低剂量的非甾体抗炎药和β-环糊精的制剂的制作方法

专利名称：：低剂量的非甾体抗炎药和β-环糊精的制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及包含其量低于最低认可剂量的非甾体抗炎药以及P-环糊精化合物的药物組合物。本发明同样涉及使用本发明的药物组合物治疗个体的方法。
背景技术：
：双氯芬酸是一种众所周知的非甾体抗炎药(NSAID)，其以胃肠外和口服剂型用于急性和慢性疼痛。口服的剂量范围为100-200mg/天，而通过输注或间断(分次)剂量的胃肠外给药的剂量范围为75-150mg/天(l-2mg/kg/天)。口服和胃肠外剂型的毒性是公知的，其中胃肠、血液、肾、肝脏、心血管和过敏性(过敏反应和严重的皮肤过敏)的不良事件最为显著。双氯芬酸的胃肠外给药由于其有限的溶解度而受到限制，以至于胃肠外制剂必须包括非极性的溶剂，以达到肌内(IM)给药所需剂量的浓度(75mg/3ml)。其溶解度限制了胃肠外的肌内给药和/或稀释的产品(100-500ml稀释液)的静脉内(IV)緩慢给药。美国专利号5,679,660以及于2004年11月30日提交、2005年10月文作为参考)，公开了双氯芬酸和羟丙基-P-环糊精的新制剂，其允许更高浓度的制剂并因此能进行迅速的静脉内给药。数据显示，更高浓度的双氯芬^/P-环糊精制剂表现出比现有产品起效更快。除了便于施用和起效更快以外，改进药物制剂的结果并没有观察到任何其他优点。本发明在部分程度上来自于这种令人惊奇的发现，即将非甾体抗炎药与P-环糊精一起配制，不但改善药物的溶解度和稳定性，还提高了效力。发明概述在一项实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含有效引起止痛抗炎或退热作用的剂量的非甾体抗炎药(NSAID)以及P-环糊精化合物。NSAID化合物的剂量低于该给药途径的最低认可剂量。在一个具体实施方案中，所述的NSAID不是双氯芬酸化合物，在一个具体实施方案中，所述NSAID的剂量低于该给药途径的最低认可剂量约50%或约25%。适合用于本发明的NSAID包括用P-环糊精化合物溶解的那些药物，这一点可以容易地通过常规试验来确定。在另一项实施方案中，所述NSAID是用p-环糊精化合物配制来改善效力的那些药物，这一点可以通过常规试验来确定。这类NSAID可以包括二氟尼柳、吲咮美辛、舒林酸、依托度酸、曱芬那酸、甲氯芬那酸盐、氟芬那酸、托美丁、酮咯酸、双氯芬酸、布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦、吡罗昔康、美洛昔康、萘丁美酮、塞来考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、依托考昔或拉莫考昔(lumaricoxib)。在一个具体实施方案中，所述p-环糊精化合物为2-羟丙基-p-环糊精。本发明同样提供了治疗需要止痛、抗炎或退热药物的哺乳动物的方法，该方法包括施用如上所述的药物組合物。在特定的实施方案中，所述药物组合物可以通过肌内或静脉内施用。在另一项实施方案中，本发明提供了治疗需要止痛、抗炎或退热药物的哺乳动物的方法，该方法包括施用包含有效引起止痛抗炎或退热作用的剂量的NSAID以及p-环糊精化合物的药物组合物，其中所述NSAID的剂量低于该给药途径的最低认可剂量。在一个具体实施方案中，所述NSAID不是双氯芬酸化合物。用于该方法的NSAID如上所述。在一个具体实施方案中，所述NSAID的剂量具有与最低认可剂量同样的效力。在另一项实施方案中，所述NSAID具有约70%-100%或约40%-70%的最低^人可剂量的效力。在另一项实施方案中，所述NSAID具有与最低认可剂量同样的作用时间。在另一项实施方案中，所述剂量的NSAID具有最低认可剂量的约三分之二或约三分之一至三分之二的作用时间。附图简述图1包含了根据所施用制剂强度提供给患者的100mm直观类比疼痛緩解(mm)相对于时间(小时)的图解表示。