专利名称：取代的喹唑啉的制作方法
技术领域：
本发明涉及发现选择性血小板减少剂阿那格雷(anagrelide)的取代的类似物， 其具有降低的心血管副作用潜在性，因此应该在骨髓增生性疾病的治疗中带来改善的患者 顺应性和安全性。更具体地，本发明涉及某些咪唑并喹唑啉衍生物，其具有在人中作为血小 板减少剂的功用。本发明的化合物通过抑制巨核细胞生成(megakaryocytopoeisis)、并因 此抑制血小板的形成而发挥作用。
背景技术：
盐酸阿那格雷(Agrylin ，Xagrid. )是新型口服咪唑并喹唑啉，其在人中选择 性减少血小板计数，并且在治疗骨髓增生性疾病(MPD)中用于该目的，所述骨髓增生性疾 病(MPD)例如为原发性血小板增多症(ET)，其中增加的血小板计数可使患者处于增加的血 栓风险中。阿那格雷，6，7_ 二氯-1，5-二氢咪唑并[2，14]-喹唑啉-2(3 )-酮的化学结构
在下式中以盐酸一水合物示出盐酸阿那格雷的制备参照美国专利No. 3，932，407 ；RE31, 617和4，146，718。阿那格雷是独特的、高选择性血小板减少剂。人巨核细胞生成的体外研究表明，阿 那格雷在体内的血小板减少活性主要源自对于巨核细胞成熟的抑制作用。阿那格雷以剂 量-依赖性方式抑制TPO-诱导的巨核细胞生成，估计的IC5tl为 ^kiM,这表明其是高效药 剂。阿那格雷并不影响由促红细胞生成素或粒细胞-巨噬细胞集落-刺激因子刺激的红细 胞或粒单核细胞分化，这证实了该化合物对巨核细胞谱系的选择性。该药物在美国和欧洲都可获得，在骨髓增生性疾病(例如原发性血小板增多症) 的治疗中证明了该药物具有显著的临床价值。已表明，阿那格雷在患有继发于骨髓增生性 病症的血小板增多症的患者中对于减少和维持血小板计数接近或在生理范围内是有效的 和选择性的。到定义为血小板计数彡600X 109/L的完全响应的时间为4至12周。在大多 数患者中，可以以1至:3mg/天的剂量减少和维持血小板计数。在早期志愿者试验中，除了头疼之外最频繁报道的副作用AE是心悸、体位性头晕 和恶心。在患者研究的过程中，最频繁报道的药物相关性AE是头疼、心悸、水肿/流体潴留、 恶心/呕吐、腹泻、眩晕和腹痛。这些作用都可能起因于和阿那格雷有关的继发性心血管药 理学，其源自阿那格雷对人磷酸二酯酶III(PDE III)的抑制作用。阿那格雷是有效的PDE
III抑制剂，其IC50值是 29nM(对照经典PDE III抑制剂米力农(milrinone)，其IC50 =
170-350nM)。心肌PDE III的抑制导致正性肌力作用(增加心脏的收缩力)、增加的变时 作用(增加心率)和外周血管扩张。这种抑制的这些心血管表现通常见于经典的正性肌力药，米力农和依诺昔酮(enoximone)，并且在充血性心力衰竭的短期急性治疗中被利用。然 而，在所谓沉默疾病(即无症状的)例如ET的治疗中，与阿那格雷有关的心悸和心动过速 的心血管副作用限制了其功用，并且相当大比例的患者-报道为25至50%-在长期治疗的 过程中无法耐受该药物。阿那格雷的PDE III抑制性能与其血小板减少性抗巨核细胞作用明显不同。实际 上，研究已经表明阿那格雷和其主要药理活性代谢物3-羟基阿那格雷(3-0H阿那格雷或 3-HA,以前称为SPD604或ΒΟ 4426)作为PDE III抑制剂的效力和抗巨核细胞作用之间没 有关联。出人意料地，发现后者作为PDE III抑制剂的效力比阿那格雷高40多倍。然而对 于巨核细胞生成的抑制(以及因此的血小板减少潜力)，它不比母体药物更有效。阿那格雷 的活性代谢物3-HA在体内的存在量大大地超过母体药物，典型的暴露大2-3倍。因此，暗 示地，3-0H阿那格雷可能是该药物的药理作用的主要贡献因素。除了和PDE III抑制有关的不良心血管作用，因而产生的cAMP的增加能够产生抗 聚集效应。尽管初期该性能可能在倾向于有更大血栓形成风险的原发性血小板增多症患者 中表现为有益的，但是过度的这种抗血小板作用可能导致出血后果，并且总的来说可能不 是期望的。实际上，偶尔在使用阿那格雷治疗的ET患者中观察到的出血事件可归因于下列 效应的联合主要由3-0H阿那格雷引起的抗聚集效应，和通过与经常伴随给药的阿斯匹林 的协同相互作用的复合而引起的血小板过度减少。(在一些ET患者中，已显示3-0H阿那格 雷的血浆浓度可能超过抑制血小板聚集的体外IC5tl值3倍)。与阿那格雷治疗有关的PDE III介导的心血管副作用意味着许多患者不得不转 换为唯一有意义的可选择治疗，即使用羟基脲治疗。