专利名称：：包含厄贝沙坦和氨氯地平的固定剂量的固体药用组合物，它们的制备和它们的治疗应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及包含厄贝沙坦(irbesartan)、苯磺酸氨氯地平(amlodipinebesilate)和药用赋形剂的固定剂量的稳定药用固体组合物(solidstablepharmaceuticalfixeddosecomposition)、它们的制备和它们的治疗应用。
背景技术：
：如USP4，572，909和USP4，879，303中所披露，氨氯地平为用于治疗高血压和其它医学适应症而开发的钙通道阻滞剂。它的化学名称为(+-)-2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基吡啶_3，5-二羧酸3-乙基·5-甲基酯。氨氯地平以商品名Norvasc或Istin销售，其为单苯磺酸盐即苯磺酸氨氯地平。它可作为口服片剂以2.5mg、5mg和IOmg的强度(strength)应用。Norvasc片剂中的非活性成分包括微晶纤维素、无水磷酸氢钙、淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁。苯磺酸氨氯地平在水中微溶并具有64-90%的绝对生物利用度。厄贝沙坦描述在Bernhart等人的美国专利5，270,317中，将5，270,317并入本文作为参考。厄贝沙坦为有效的长效血管紧张素II受体拮抗剂，其在治疗心血管疾病如高血压和心力衰竭中特别有用。它的化学名称为2-正丁基-4-螺环戊烷-1-K2'-(四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-2-咪唑啉-5-酮。厄贝沙坦以商品名Aprovel或Karvea销售。厄贝沙坦在水中不溶。厄贝沙坦在水性介质中具有抛物线型pH溶解度分布，在pH2.0和6.0之间具有最小溶解度以及在0.INHCl和pH7.5磷酸盐缓冲液中具有最大溶解度。经常希望将多种活性成分合并在单一药物组合物中。将多种成分包含在单一组合物中通常降低成本并且对于治疗个体症状而言提供摄入单一药物而非多种药物的便利。然而，活性成分的组合并非没有缺点。药物的某些物理性质(特别是稳定性)在开发适于制备具有降低的总杂质水平的片剂的制剂中对长期稳定性构成挑战。例如，厄贝沙坦为蓬松物质，具有相对低的堆积密度和振实密度。它也是粘性和磨损性(abrasive)物质。这些性质使得难以将有效量的药物配置成具有均勻重量、硬度和其它理想片剂性质的小片剂。另外，厄贝沙坦具有某些不理想的流动特征，例如，其为粘性的并且会粘附于表面如片剂冲头面(punchface)和模头上，从而在压片过程中(尤其是在高速压片机上进行的压片过程中)导致问题。厄贝沙坦非常低的水溶性也构成挑战，这是由于仅可添加有限量的赋形剂以促进湿润、崩解以及最终快速和完全的药物释放。添加第二活性成分如苯磺酸氨氯地平(其也是表现出差的流动性和低水溶性的蓬松物质)能够进一步导致诸如压片或剂量单位均勻性的问题。另外，组合物的稳定性可由于活性成分与必要赋形剂或者甚至活性成分与第二活性成分本身的不相容而妥协。关于只含苯磺酸氨氯地平的制剂，W02006/059217披露氨氯地平是高度吸湿性的并吸收湿气，这导致分解。分解的主要途径之一是经催化氧化过程，该过程为PH依赖性的。本领域已知的主要分解产物之一为2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-6-甲基吡啶_3，5-二羧酸3-乙基·5-甲基酯并且其被称为杂质D。