所测试的制剂包括安慰剂、3.75mgDyloject、9.4mgDyloject、18.75mgDyloject、37.5mgDyloject、75mgDyloject和30mg酮咯酸。图2说明了所观察到的峰值止痛(mmVAS)相对于制剂mg数的剂量-效应曲线。双氯芬酸和酮咯酸的制剂均进行了测试。图3说明了在单剂量相中使用再次给药的时间中位数(小时)所测定的剂量-持续时间的相关关系。研究了两种双氯芬酸制剂。图4说明了施用双氯芬酸(mg)的患者出现NSAID不良事件的百分率。发明详述本发明提供了非甾体抗炎药(NSAID)与p-环糊精的制剂。所述制剂在NSAID为较低剂量时出乎意料地提供了显著的效力和疼痛緩解的持续时间。更具体而言，在降低的剂量下，所述制剂提供了与最小许可剂量相同的效力水平和相同的止痛持续时间。本发明在部分程度上是根据用羟丙基-(5-环糊精溶解的双氯芬酸与酮咯酸和安慰剂在治疗中度至重度的手术后疼痛中的效力比较。用羟丙基-卩-环糊精溶解的双氯芬酸在若干剂量水平上显示出其起效更快。最值得注意的是，用羟丙基-P-环糊精配制的双氯芬酸在50%、25%、12.5%和5%的现有的双氯芬酸推荐剂量下获得了单剂量的效果。这一点与已知的该制剂的人体药代动力学结果相结合，支持通过降低药物施用水平和时间来减少该NSAID的总日剂量，并使预期的毒性风险降低。这是一项新发现，具有临床重要性。所测试的用羟丙基-P-环糊精溶解的双氯芬酸最低有效剂量为3.75mg，表明当用羟丙基-P-环糊精溶解时，双氯芬酸可以按低于先前认为用于手术后止痛所必须的剂量进行施用。此外，由于用羟丙基-P-环糊精溶解时效力增加，并且其不依赖于先前所观察到的溶解度改善，因此所观察到的双氯芬酸的结果证明了增加其他NSAID效果的能力，并同时提高NSAID止痛的安全性。虽然本发明是基于双氯芬酸的结果，其证明了施用NSAID与p-环糊精时增加NSAID效果的能力，但双氯芬酸和p-环糊精的组合物及其使用方法是另外一项专利申请的主题。其标题为"低剂量的双氯芬酸和P-环糊精的制剂，，，其与本申请同日提交，指定代理机构的案巻号为077350.0221。因此，在某些方面本发明涉及NSAID和p-环糊精的制剂及其用途，其中所述的NSAID不是双氯芬酸。本文所用的术语"NSAID"包括但不限于双氯芬酸、二氟尼柳、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、曱芬那酸、甲氯芬那酸盐、氟芬那酸、托美丁、酮咯酸、双氯芬酸、布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦、吡罗昔康、美洛昔康、萘丁美酮、塞来考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、依托考昔或^:莫考昔。术语"双氯芬酸化合物"指双氯芬酸或可药用的双氯芬酸盐。可药用的双氯芬酸盐可以是碱金属盐，例如钠盐或钾盐，或与胺形成的盐，例如单、二或三-d-Ct烷基胺，例如二乙基或三乙基胺；羟基-C2-Q烷基胺，例如乙醇胺；或羟基-C2-C4烷基-d-C4烷基胺，例如二甲基乙醇胺；或季铵盐，例如四甲铵盐；或双氯芬酸胆碱盐(参见例如美国专利5,389,681)。优选的双氯芬酸盐为双氯芬酸钠。适合于胃肠外给药的本发明制剂包括环糊精包合络合物。一种或多种改性或未改性的环糊精可以用于稳定和增加本发明化合物的水溶性与效力。用于该目的的环糊精包括P-环糊精。本文所用的术语"P-环糊精"是指D-吡喃葡萄糖的环状的a-l，4-连接的低聚糖，其含有相对疏水的中央腔和亲水的外表面。本发明使用羟丙基-P-环糊精时发现了特别的效力，然而，本发明的实践中也可以使用其他取代和未取代的p-环糊精。可以使用的其他环糊精的例子在美国专利号4,727,064、4,764,604、5,024,998、6,407,079、6,828,299、6,869,939和Jambhekar等人，2004Int.JPharm.2004，270(1-2)149-66中公开。