然而，该药物是简单的化学抗-代 谢物，其抑制核糖核苷二磷酸还原酶(RNR)，结果对DNA合成产生了显著的影响。核糖核 苷二磷酸还原酶催化核糖核苷酸转化为脱氧核糖核苷酸，其是DNA合成和修复的基础材 料(building block)。核糖核苷二磷酸还原酶的抑制解释了该化合物的细胞减少性效应 和-最重要的-诱变效应、以及它减少血小板的作用。因此，羟基脲被官方分类为“假定人 致癌物”。除具有诱导白血病转化的潜力外，羟基脲还和难以治疗的腿部溃疡的诱发有关。面对治疗选择中的该困境，在血小板增多症的治疗中确切需要新的药剂，其在对 巨核细胞生成的作用上具有选择性，但是具有降低或最小化的副作用。尽管阿那格雷在其 作用机理中提供一些选择性，但是其用途的限制是与源自其继发性药理学并且主要由阿那 格雷的活性代谢物3-羟基阿那格雷导致的心血管作用有关的那些。阿那格雷的代谢通常进行地非常快，因而导致该药物较不理想的药物动力学特 性。阿那格雷的典型半衰期仅是IjhH对于代谢物为2.证！·)，这需要频繁给药(多达每天 4次)。这与副作用特性的结合可导致较差的患者顺应性。另外，阿那格雷经历广泛的首过 效应(> 50% )，从而导致在获得的暴露中相当大的受试者间差异，因此导致潜在可变的药 物响应。此外，药理活性代谢物的暴露在患者之间显著不同，因为其形成依赖于CYP1A，一种 表达高度依赖于暴露于诱导剂(例如香烟烟雾)的酶。总的来说，这可导致在用阿那格雷 治疗的患者中需要仔细的剂量调整(dose titration)。US4256748公开了多种咪唑并[2，l_b]喹唑啉_2 (3H)-酮，其具有和阿那格雷类似 的结构，并且据说在血栓形成的治疗中是有效的，这源自它们由PDE III抑制介导的对血小 板的抗聚集作用。然而，该公开并没有认识到完全分离的抗巨核细胞潜力(减少血小板数量)，这可能和一些类似物相关。理想地需要如下的化合物其具有抗巨核细胞活性，而同时具有降低水平的PDE III抑制活性，并因此具有降低水平的不良的心血管作用。本发明的目的是克服现有技术化合物的多种缺点或改善其性能。因此，本发明的 目的是提供阿那格雷衍生物，其相对于现有技术化合物在疾病的治疗中具有改善的活性和 /或降低的心血管毒性，对于所述疾病，巨核细胞生成的调节提供有效的治疗。本发明的化 合物是特别有益的，因为它们显示了对磷酸二酯酶III (PDE III)较小的抑制活性，然而出 人意料地仍保持它们的抗巨核细胞活性，并因此保持血小板减少性能。还期望的是本发明的化合物应该具有改善的药物动力学特性以有助于患者的顺 应性，并确保治疗响应的一致性。因此还旨在提供在体内具有良好的作用时间、即长的半衰 期的化合物。另外，还旨在提供通过相对简便的合成方法获得的化合物。结合本发明描述的化合物满足了 一些或全部上述目的。发明概述我们已经发现其中代谢的主要位点被合适基团阻断的阿那格雷的类似物可能不 仅具有改善的药物动力学特性，而且具有更有利的副作用特性。这将被期望带来更好的耐 受性和改善的患者顺应性，从而能够使更大范围的患者被有效地治疗。由于以下两种原因，本发明的化合物是出人意料地有益的它们比3-羟基阿那格 雷具有明显更低的PDE III抑制活性，然而仍保持有效的抗巨核细胞活性。实际上这些化 合物的治疗指数可能比阿那格雷本身的治疗指数有利地多。根据本发明的一方面，提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物其中X 是-C (Riq) =，Y 是 N，并且 Z 是-C (R3) (R4) _ ；或者 X 是-N =，并且ZY 是 C (R3) = C ；R1、R2、R3和R4独立地表示氢或阻断基团，所述阻断基团发挥作用以直接或间接在 R1和R2连接的碳原子处阻止代谢反应；或者R1和R2、和/或R3和R4与它们连接的碳一起形成阻断基团，所述阻断基团发 挥作用以在R1和R2连接的碳原子处阻止代谢反应，基团R1至R4中的其余部分是氢；R5、R6、R7、R8和R10各自独立地选自氢、Ra和Rb ；R9是氢、Cp6烷基或者I族或II族金属离子；Ra选自CV6烷基和C2_6烯基，Cp6烷基和C2_6烯基中的任一个任选地被1、2、3、4或