W02003/051364披露了活性成分的稳定性得到改善和所含的微晶纤维素、润滑剂和崩解剂重量降低的苯磺酸氨氯地平片剂和所述片剂的制备方法。W02008/062435披露了苯磺酸氨氯地平的稳定固体剂量形式，其包含多元醇并且稳定地具有降低的总杂质水平尤其是杂质D。关于含有厄贝沙坦的制剂，Sanofi的EP747050披露了片剂形式的药物组合物，其包含单独的厄贝沙坦或厄贝沙坦与利尿化合物如氢氯噻嗪(hydroch1orοthiazide)(HCTZ)的组合，制备方法包括在乳糖和抗粘剂如二氧化硅的存在下，将颗粒外组合物(extragranularcomposition)与包含单独的厄贝沙坦或包含两种活性成分的颗粒混合。未出现稳定性问题。Sepracor的W02005/070762披露了胶囊形式的口服制剂，其包含S-氨氯地平和厄贝沙坦的组合，通过以下方式获得在玉米淀粉和约65wt%乳糖的存在下将约25wt%的两种活性成分简单地混合在一起。未出现稳定性问题。因此，不存在已知的包含厄贝沙坦和苯磺酸氨氯地平的特定组合的稳定固体剂量形式。除了稳定性，当配制固定剂量的固体组合时，目的是提供方便患者的活性成分的组合剂量形式，该组合剂量形式与相同活性成分的相应的自由组合(free-combination)生物等价。本申请使用的"固定剂量的组合或FDC"是指在单一剂量单位如片剂或口服剂量形式中存在的两种药物或活性成分的组合。另外，本申请使用的"自由组合"是指同时但是作为两种剂量单位给药的两种药物或活性成分的组合。由于这些复杂的生物药剂学性质，开发与厄贝沙坦和苯磺酸氨氯地平的自由组合生物等价的厄贝沙坦和苯磺酸氨氯地平的固定组合剂量形式引起人们的兴趣。因此，期望的是稳定且与相应的自由组合生物等价的厄贝沙坦和苯磺酸氨氯地平的固定组合固体剂量制剂。面临的另一个挑战是当氨氯地平占总片剂重量的含量与高含量的厄贝沙坦相比非常低时，氨氯地平在加润滑剂的共混物(lubricatedblend)中的均勻性。本发明目的是至少部分缓解上述缺点。
发明内容该目的是用包含厄贝沙坦、苯磺酸氨氯地平和药用赋形剂的固定剂量的稳定口服药用固体组合物实现的，其中厄贝沙坦与苯磺酸氨氯地平是物理性分离的。由于苯磺酸氨氯地平不经历分解并且这种组合产物当进行应激研究(stressstudy)和在最终包装中时显示减少的和受控的杂质(甚至低于相同剂量的单独参照产物的杂质)，因此这种固体剂量形式特别有利。另外，与每种活性成分单独的溶出分布相比，厄贝沙坦和苯磺酸氨氯地平二者的溶出分布未妥协。在一个优选实施方案中，将包衣颗粒形式的厄贝沙坦包埋在包含苯磺酸氨氯地平的颗粒夕卜基质(extragranularmatrix)中。优选地，本发明固体组合物采取单层片剂的形式，优选薄膜包衣的片剂形式。优选地，所述片剂进一步包装在合适的包装材料如PVC、PVC/PVdC、PVC/PE/PVdC中。在本发明组合物的一个优选实施方案中，厄贝沙坦占组合物总重量的约20%至约70%。在本发明组合物的一个优选实施方案中，苯磺酸氨氯地平占组合物总重量的约至约20%。在本发明组合物的一个优选实施方案中，药用赋形剂选自稀释剂、崩解剂、抗粘剂、粘合剂、润滑剂及它们的混合物。优选地，所述固体组合物不含乳糖。在本发明组合物的一个优选实施方案中，片剂的总重量中厄贝沙坦的量构成了150mg至300mg，优选300mg或150mg。在本发明组合物的一个优选实施方案中，片剂的总重量中苯磺酸氨氯地平的量构成了5mg至IOmg,优选7mg或14mg。在本发明组合物的一个优选实施方案中，固体组合物为片剂形式，其中片剂总重量为400mg至600mg，优选500mg。