-OH吉哌隆的Cmax、AUC0-∞和AUC0-tlast而言，关于一片80mg吉哌隆延时释放片和四片20mg吉哌隆延时释放片是生物等价的(一片40mg吉哌隆延时释放片和两片20mg吉哌隆延时释放片也观察到相同结果)。对比40mg片和80mg片进一步确定吉哌隆或其代谢产物没有统计学上显著的差异。这种发现表明在40-80mg剂量范围内吉哌隆的剂量均衡性。
鉴于上述教导，本发明的大量修饰和变化都是可能的。因此，在伴随权利要求的范围内，可以以不同于本文具体描述的方式实施发明。
权利要求
1.药物组合物，包含(a)约14至约25wt％的吉哌隆或其生物活性代谢产物，为游离碱或其药学上可接受的盐；(b)约70至约85wt％的药学上可接受的纤维素聚合物基质；和(c)适量的一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中吉哌隆从剂型中释放的速率是这样的，达到约90至约95％的吉哌隆吸收需要约18至24小时。
2.权利要求1的组合物，其中(c)进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂，选自由着色剂、微晶纤维素、胶体硅和硬脂酸镁组成的组。
3.权利要求1的组合物，其中(b)是羟丙基甲基纤维素，粘度从约15,000cps至约100,000cps。
4.权利要求1的组合物，其中(a)的浓度范围为约15.5至约18.7wt％。
5.权利要求1的组合物，其中(a)是吉哌隆或其药学上可接受的盐。
6.权利要求1的组合物，其中(a)是吉哌隆的生物活性代谢产物或其药学上可接受的盐。
7.权利要求6的组合物，其中所述吉哌隆的生物活性代谢产物选自由3’-OH吉哌隆、3’，5-二羟基吉哌隆和5-OH吉哌隆组成的组。
8.治疗有需要的患者的抑郁的方法，包括对所述患者给予有效量的权利要求1的组合物。
9.权利要求8的方法，其中所述患者是人。
10.权利要求8的方法，其中所述患者进一步患有泛化性焦虑。
11.权利要求8的方法，其中所述有效量从0.01至40mg/kg体重每天。
12.权利要求1的组合物，其中所述组合物是片剂的形式。
13.权利要求12的组合物，其中所述片剂的总重量从350至450mg。
14.权利要求13的组合物，其中(a)在所述片剂中的重量从60至80mg。
15.权利要求12的组合物，其中所述片剂为具有双凸表面的卵形-矩形。
16.权利要求15的组合物，其中所述片剂的总体尺寸为0.400±0.05英寸×0.325±0.05英寸，厚度为0.240±0.025英寸。
17.权利要求12的组合物，其中所述片剂为具有平坦表面的卵形-矩形。
18.权利要求17的组合物，其中所述片剂的总体尺寸为0.400±0.05英寸×0.325±0.05英寸，厚度为0.195±0.025英寸。
19.治疗有需要的患者的抑郁的方法，包括对所述患者给予有效量的权利要求12的组合物。
20.权利要求19的方法，其中所述患者是人。
21.权利要求19的方法，其中所述患者进一步患有泛化性焦虑。
22.权利要求19的方法，其中所述有效量从0.01至40mg/kg体重每天。
23.组合物，包含(a)约14.0至约24.4wt％的吉哌隆或其生物活性代谢产物，为游离碱或其药学上可接受的盐，(b)70.5至82.1wt％的羟丙基甲基纤维素，粘度从约15,000至约100,000cps，(c)0至约1wt％的着色剂，(d)约8.0至约16.7wt％的微晶纤维素，(e)约0.39至约0.47wt％的胶体硅，和(f)约0.29至约1.0wt％的硬脂酸镁。
24.权利要求23的组合物，其中(a)从约15.5至约18.7wt％。
25.权利要求23的组合物，其中(a)是吉哌隆的游离碱。
26.权利要求23的组合物，其中(a)是吉哌隆的药学上可接受的盐形式。
27.权利要求26的组合物，其中吉哌隆的药学上可接受的盐形式是吉哌隆盐酸盐。
28.权利要求23的组合物，其中(a)是吉哌隆的生物活性代谢产物或其药学上可接受的盐。
29.权利要求28的组合物，其中所述吉哌隆的生物活性代谢产物选自由3’-OH吉哌隆、3’，5-二羟基吉哌隆和5-OH吉哌隆组成的组。
30.权利要求23的组合物，其中(c)从0至约0.3wt％。
