抗病毒的4＇－叠氮基－核苷的制作方法

专利名称：：抗病毒的4＇－叠氮基－核苷的制作方法
技术领域：
：本发明提供了核苷化合物以及其某些衍生物，它们是依赖于RNA的RNA病毒聚合酶抑制剂。这些化合物是依赖于RNA的RNA病毒复制的抑制剂并且可用于治疗依赖于RNA的RNA病毒感染。它们尤其可用作丙型肝炎病毒(HCV)NS5B聚合酶的抑制剂、用作HCV复制的抑制剂，以及用于丙型肝炎感染的治疗。本发明涉及作为HCV复制子RNA复制抑制剂的核苷衍生物。具体而言，本发明涉及作为亚基因组HCVRNA复制抑制剂的嘧啶核苷化合物的用途和包含该类化合物的药物组合物。在全世界，丙型肝炎病毒是慢性肝病的主要原因(Boyer，N.等人，J.Hepatol.20003298-112)。感染了HCV的患者有恶化为肝硬化以及随后的肝细胞癌的风险，因此，HCV是肝移植的主要指征。已经将HCV分类为黄病毒科(flaviviridae)的成员，其中所述黄病毒科包括黄病毒属(flaviviruses)、瘟疫病毒属(pestiviruses)和肝炎病毒属(hapaceiviruses)，其中所述肝炎病毒属包括丙型肝炎病毒(Rice，C.M.，FlaviviridaeThevirusesandtheirreplication.在FieldsVirology一书中，编辑B.N.Fields，D.M.Knipe和P.M.Howley，Lippincott-Raven出版社，Philadelphia，Pa.，第30章931-959，1996)。HCV为包含有大约9.4kb正义单链RNA基因组的包膜病毒。病毒基因组由5’非翻译区(UTR)、编码大约3011个氨基酸的多蛋白前体的长可读框和短的3’UTR组成。5’UTR是HCV基因组最高度保守的部分，并且对多蛋白翻译的起始和控制很重要。HCV的遗传分析鉴定出六个DNA序列趋异超过30％的主要基因型。已经区分了30个以上的亚型。在美国，大约70％的感染个体具有1a和1b型感染。在亚洲，1b型是最普遍的亚型(X.Forns和J.Bukh，ClinicsinLiverDisease19993693-716；J.Bukh等人，Semin.Liv.Dis.19951541-63)。不幸地是，1型感染比2型或3型基因型感染更加耐受治疗(N.N.Zein，Clin.Microbiol.Rev.，200013223-235)。病毒的结构蛋白包括核壳体核心蛋白(C)和两种包膜糖蛋白E1和E2。HCV也编码两种蛋白酶由NS2-NS3区域编码的锌依赖性金属蛋白酶和NS3区域中编码的丝氨酸蛋白酶。这些蛋白酶对于将前体多蛋白在其特定区域切割成为成熟肽是必需的。非结构蛋白5羧基端的一半NS5B包含RNA依赖性RNA聚合酶。剩余的非结构蛋白NS4A和NS4B的功能以及NS5A(非结构蛋白5氨基端的一半)的功能依然未知。认为大多数由HCVRNA基因组编码的非结构蛋白与RNA复制有关。目前，仅有有限数量经批准的疗法可以用来治疗HCV感染。下列文献综述了用来治疗HCV和抑制HCVNS5B聚合酶的新的以及现有的治疗方法R.G.Gish，Sem.Liver.Dis.，1999195；DiBesceglie，A.M.和Bacon，B.R.，ScientificAmerican，October199980-85；G.Lake-Bakaar，CurrentandFutureTherapyforChronicHepatitisCVirusLiverDisease，Curr.DrugTargInfectDis.20033(3)247-253；P.Hoffmann等人，RecentpatentsonexperimentaltherapyforhepatitisCvirusinfection(1999-2002)，Exp.Opin.Ther.Patents200313(11)1707-1723；M.P.Walker等人，PromisingCandidatesforthetreatmentofchronichepatitisC，Exp.Opin.investing.Drugs200312(8)1269-1280；S.-L.Tan等人，HepatitisCTherapeuticsCurrentStatusandEmergingStrategies，NatureRev.DrugDiscov.20021867-881。1aR＝C(＝O)NH21bR＝C(＝NH+)NH2利巴伟林(Ribavirin)(1a；1-((2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟-5-羟甲基-四氢呋喃-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-羧酸酰胺；Virazole)是合成的、非干扰素诱导的、广谱的抗病毒核苷类似物。利巴伟林具有体外抵抗几种DNA和RNA病毒其中包括黄病毒科(GaryL.Davis.Gastroenterology2000118S104-S114)的活性。虽然在单一疗法中，利巴伟林将40％患者的血清氨基转移酶水平降低至正常水平，但其不能降低HCV-RNA的血清水平。利巴伟林也表现出显著毒性，并且已知为诱导贫血。维拉米定(Viramidine)1b是在肝细胞中转变为1a的前体药物。干扰素(IFN)可以用来治疗慢性肝炎已经将近十年。IFN是免疫细胞应答病毒感染产生的糖蛋白。公认干扰素有两种不同类型1型包括几种干扰素α和一种干扰素β，2型包括干扰素γ。1型干扰素主要由受感染细胞产生，并且保护临近细胞免于从头感染。IFN抑制许多病毒包括HCV的病毒复制，并且当其单独用来治疗丙型肝炎感染时，IFN将血清HCV-RNA抑制至不能检测的水平。