所迷制剂可按照美国专利号5,679,660和5,674,854中的描述制备。用于本发明的"药物组合物"可以通过任何常规方法采用一种或多种可药用的载体或赋形剂进行制备。本文所用的"可药用的"栽体或赋形剂，该术语"可药用的"表示由联邦政府或州政府的管理机构批准的或在美国药典或其他普遍公知的药典中记载的用于哺乳动物、更特别是人类的。药物组合物包括固体剂型，例如用于口服、经鼻(粉末)或直肠(栓剂)给药；以及液体剂型，例如用于胃肠外给药(注射)、经鼻(喷雾)或口服给药。在一项特定的实施方案中，本发明的药物组合物是用于静脉内或肌内给药、特别是静脉内给药的液体组合物。本文所用的术语"稳定剂"指任选地用于本发明药物组合物中以避免使用亚疏酸盐并增加储存期的化合物。最佳的稳定剂包括抗氧化剂，特别是一硫代甘油，以及在美国专利公开号2005/0238674中所描述的那些化合物。术语"给药剂量"包括表示为mg/kg/天的制剂。给药剂量是按照特定的剂量方案所施用的成分的量。"剂量"是向患者施用的单位体积或质量中某种物质的量，例如以物质的mg数表示绝对单位剂量。剂量依赖于该物质在制剂中的浓度，例如摩尔/升(M)、质量/体积(m/v)或质量/质量(m/m)。作为来自所述制剂的一种或多种剂量的给药方案的特定给药剂量，这两个术语紧密相关。其在任何情况中的具体含义均可从上下文中明确得出。术语"哺乳动物"包括任何具有或多或少被毛发覆盖的皮肤的温血脊推动物。最优选的所述哺乳动物为人类个体，但所述哺乳动物也可以为非人类的动物。因此，本发明还用于兽医学，例如用于治疗家养宠物(如狗或猫)、农场动物、工作动物或者马戏团或动物园的动物的疼痛。本发明在治疗马的疼痛方面具有特别的价值，尤其是用于运动的马，例如纯种马和其他赛马、竟技表演用马、马戏团用马和训练用马。本发明的特别优点是，由于增加了NSAID的剂量效果，能够施用低于特定的运动管理组织所许可的最高允许剂量的治疗剂量。术语"最低认可剂量"指的是得到了美国或其他国家合适的管理机构充分认可的对人用或兽用安全和有效的最低剂量。术语"治疗有效的"当应用于剂量或用量时，是指化合物或药物组合物向需要其的哺乳动物施用后足以导致所需活性的量。本文所述的药物组合物包括抗真菌剂，术语"治疗有效量/治疗有效剂量"指化合物或药物组合物向哺乳动物施用后足以产生有效反应的量/剂量。本文所用的术语"量"是指根据上下文合适的数量或浓度。在本发明中，化合物的有效量是指足以治疗需要止痛的患者/个体的量。构成治疗有效量的药物的有效量根据一些因素如特定药物的效能、制剂的给药途径以及施用该制剂的机械系统而变化。特定药物的治疗有效量可以由本领域普通技术人员根据这些因素进行选择。术语"约"表示本领域普通技术人员所测定的特定值在可接受的误差范围之内，其部分依赖于该值是如何测定或确定的，即测量系统的限度。例如，"约"可以表示本领域内每次操作在3个或3个以上的标准偏差之内。或者，"约"可以表示范围为给定值的最多20%、优选最多10%、更优选最多5%、再更优选最多1%。或者，特别是在生物系统或方法方面，该术语可以表示在给定值的一定数量级的范围内，优选5倍以内，更优选2倍以内。本文所用的术语"治疗"表示减轻或緩解患者疾病的至少一种症状。在本发明的含义内，术语"治疗"同样表示阻止、延迟疾病发作(即在疾病临床表现之前的时期)和/或降低疾病发展或恶化的风险。治疗方法如上文所述，本发明的新制剂适用于任何目的的NSAID给药，包括治疗疼痛(止痛)、治疗发热(退热)以及治疗炎症(抗炎)。本发明的不同实施方案提供了施用单位剂量以达到获得所需效应的总剂量。实施例证明了剂量为3.75mg的双氯芬酸的效力，该剂量为最低认可剂量的约5%(认可日剂量的约5%或约2.5%)。然而，该剂量提供的疼痛緩解为最低认可剂量的约40%，作用持续时间为最低认可剂量的约三分之一。