65个Rb取代；Rb 选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、-ORc、-C(O)Rc, -C(O)ORc、-OC(O)Rc、-S(O) -N (Rc) Rd、-C (0) N (Rc) Rd、-N (Rc) C (0) Rd、-S (0) XN (Rc) Rd 和-N (Rc) S (0) ^d ；Rc和Rd各自独立地为氢或Re ；Re选自CV6烷基和C2_6烯基，Cp6烷基和C2_6烯基中的任一个任选地被1、2、3、4或 5个取代基取代，所述取代基独立地选自商素、氰基、氨基、羟基、硝基和Cp6烷氧基；和1 是 0、1 或 2;并且其中R1、! 2、R3和R4(如果存在的话)中的至少一个不是氢。因此，本发明提供了下式的化合物或在每种情况下其药学上可接受的盐或溶剂化 物
权利要求
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X是-C(Rw)=八是队并且2是-(0 3)(R4)-。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中Rltl是氢。
4.根据权利要求2或3所述的化合物，其中R3和R4各自为氢。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X是-N=，并且ZY是C(R3) =C0
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R3是氢。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1和R2各自为甲基。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R1和R2与它们连接的碳原子一 起形成环丙基。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R5和R6各自独立地选自氟、氯、溴、 和碘。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R7和R8各自为氢。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R9是氢、甲基或钠。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R9是氢。
13.药物组合物，包含权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐 或溶剂化物、以及药学上可接受的稀释剂或载体，所述药物组合物可以适用于口服、胃肠外 或局部给药。
14.用作药物的权利要求1至12中任一项所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受 的盐或溶剂化物、或含有前述中的任一种的药物组合物。
15.用于治疗选自骨髓增生疾病和全身性血栓性疾病的疾病的权利要求1至12中任一 项所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或含有前述中的任一种的 药物组合物。
16.权利要求1至12中任一项所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂 化物在制备用于治疗选自骨髓增生疾病和全身性血栓性疾病的疾病的药物中的用途。
17.在人中治疗选自骨髓增生疾病和全身性血栓性疾病的疾病的方法，所述方法包括 使用有效量的权利要求1至12中任一项所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐 或溶剂化物、或使用含有前述中的任一种的药物组合物治疗所述人。
18.权利要求1至12中任一项所定义的式(I)的化合物用于减少血小板计数的用途。
全文摘要
本发明涉及发现选择性血小板减少剂阿那格雷的取代的类似物，其具有降低的心血管副作用潜在性，因此应该在骨髓增生性疾病的治疗中带来改善的患者顺应性和安全性。更具体地，本发明涉及某些咪唑并喹唑啉衍生物，其具有下面示出的通式，其中取代基具有权利要求1中所定义的含义，并且所述衍生物具有在人中作为血小板减少剂的功用。本发明的化合物通过抑制巨核细胞生成、并因此抑制血小板的形成而发挥作用。
文档编号A61K31/519GK102076696SQ200980125160
公开日2011年5月25日 申请日期2009年5月13日 优先权日2008年5月16日
发明者伯纳德·戈尔丁, 理查德·富兰克林 申请人:夏尔有限责任公司