专利名称：替卡格泮钾的固体剂量制剂的制作方法
技术领域：
本发明的领域为固体剂量药学制剂。更具体地，本发明的领域为口服固体剂型的 活性成分制剂。
背景技术：
CGRP (降钙素基因相关肽)是一种天然存在的37个氨基酸的肽，其通过降钙素信使 RNA的组织特异性交替加工而产生，并且广泛地分布于中枢神经系统和外周神经系统。CGRP 主要位于感觉传入神经元和中枢神经元，并且调节包括血管舒张在内的多种生物作用。当 从细胞释放时，CGRP通过与特定的细胞表面受体结合而启动其生物应答，该特定的细胞 表面受体主要与腺苷酸环化酶的激活相关联。已经在多种组织和细胞中鉴定CGRP受体并 进行了药理学评价，所述组织和细胞包括大脑、心血管、内皮和平滑肌来源的那些组织和细 胞。CGRP是一种强效的神经调节剂，其参与诸如偏头痛和丛集性头痛的脑血管疾患的 病理。在临床研究中，发现在偏头痛发作期间出现颈静脉CGRP水平的升高(Goadsby等， Ann. Neurol. , 1990，28，183-187)，并且显示在偏头痛受治疗者的发作之间CGRP的唾 液水平升高(Bellamy等，Headache, 2006, 46，24-33) 已经显示CGRP自身触发偏头 痛性头痛(Lassen等，C印halalgiii，2002, 22，54-61)。在临床试验中，已经证明CGRP 拮抗剂BIBN4096BS在治疗偏头痛的急性发作中有效(Olesen等，New Engl. J. Med.， 2004，350，1104-1110 )，并且能够预防对照组中由CGRP输注所诱导的头痛(Petersen 等，Clin. Pharmacol Ther. , 2005，77，202-213)。三叉神经脉管系统的CGRP介导的激活可能在偏头痛病理中起到关键作用。另 外，CGRP激活颅内血管平滑肌上的受体，导致增加的血管舒张，这被认为造成了偏头痛发 作期间的头痛性疼痛(Lance, Headache Pathogenesi s: Monoamines, Neuropeptides, Purines and Nitric Oxide, Lippincott-Raven Publishers, 1997, 3-9)。脑膜中动脉， 即硬膜中的主动脉，受来自三叉神经节的感觉纤维神经支配，该三叉神经节包含若干神经 肽，包括CGRP。在猫中三叉神经节的刺激导致CGRP水平增加，并且在人类中，三叉神经系 统的激活造成面部潮红以及外颈静脉中CGRP水平的增加(Goadsby等，Arm. Neurol.， 1988，23，193-196)。由此，CGRP的血管效应可通过CGRP拮抗剂来衰减、预防或者逆转。CGRP拮抗剂化合物作为人类和动物中牵涉CGRP的疾患的药理剂是有用的，但是 在人类中尤其有用。除头痛之外，此类疾患包括疼痛、非胰岛素依赖型糖尿病、血管疾患、 炎症、关节炎、支气管高反应性、哮喘、休克、败血病、阿片戒断综合征、吗啡耐受、男性和女 性潮热、变应性皮炎、银屑病、脑炎、脑外伤、局部缺血、中风、癫痫、神经退化性疾病、皮肤疾 病、神经源性皮肤发红、皮肤玫瑰色和红斑、耳鸣、炎性肠病、肠易激综合征以及膀胱炎。其 中尤为重要的是头痛的急性或预防性治疗，所述头痛包括偏头痛和丛集性头痛。2004年10月28日公布的国际专利申请WO 2004/092166公开了可用于治疗人类 或其他物种的疾病或病症的化合物，所述疾病可用CGRP受体功能抑制剂、调节剂或促进剂 治疗。此类疾病或病症包括在参考申请中所提及的那些，并且特别包括偏头痛和丛集性头WO ’ 166中描述了化合物1的实验室制备。
国际专利申请公布WO 2007/120592公开了化合物1的钾盐(“替卡格泮”或化合 物1A)、该钾盐的水合物(化合物IB或“替卡格泮钾水合物”)、以及该钾盐的乙醇化物(化 合物IC或“替卡格泮钾乙醇化物”)痛。 WO，166 的实施例 86 N- [ (3R, 6S) _6_ (2，3_ 二氟苯基)~2~ 氧代-1-(2，2，2-三氟 乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-IH-咪唑并W，5-b]吡啶基)哌 唆-1-甲酰胺(替卡格泮(telcag印ant)或化合物1)是一种特别强效的CGRP调节剂
权利要求
1.一种固体剂量药学制剂，其包含(1)N-ICiR, 6幻-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚 烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-IH-咪唑并W，5-b]吡啶-1-基)哌啶甲酰胺钾， 或其水合物或乙醇化物，或其无定形形式；(2)精氨酸；和(3)药学上可接受的表面活性剂。
2.如权利要求1所述的固体剂量药学制剂，其中精氨酸以所述制剂重量的至少约10%的量存在。
3.如权利要求1或2所述的固体剂量药学制剂，其包含约100mg至约500 mg 的#-[(37 ，65·)-6-(2, 3- 二氟苯基)-2-氧代_1_(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚 烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-IH-咪唑并W，5-b]吡啶-1-基)哌啶甲酰胺钾。