通过选择采用该剂量的NSAID的给药方案，例如增加给药频率，可以获得更好的效果，从而达到患者可接受的效果水平和作用持续时间。更高剂量的制剂同样可以提供这种效果。所述的更高剂量制剂仍然低于任何批准的制剂，该给药方案使得可施用比当前认可的最低剂量方案更少的NSAID。本发明的显著的优点在于其能够采用更低的剂量和总日剂量的NSAID来达到效果。因此，它能够降低剂量，从而降低毒性。在具体实施方案中，单位剂量(即在一个时间点向患者施用的活性药物量)不超过最低认可剂量的约75%、约50%、约25%、约12.5%和约5%。最低认可剂量的约50%或50%以上的剂量具有与最低有效剂量相同水平的止痛效果和作用持续时间。此外，通过增加低剂量制剂的给药频率，患者可以获得与认可剂量相同水平的止痛效果和持续时间，同时毒性降低。在另一个实施方案中，本发明提供了NSAID和p-环糊精的剂量逐步降低方案，其通过减少单位剂量，即使在较低的水平也能获得患者所需的足够效果(止痛、抗炎和/或退热)，这一点可以通过增加给药频率以获得有效的日剂量来实现，而该日剂量仍然低于最低认可剂量。术语"效果"表示施用含有NSAID制剂的患者相对于施用安慰剂的患者的反应具有统计学上的显著差异。本发明的制剂可以通过任何途径给药，包括胃肠外、口服、经鼻和直肠给药。特别的胃肠外给药途径包括静脉内和肌内注射。本发明制剂的NSAID活性成分适合于治疗疼痛、发热和炎症。具体而言，所述制剂适合于治疗人和动物的急性疼痛病症，例如头痛(包括偏头痛)、外伤、痛经、肾或胆绞痛、手术后疼痛、痛风、关节炎、癌症相关疼痛、肌肉骨骼痛、下腰痛、纤维肌痛以及源于感染性疾病的疼痛。在下面举例的一个具体实施方案中，所述制剂有效地治疗了由于拔除一颗或多颗第三磨牙导致的手术后牙疼。此外，尽管未与任何特定作用机制相联系，本发明的制剂可以用于预防手术期间和手术后前列腺素类物质的形成，从而緩解随后的手术后即发疼痛。而且，本发明的制剂可以用于调节核转录因子如NF-kB,或者用于调节离子通道的活性，例如Ocana,Maria等人，PotassiumChannelsandPain:PresentRealitiesandFutureOpportunities,500Eur.J.Pharm.203(2004)所描述。实施例参考下述实施例可以更好的理解本发明，提供这些实施例是用来说明本发明，并不限制本发明的范围。实施例1:根据给药剂量提供给患者的疼痛緩解分析进行了336名患者、7个治疗组、随机双盲的、单剂量的、安慰剂和比较剂对照的平行组研究。患者被随机分配接受单剂量的用羟丙基-p-环糊精溶解的双氯芬酸钠(下文中称为"DIC")、酮咯酸氨丁三醇或安慰剂。用羟丙基-P-环糊精溶解的双氯芬酸钠制备可静脉推注的2ml注射液。制剂强度如下制剂溶于羟丙基-P-环糊精的双氯芬酸钠强度75mg、37.5mg、18.75mg、9.4mg和3.75mg给药静脉推注注射(不少于15秒)批号063004(PPS04010)生产商由PrecisionPharma公司为Javelin公司生产存储条件室温ii活性对照/比较剂制剂酮咯酸氨丁三醇强度30mg给药静脉推注注射(不少于15秒)批号21-430-DK生产商雅培公司(AbbottLabs)存储条件室温在下述时间点上评估每名患者的疼痛基线(0小时只有直观类比标度(VAS)和绝对疼痛强度)、施用研究药物后第5、15、30和45分钟及第1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、10、12和24小时，以及解救药物的首次给药之前。在每个给药后的时期，对每名患者进行疼痛强度(绝对强度和VAS)和疼痛緩解(绝对强度和VAS)水平的评估。还向患者提供2个秒表，用于测定可察觉的和有意义的疼痛緩解。釆用步下试验的方法测定剂量-效应。以治疗、中心和基线绝对疼痛强度作为分析因素，通过方差分析(ANOVA)对总的疼痛緩解(TOTPAR)、峰值疼痛緩解、疼痛强度差异(SPID)、疼痛强度差异中的总的峰降低(SPRID)以及患者总体评价进行分析。