在一个优选实施方案中，所述组合物在40°C/75%相对湿度6个月后就氨氯地平而言具有少于1.50%(w/w)的总杂质以及就厄贝沙坦而言具有少于0.50%(w/w)的总杂质。根据另一目的，本发明涉及制备包含厄贝沙坦和苯磺酸氨氯地平的稳定口服药物组合物的方法，其中所述方法包括以下步骤i.用含有粘合剂的水溶液对厄贝沙坦和一种或多种药用赋形剂进行制粒，从而形成颗粒，ii.干燥所述颗粒；iii.单独地，将苯磺酸氨氯地平与药用赋形剂共混，iv.将步骤ii的厄贝沙坦颗粒与步骤iii)的苯磺酸氨氯地平共混物混合；v.任选地在预润滑步骤之后润滑步骤iv)的混合物；以及vi.将混合物压制成片剂。优选地，在所述方法的步骤i和iii)中使用的药用赋形剂组不含乳糖。在一个优选实施方案中，所述方法还包括以下步骤对片剂进行包衣和包装在合适的包装材料如PVC、PVC/PVdC、PVC/PE/PVdC中。优选地，预润滑步骤包括在实施润滑步骤之前的10-25分钟内，优选在20分钟内混合步骤(iv)的混合物。根据另一目的，本发明涉及厄贝沙坦和苯磺酸氨氯地平在制备用于治疗高血压的药物中的用途，其中所述药物为如上所述的固定剂量的稳定固体组合物形式。优选地，所述用途是指针对高血压患者的二线治疗，其中使用氨氯地平作为钙通道阻滞剂(CCB)单一疗法或使用厄贝沙坦作为血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)不足以控制所述高血压患者。图1显示厄贝沙坦在常规介质即0.INHCl中的溶出分布。图2显示氨氯地平在常规介质即0.INHCl中的溶出分布。具体实施例方式厄贝沙坦和苯磺酸氨氯地平的优选组合物。这两种活性成分以单一单位剂量形式存在，如片剂或丸剂，其中厄贝沙坦与苯磺酸氨氯地平是物理性分离的。适于在本发明中与苯磺酸氨氯地平一起使用的药用添加剂选自合适的稀释剂如微晶纤维素、磷酸二钙和合适的润滑剂如硬脂酸镁。适于在本发明中与厄贝沙坦一起使用的药用添加剂选自合适的稀释剂如微晶纤维素、合适的助流剂如二氧化硅、合适的润滑剂如硬脂酸镁、合适的粘合剂如羟丙甲纤维ο在本发明的组合物中，氨氯地平部分的组成类似于氨氯地平制剂Norvasc的参照组成以及厄贝沙坦部分的组成类似于Approvel的参照组成(不同的是不含乳糖一水合物)。在一个优选实施方案中，所述组合物不含乳糖作为稀释剂。实际上，这种赋形剂的缺失允许在苯磺酸氨氯地平全局稳定性(globalstability)方面实现最佳结果，尤其是降低了杂质D的量。在片剂的优选形式中，厄贝沙坦以包埋在包含苯磺酸氨氯地平以及赋形剂的颗粒外基质中的包衣颗粒形式存在。为了促进制剂，将厄贝沙坦用粘合剂如HPMC造粒并且将氨氯地平在压制步骤之前添加在颗粒外部分中。在另一优选形式中，将厄贝沙坦和氨氯地平分别使用各自合适的粘合剂制粒，然后与润滑剂共混并进一步压制。因此，固体组合物采取单层片剂的形式，优选薄膜包衣的片剂形式。在另一优选形式中，将各自含有赋形剂的厄贝沙坦颗粒和氨氯地平颗粒通过惰性层分开。固体组合物由此采取三层片剂的形式，优选薄膜包衣的片剂形式。在此实施方案中，惰性层优选包含合适的稀释剂。优选形式为单层形式，其中物理屏障位于厄贝沙坦活性成分周围。物理屏障用于减少或消除厄贝沙坦(作为受保护的活性成分)和苯磺酸氨氯地平(所述组合的另一活性成分)之间的物理接触。本发明的优选组合物含有所示浓度范围(重量％)内的下列组分中的一种或多种厄贝沙坦，50-70%，最优选60%；苯磺酸氨氯地平，1_10%，最优选2-6%；稀释剂，20-30%，最优选约25%；粘合剂，1_5%，最优选2-3%；崩解剂，3_6%，最优选约5%；抗粘剂/助流剂，0.25-5.0%，最优选0.7-2%；润滑剂，0.5-1.5，最优选约1%。