31.权利要求23的组合物，其中(c)是一种或多种铁氧化物。
32.权利要求23的组合物，其中(e)从约0.42至约0.47wt％。
33.治疗有需要的患者的抑郁的方法，包括对所述患者给予有效量的权利要求23的组合物。
34.权利要求33的方法，其中所述患者是人。
35.权利要求33的方法，其中所述患者进一步患有泛化性焦虑。
36.权利要求33的方法，其中所述有效量从0.01至40mg/kg体重每天。
37.权利要求23的组合物，其中所述组合物是片剂的形式。
38.权利要求37的组合物，其中所述片剂的总重量从350至450mg。
39.权利要求38的组合物，其中(a)在所述片剂中的重量从60至80mg。
40.权利要求37的组合物，其中所述片剂为具有双凸表面的卵形-矩形。
41.权利要求40的组合物，其中所述片剂的总体尺寸为0.400±0.05英寸×0.325±0.05英寸，厚度为0.240±0.025英寸。
42.权利要求37的组合物，其中所述片剂为具有平坦表面的卵形-矩形。
43.权利要求42的组合物，其中所述片剂的总体尺寸为0.400±0.05英寸×0.325±0.05英寸，厚度为0.195±0.025英寸。
44.治疗有需要的患者的抑郁的方法，包括对所述患者给予有效量的权利要求37的组合物。
45.权利要求44的方法，其中所述患者是人。
46.权利要求44的方法，其中所述患者进一步患有泛化性焦虑。
47.权利要求44的方法，其中所述有效量从0.01至40mg/kg体重每天。
48.制备权利要求37的片剂的方法，包括；(i)混合组分(a)至(f)的全部或部分，(ii)掺合在(i)中得到的混合物，(iii)加入一部分或其余组分(a)至(f)，(iv)掺合在(iii)中得到的混合物，如果在(iii)期间加入任何组分的话，(v)重击来自(iv)的掺合物，(vi)碾磨在(v)中得到的丸块，(vii)加入其余组分(f)，如果在(i)和(iv)期间保留一部分的话，(viii)掺合来自(vii)的混合物，(ix)将来自(viii)的掺合物压制成片。
49.制备权利要求37的片剂的方法，包括i)混合全部组分(a)、全部组分(c)、全部组分(e)和组分(b)总浓度的20％；ii)掺合来自(i)的混合物；iii)向来自(ii)的掺合物加入全部组分(d)、组分(f)总浓度的一半和组分(b)总浓度的其余80％；iv)掺合来自(iii)的混合物；v)重击来自(iv)的掺合物；vi)碾磨来自(v)的丸块；vii)向来自(vi)的经过碾磨的丸块加入其余50％的组分(f)；viii)掺合来自(vii)的混合物；ix)将来自(viii)的掺合物压制成最终所需的形式。
50.权利要求37的组合物，包含(a)约15.6wt％的吉哌隆盐酸盐，(b)约75.3wt％的羟丙基甲基纤维素，(c)约0.31wt％的黄氧化铁，(d)约8.0wt％的微晶纤维素，(e)约0.42wt％的胶体硅，和(f)约0.31wt％的硬脂酸镁。
51.权利要求50的组合物，其中所述片剂的总重量为385mg。
52.权利要求51的组合物，其中(a)在所述片剂中的重量为60mg。
53.权利要求50的组合物，其中所述片剂为具有双凸表面的卵形-矩形。
54.权利要求53的组合物，其中所述片剂的总体尺寸为0.400±0.05英寸×0.325±0.05英寸，厚度为0.240±0.025英寸。
55.权利要求50的组合物，其中所述片剂为具有平坦表面的卵形-矩形。
56.权利要求55的组合物，其中所述片剂的总体尺寸为0.400±0.05英寸×0.325±0.05英寸，厚度为0.195±0.025英寸。
57.治疗有需要的患者的抑郁的方法，包括对所述患者给予有效量的权利要求50的组合物。
58.权利要求57的方法，其中所述患者是人。
59.权利要求57的方法，其中所述患者进一步患有泛化性焦虑。
60.权利要求57的方法，其中所述有效量从0.01至40mg/kg体重每天。
61.权利要求37的组合物，基本上由下列成分组成(a)约15.6wt％的吉哌隆盐酸盐，(b)约75.3wt％的羟丙基甲基纤维素，(c)约0.31wt％的黄氧化铁，(d)约8.0wt％的微晶纤维素，(e)约0.42wt％的胶体硅，和(f)约0.31wt％的硬脂酸镁。