4.如权利要求1至3任一项所述的固体剂量药学制剂，其包含按重量计约35%至 约55%的N- [ (37 , 65) -6- (2，3- 二氟苯基)-2-氧代(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚 烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-IH-咪唑并W，5-b]吡啶-1-基)哌啶甲酰胺钾。
5.如权利要求1至4任一项所述的固体剂量药学制剂，其中所述药学上可接受的表面 活性剂是非离子型表面活性剂。
6.如权利要求5所述的固体剂量药学制剂，其中所述非离子型表面活性剂是聚氧丙 烯嵌段共聚物。
7.如权利要求1至6任一项所述的固体剂量药学制剂，其中所述表面活性剂以所述制 剂重量的至多约10%的量存在。
8.如权利要求1至7任一项所述的固体剂量药学制剂，其包含I型#-[(37 ， 6^)-6-(2, 3- 二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷_3_基]-4_(2_氧 代-2，3- 二氢-IH-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺钾乙醇化物。
9.如权利要求1至7任一项所述的固体剂量药学制剂，其包含II型#-[(37 ， 6^)-6-(2, 3- 二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷_3_基]-4_(2_氧 代-2，3- 二氢-IH-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺钾乙醇化物。
10.如权利要求1至7任一项所述的固体剂量药学制剂，其包含(37 , 6^)-6-(2, 3- 二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷_3_基]-4_(2_氧 代-2，3- 二氢-IH-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺钾水合物。
11.如权利要求1至7任一项所述的固体剂量药学制剂，其包含无定形#-[(37 ， 6^)-6-(2, 3- 二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷_3_基]-4_(2_氧 代-2，3- 二氢-IH-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺钾。
12.如权利要求8所述的固体剂量药学制剂，其中所述I型#-[(37 ，6幻-6-(2，3-二 氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二 氢-IH-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺钾乙醇化物显示109. 1 ppm、55. 8 ppm 和讨.6 ppm中的一个或多个固态碳-13 NMR光谱峰。
13.如权利要求8所述的固体剂量药学制剂，其中I型#-[(37 ，6幻-6-(2，3-二氟苯 基)-2-氧代-1- (2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4- (2-氧代-2，3- 二氢-IH-咪唑 并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺钾乙醇化物的拉曼光谱显示646. 3、707，4、761，5、.832. 9、1063. 3、1365. 5、1402. 0,1445. 7 和 1455. 3 中的一个或多个峰(cm-1)。
14.如权利要求10所述的固体剂量药学制剂，其中所述#-[(37 ，6幻-6-(2，3-二氟苯 基)-2-氧代-1- (2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4- (2-氧代-2，3- 二氢-IH-咪唑 并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺钾水合物显示126. 1 ppm、54. 4 ppm和36. 6 ppm 中的一个或多个固态碳-13 NMR光谱峰。
15.如权利要求10所述的固体剂量药学制剂，其中#-[(37 ，6幻-6-(2，3-二氟苯 基)-2-氧代-1- (2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4- (2-氧代-2，3- 二氢-IH-咪 唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺钾水合物的拉曼光谱显示646. 8,707. 0,753. 7、 832. 7、1064. 7、1364. 3、1403. 0 和 1441. 0 中的一个或多个峰(cm-1)。
16.如权利要求11所述的固体剂量药学制剂，其中所述#-[(37 ，6幻-6-(2，3-二氟苯 基)-2-氧代-1- (2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4- (2-氧代-2，3- 二氢-IH-咪唑 并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺钾无定形形式显示126. 0 ppm、53. 7 ppm和29. 1 ppm中的一个或多个固态碳-13 NMR光谱峰。