对交互作用的可能性也进行了考察。采用Dunnett检验对DIC组和安慰剂以及酮咯酸氨丁三醇组进行比较。通过正交比较试-验对所给定的DIC剂量水平对于TOTPAR、SPID和SPRID的线性剂量-效应进行检验。用Tukey、Ciminera和Heyse步下试验的方法检验个体DIC剂量水平与安慰剂之间的TOTPAR、SPID和SPRID。每个治疗组均给出平均值、标准偏差和样本容量。所述方法每一步的P值均为显著的(其P值小于或等于0.05)。不显著的P值用三条短线表示。采用存活率分析方法分析了发生可感知的緩解以及发生有意义的緩解的时间。这些变量用观察数目、平均值、标准偏差、中位数和范围来概述。通过时序检验来比较各治疗的存活率分布。每个治疗组的事件发生的中位时间用卡普兰-迈耶的产物限度估计法评价。计算每个事件所估计的中位时间的95%置信区间。该研究的结果为显著的阳性和新颖的，并且不可能根据以前的双氯芬酸的经验而预期到。根据目前推荐的最低有效剂量lmg/kg(口服50mg即时释放或100mg延迟释放或者75mg肌内或静脉内注射)来选择剂量。根据这些剂量，试验条件设置为全剂量(75mg)、半剂量(37.5mg)、可能的有效剂量(18.75mg)和两个安慰剂剂量(9.75和3.4mg)。其结果如下表l:TOTPAR(总的疼痛緩解VAS0-100mm，定额0-6小时)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>参见图1的根据所施用制剂强度提供给患者的疼痛緩解的相应图解表示。实施例2:低剂量的双氯芬酸疼痛緩解的效力和持续时间分析为了进一步探索，在同一研究中釆用单剂量相的再次给药的中位时间考察了剂量-持续时间的关系。利用实施例1中的研究结果，对疼痛緩解的效力和持续时间进行了充分研究。尽管最低的两种剂量分别为当前推荐的最小有效剂量(lmg/kg)的5%和12%，但最低的DlC静脉注射剂量(3.75mg)的效力为最大剂量的38%,次最低剂量(9.4mg)的效力为最大可能效力的68%。图2包含了研究中观察到的峰值止痛的剂量-效应图解。图3描述了剂量-持续时间的关系，其采用单剂量相的再次给药的中位时间进行考察。针对牙痛的峰值止痛效应为约80%的疼痛緩解，4-8毫克剂量的双氯芬酸为50%的效应。在30毫克酮咯酸下也观察到类似的峰值止痛效应出现。根据剂量-效应曲线的形状，显而易见更低剂量的DIC制剂荻得了与目前所认可的75毫克双氯芬酸相同的结果。结果显示，所有在约20毫克(18毫克)以上的剂量的效力持续时间均为6小时。由于治疗指数庞大沐效剂量和毒性剂量之间的范围很宽)，对于大多数药物来说，在远低于推荐剂量时出现显著活性是没有显著意义的。对于胃肠外非甾体抗炎药而言情况正好相反；现有技术已经证实由于毒性风险增大，增加这些药物的剂量迅速降低了其实用性。因此发现采用通常剂量5%-12%的双氯芬酸制剂能够提供38-68%的所需治疗效果，这是值得注意和不可预料的。这使得采用新制剂有可能获得较高的早期血药浓度，从而允许更低的总日剂量，因而降低毒性风险。该结果证实了采用比当前双氯芬酸剂量(75-200mg/天)更低的日剂量(25-75mg/天)的效力，并且预计有更好的给药方案(低于Q12小时)能提供更低的风险预期。根据剂量和毒性的已知关系，从该研究中获得的数据所提供的更低毒性证据是具有提示性的。用羟丙基-p-环糊精配制的新双氯芬酸制剂在剂量为现有的双氯芬酸推荐剂量的50%、25%、12.5%和5%时，提供了单剂量效力的证据。这一点与已知的该制剂的人体药代动力学结果相结合，支持通过降低药物施用水平和持续时间来减少该NSAID的总日剂量，并预期使毒性风险降低。本发明不限于本文所述的特定实施方案的范围。实际上，除了此处描述的以外，根据上述说明和附图对本发明进行多种改变对于本领域技术人员来说是显而易见的，这些改变涵盖于所附权利要求的范围之内。还应当理解的是，所有的值都是近似的，仅供说明使用。