62.权利要求61的组合物，其中所述片剂的总重量为385mg。
63.权利要求62的组合物，其中(a)在所述片剂中的重量为60mg。
64.权利要求61的组合物，其中所述片剂为具有双凸表面的卵形-矩形。
65.权利要求64的组合物，其中所述片剂的总体尺寸为0.400±0.05英寸×0.325±0.05英寸，厚度为0.240±0.025英寸。
66.权利要求61的组合物，其中所述片剂为具有平坦表面的卵形-矩形。
67.权利要求66的组合物，其中所述片剂的总体尺寸为0.400±0.05英寸×0.325±0.05英寸，厚度为0.195±0.025英寸。
68.治疗有需要的患者的抑郁的方法，包括对所述患者给予有效量的权利要求61的组合物。
69.权利要求68的方法，其中所述患者是人。
70.权利要求68的方法，其中所述患者进一步患有泛化性焦虑。
71.权利要求68的方法，其中所述有效量从0.01至40mg/kg体重每天。
72.权利要求37的组合物，包含(a)约19.5wt％的吉哌隆盐酸盐，(b)约70.7wt％的羟丙基甲基纤维素，(c-1)约0.24wt％的黄氧化铁，(c-2)约0.61wt％的红氧化铁，(d)约8.2wt％的微晶纤维素，(e)约0.39wt％的胶体硅，和(f)约0.29wt％的硬脂酸镁。
73.权利要求72的组合物，其中所述片剂的总重量为410mg。
74.权利要求73的组合物，其中(a)在所述片剂中的重量为80mg。
75.权利要求72的组合物，其中所述片剂为具有双凸表面的卵形-矩形。
76.权利要求75的组合物，其中所述片剂的总体尺寸为0.400±0.05英寸×0.325±0.05英寸，厚度为0.240±0.025英寸。
77.权利要求72的组合物，其中所述片剂为具有平坦表面的卵形-矩形。
78.权利要求77的组合物，其中所述片剂的总体尺寸为0.400±0.05英寸×0.325±0.05英寸，厚度为0.195±0.025英寸。
79.治疗有需要的患者的抑郁的方法，包括对所述患者给予有效量的权利要求72的组合物。
80.权利要求79的方法，其中所述患者是人。
81.权利要求79的方法，其中所述患者进一步患有泛化性焦虑。
82.权利要求79的方法，其中所述有效量从0.01至40mg/kg体重每天。
83.权利要求37的组合物，基本上由下列成分组成(a)约19.5wt％的吉哌隆盐酸盐，(b)约70.7wt％的羟丙基甲基纤维素，(c-1)约0.24wt％的黄氧化铁，(c-2)约0.61wt％的红氧化铁，(d)约8.2wt％的微晶纤维素，(e)约0.39wt％的胶体硅，和(f)约0.29wt％的硬脂酸镁。
84.权利要求83的组合物，其中所述片剂的总重量为410mg。
85.权利要求84的组合物，其中(a)在所述片剂中的重量为80mg。
86.权利要求83的组合物，其中所述片剂为具有双凸表面的卵形-矩形。
87.权利要求86的组合物，其中所述片剂的总体尺寸为0.400±0.05英寸×0.325±0.05英寸，厚度为0.240±0.025英寸。
88.权利要求83的组合物，其中所述片剂为具有平坦表面的卵形-矩形。
89.权利要求88的组合物，其中所述片剂的总体尺寸为0.400±0.05英寸×0.325±0.05英寸，厚度为0.195±0.025英寸。
90.治疗有需要的患者的抑郁的方法，包括对所述患者给予有效量的权利要求83的组合物。
91.权利要求90的方法，其中所述患者是人。
92.权利要求90的方法，其中所述患者进一步患有泛化性焦虑。
93.权利要求90的方法，其中所述有效量从0.01至40mg/kg体重每天。
全文摘要
本发明涉及高剂量吉哌隆延时释放制剂和通过对有需要的受治疗者给予该制剂治疗重症抑郁的方法。更具体地，本发明涉及高剂量吉哌隆延时释放片剂。本发明也涉及治疗哺乳动物抑郁的方法，该方法对有需要的受治疗者给予有效量的根据本发明的高剂量吉哌隆延时释放制剂。
文档编号A61K9/48GK101076320SQ200480044580
公开日2007年11月21日 申请日期2004年11月5日 优先权日2004年11月5日
发明者S·J·克雷默, L·F·法布雷 申请人:法布雷－克雷默控股公司