17.如权利要求11所述的固体剂量药学制剂，其中#-[(37 ，6幻-6-(2，3-二氟苯 基)-2-氧代-1- (2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4- (2-氧代-2，3- 二氢-IH-咪 唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺钾无定形形式的拉曼光谱显示646. 8,706. 8、 752. 3,832. 4、1063. 6、1365. 2 和 1437. 6 中的一个或多个峰(cm-1)。
18.如权利要求1至17任一项所述的固体剂量药学制剂，其包含约观0mg或约300 mg的活性成分#-[(37 ，65)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚 烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3- 二氢-IH-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺。
19.如权利要求1至18任一项所述的固体剂量药学制剂，其为片剂。
20.如权利要求1至19任一项所述的固体剂量药学制剂，其在血液中提供至少2.75 μ M 的 C·。
21.如权利要求1至19任一项所述的固体剂量药学制剂，其在施用后不超过1.0小时 的时间点达到Tmax。
22.如权利要求1至19任一项所述的固体剂量药学制剂，其在血液中达到不超过2.5 μ M 的 AUQ max。
23.如权利要求1至19任一项所述的固体剂量药学制剂，其在血液中达到不超过5.5 μ M 的 AUCch2 hr。
24.如权利要求1至19任一项所述的固体剂量药学制剂，其在血液中达到不超过10.0 μ M 的 AUCch4 hr。
25.如权利要求1至19任一项所述的固体剂量药学制剂，其在血液中达到不超过15.5 μΜ 的 AUCchoo。
26.#-[(37 ,65)-6-(2, 3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环庚 烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-IH-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶甲酰胺钾的 无定形形式，所述无定形形式通过将有机溶液中的[ (37 ，65·) -6- (2，3- 二氟苯基)-2-氧 代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4- (2-氧代-2，3-二氢-IH-咪唑并[4，5-b] 吡啶-ι-基)哌啶-ι-甲酰胺钾的乙醇化物或水合物进行喷雾干燥的步骤而产生。
27.如权利要求沈所述的#-[(37 ，65)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3- 二氢-IH-咪唑并[4，5_b]吡啶-1-基) 哌啶-1-甲酰胺钾的无定形形式，所述无定形形式具有小于15 μ m的平均粒度。
28.N-[(37 ,65)-6-(2, 3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环庚 烷-3-基]-4- (2-氧代-2，3- 二氢-IH-咪唑并[4，5_b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酰 胺钾的无定形形式，所述无定形形式通过将#-[(37 ，6幻-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧 代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4- (2-氧代-2，3- 二氢-IH-咪唑并[4，5_b] 吡啶-ι-基)哌啶-ι-甲酰胺钾乙醇化物或水合物溶解在甲醇中并将该无定形形式沉淀的 步骤而产生。
29.如权利要求观所述的#-[(37 ，65)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三 氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3- 二氢-IH-咪唑并[4，5_b]吡啶-1-基) 哌啶-1-甲酰胺钾的无定形形式，所述无定形形式具有小于150 μ m的平均粒度。
全文摘要
一种固体剂量药学制剂，其包含作为活性成分的N-[(3R,6S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺(替卡格泮)的钾盐、精氨酸和药学上可接受的表面活性剂。本发明还涉及替卡格泮钾盐的无定形形式。
文档编号A61K31/00GK102076330SQ200980125226
公开日2011年5月25日 申请日期2009年6月29日 优先权日2008年6月30日
发明者A·J·莫门特, M·马哈古尔, 张丹 申请人:默沙东公司