在本发明固体剂型中的每种成分(活性成分和添加剂)的量可明确地在下列范围内变动。权利要求1.固定剂量的稳定口服药用固体组合物，其包含厄贝沙坦、苯磺酸氨氯地平和药用赋形剂，其中所述厄贝沙坦与所述苯磺酸氨氯地平是物理性分离的。2.权利要求1的组合物，其中包衣颗粒形式的厄贝沙坦包埋在包含苯磺酸氨氯地平的颗粒外基质中。3.权利要求1至2中任一项的组合物，其中所述固体组合物采取单层片剂形式，优选为薄膜包衣的片剂形式。4.权利要求1至3中任一项的组合物，其中所述片剂还包装在合适的包装材料如PVC、PVC/PVdC、PVC/PE/PVdC中。5.权利要求1至4中任一项的组合物，其中所述厄贝沙坦占所述组合物总重量的约20%至约70%。6.权利要求1至5中任一项的组合物，其中所述苯磺酸氨氯地平占所述组合物总重量的约至约20%。7.权利要求1至6中任一项的组合物，其中所述药用赋形剂选自稀释剂、崩解剂、抗粘剂、粘合剂、润滑剂及它们的混合物。8.权利要求1至7中任一项的组合物，其中所述固体组合物不含乳糖。9.权利要求1至8中任一项的固体组合物，其中所述片剂的总重中所述厄贝沙坦的量构成了150mg至300mg，优选为300mg或150mg。10.权利要求1至9中任一项的固体组合物，其中所述片剂的总重中所述苯磺酸氨氯地平构成了5mg至10mg，优选为7mg或Hmg。11.权利要求1至10中任一项的固体组合物，其为片剂形式，其中所述片剂的总重量为400mg至600mg，优选为500mg。12.权利要求1至11中任一项的组合物，其在40°C/75%相对湿度6个月之后，针对氨氯地平具有少于1.50%(w/w)的总杂质以及针对厄贝沙坦具有少于0.50%(w/w)的总杂质。13.制备包含厄贝沙坦和苯磺酸氨氯地平的稳定口服药物组合物的方法，其中所述方法包括以下步骤i.用含粘合剂的水溶液对厄贝沙坦和一种或多种药用赋形剂进行制粒，从而形成颗粒，干燥所述颗粒；iii.单独地，将苯磺酸氨氯地平与药用赋形剂共混，iv.将步骤ii的厄贝沙坦颗粒与步骤iii)的苯磺酸氨氯地平共混物混合；v.任选在预润滑步骤之后润滑步骤iv)的混合物；以及vi.将所述混合物压制成片剂。14.权利要求13的方法，其中在所述方法步骤i和iii)中使用的药用赋形剂组不含乳糖。15.权利要求13或14中任一项的方法，其还包括以下步骤包衣所述片剂，并包装在合适的包装材料如PVC、PVC/PVdC、PVC/PE/PVdC中。16.权利要求13至15中任一项的方法，其中所述预润滑步骤包括在进行所述润滑步骤之前的10-25分钟，优选在进行所述润滑步骤之前的20分钟混合步骤(iv)的混合物。17.厄贝沙坦和苯磺酸氨氯地平在制备用于治疗高血压的药物中的用途，其中所述药物为权利要求1至12中任一项的固定剂量的稳定固体组合物形式。18.权利要求17的用途，其作为用氨氯地平作为钙通道阻滞剂(CCB)单一疗法或者用厄贝沙坦作为血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)不足以控制的高血压患者的二线治疗。全文摘要本发明涉及包含厄贝沙坦、苯磺酸氨氯地平和药用赋形剂的固定剂量的稳定固体药用组合物，它们的制备和它们的治疗应用。文档编号A61K9/50GK102573804SQ200980161174公开日2012年7月11日申请日期2009年9月17日优先权日2009年6月30日发明者A.库尔卡尼,D.萨拉瓦南,M.辛格特,P.库拉,S.帕特尔,V.科尔,Y.法德克申请人:赛诺菲