在本申请中引用的专利、专利申请、出版物、产品说明以及实验方法，其公开内容整体引入本文作为参考，用于所有目的。权利要求1.药物组合物，其包含(a)有效引起止痛抗炎或退热作用的剂量的非甾体抗炎药(NSAID)和(b)β-环糊精化合物；其中所述NSAID化合物的剂量低于该给药途径的最低认可剂量。2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述NSAID的剂量低于该给药途径的最低i/v可剂量的约50%。3.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述NSAID的剂量低于该给药途径的最低认可剂量的约25%。4.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述NSAID为二氟尼柳、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸盐、氟芬那酸、托美丁、酮咯酸、双氯芬酸、布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦、吡罗昔康、美洛昔康、萘丁美酮、塞来考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、依托考昔或拉莫考昔。5.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述环糊精化合物为2-羟丙基-P-环糊精。6.治疗需要止痛、抗炎或退热药物的哺乳动物的方法，该方法包括施用如权利要求1所述的药物组合物。7.如权利要求6所述的治疗哺乳动物的方法，其中所述药物组合物通过肌内给药。8.如权利要求6所述的治疗哺乳动物的方法，其中所述药物组合物通过静脉内给药。9.治疗需要止痛、抗炎或退热药物的哺乳动物的方法，该方法包括施用药物组合物，所述药物组合物包含(a)有效引起止痛抗炎或退热作用的剂量的NSAID;和(b)p-环糊精化合物；其中所述NSAID化合物的剂量低于该给药途径的最低认可剂量。10.如权利要求9所述的方法，其中所述NSAID为二氟尼柳、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、曱芬那酸、甲氯芬那酸盐、氟芬那酸、托美丁、酮咯酸、双氯芬酸、布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦、吡罗昔康、美洛昔康、萘丁美酮、塞来考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、依托考昔或拉莫考昔。11.如权利要求9所述的方法，其中所述的NSAID剂量具有与最低认可剂量相同的效力。12.如权利要求9所述的方法，其中所述的NSAID剂量具有最低认可剂量效力的约70%至约100%。13.如权利要求9所述的方法，其中所述的NSAID剂量具有最低认可剂量效力的约40%至约70%。14.如权利要求9所述的方法，其中所述的NSAID剂量具有与最低认可剂量相同的持续时间。15.如权利要求9所述的方法，其中所述的NSAID剂量具有最低认可剂量约三分之二至相同的持续时间。16.如权利要求9所述的方法，其中所述的NSAID剂量具有最低认可剂量约三分之一至约三分之二的持续时间。全文摘要本发明涉及药物组合物，其包括(a)有效引起止痛抗炎或退热作用的剂量的非甾体抗炎药(NSAID)和(b)β-环糊精化合物；其中所述NSAID的剂量低于该给药途径的最低认可剂量。此外，本发明还涉及治疗需要止痛、抗炎或退热药物的哺乳动物的方法，该方法包括施用本发明的药物组合物。文档编号A61K31/715GK101410012SQ200780011419公开日2009年4月15日申请日期2007年3月22日优先权日2006年3月28日发明者C·怀特,D·B·卡尔,F·H·默梅尔施泰因申请人:杰佛林制药公司