此外，IFN常态化血清氨基转移酶的水平。不幸地是，IFN的效果是短期的。停止治疗将导致70％的复发率，并且只有10-15％呈现持久的、具正常血清丙氨酸转移酶水平的病毒学反应。(L.-B.Davis，见上文)早期IFN疗法的一个限制是蛋白质很快从血液中清除。IFN与聚乙二醇(PEG)的化学衍生作用产生具相当程度改进的药物代谢动力学性质的蛋白质。PEGASYS_是干扰素α-2a和40KD分枝的单甲氧基PEG的缀合物，而PEG-INTRON_是干扰素α-2b和12KD单甲氧基PEG的缀合物(B.A.Luxon等人，Clin.Therap.200224(9)13631383；A.Kozlowski和J.M.Harris，J.Control.Release，200172217-224)。用利巴伟林和干扰素-α联合治疗HCV是当前对HCV的最佳疗法。联合利巴伟林和PEG-IFN(见下文)在54-56％的患者中产生持久的病毒反应。对于2型和3三型HCV，SVR接近80％(Walker，见上文)。不幸地是，联合疗法也产生副作用，这给临床提出了挑战。抑郁、感冒样症状和皮肤反应伴随着皮下施用的IFN-α，而溶血性贫血则伴随着利巴伟林的持续治疗。现在，已经鉴定出许多进行抗HCV疗法的药物研发的潜在分子靶点，其中包括但不限于NS2-NS3自身蛋白酶、NS3蛋白酶、NS3解旋酶和NS5B聚合酶。RNA依赖性RNA聚合酶对于单链、正义的RNA基因组复制是绝对必需的。这个酶已经引起药用化学家的极大兴趣。核苷抑制剂可以作为链终止剂或者作为干扰核苷酸与聚合酶结合的竞争性抑制剂起作用。为了起链终止剂的作用，核苷类似物必须由细胞摄入，并在体内转变为三磷酸盐来竞争聚合酶的核苷酸结合位点。这种向三磷酸盐的转变通常由向任意核苷传递额外结构限制的细胞激酶介导。此外，这将对核苷作为HCV复制抑制剂的直接评估限制在能够原位磷酸化的基于细胞的测定。在2001年11月29日公开的WO0190121中，J.-P.Sommadossi和P.Lacolla公开并且说明了式2和式3的1’-烷基-和2’-烷基核苷的抗HCV聚合酶活性。在2001年12月6日公开的WO01/92282中，J.-P.Sommadossi和P.Lacolla公开并且说明了用式2和式3的1’-烷基-和2’-烷基核苷治疗黄病毒属和瘟疫病毒属。在2003年4月3日公开的WO03/026675中，G.Gosselin公开了用于治疗黄病毒属和瘟疫病毒属的4’-烷基核苷4。在2004年1月8日公开的WO2004003000中，J.-P.Sommadossi等人公开了1’-、2’-、3’-和4’-取代的β-D和β-L核苷的2’-和3’前体药物。Idenix已经报道了相关化合物NM283的临床测验，认为该NM283是胞苷类似物2的缬氨酸酯5(B＝胞嘧啶)。B＝腺嘌呤、胸腺嘧啶核苷、尿嘧啶、胞苷、鸟嘌呤和次黄嘌呤在2002年7月25日公开的WO02/05787中，S.S.Carroll等人公开了相关的2α-甲基和2β-甲基核糖衍生物，其中碱基是任选取代的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶基6。同一申请公开了3β-甲基核苷的一个实例。S.S.Carroll等人(J.Biol.Chem.2003278(14)11979-11984)公开了2’-O-甲基胞苷(6a)对HCV聚合酶的抑制。通过在4’位的取代对核苷的修饰是不普遍的，最可能是由于与它们合成相关的其它合成方面的挑战。Maag等人(Anti-HIVActivityof4′-Azidoand4′-Methoxynucleosides，J.MedChem.1992351440-1451)公开了4’-叠氮基-2-脱氧核糖核苷和4’-叠氮核苷的合成。C.O′Yang等人(TetrahedronLett.199233(1)37-40和33(1)41-44)公开了4′-氰基、4′-羟甲基-和4′-甲酰核苷化合物取代的核苷的合成。这些化合物作为抗HIV化合物被评估。在2002年12月19日公开的WO02/100415(美国2003/0236216A1)中，R.R.Devos等人公开了表现出HCV活性的4’-取代的核苷化合物。明确鉴定的4种化合物包括4’-叠氮化合物7a、4’-乙炔基化合物7b、4’-乙氧基化合物7c和4’-乙酰基化合物7d。例示性的对核糖部分的修饰包括2’-脱氧8a衍生物、3’-脱氧衍生物8b、3’-甲氧基衍生物8e、3’-氟代衍生物8c和2’，2’-二氟衍生物8d。在2004年6月3日公开的WO2004/046159(美国2004121980)中，J.A.Martin等人公开了用于治疗HCV介导的疾病的7a的前体药物。两个美国申请在此都以其全文引用作为参考。尽管具有阿拉伯糖构型的化合物属于此类，这些化合物不属于在本说明书的核苷优选列表中具体公开、例示或包括的化合物。7aR＝N38aR1＝OH，R2＝R3＝R4＝H7bR＝乙炔基8bR3＝OH，R1＝R2＝R4＝H7cR＝OEt8cR3＝OH，R2＝F，R1＝R4＝H7dR＝C(＝O)Me8dR1＝R2＝H，R3＝R4＝F8eR1＝OMe，R3＝OH，R2＝R4＝H在2002年6月11日申请的美国申请系列号10/167,106(标题为“4′-SubstitutedNucleosideDerivativesasInhibitorsofHCVRNAReplication”)和在2003年11月19日申请的美国申请号10/717,260公开了与本发明相关的化合物。两个申请都在此以其全文引用作为参考。Y.-H.Yun等人(Arch.Pharm.Res.198518(5)364-35)公开了4′-叠氮基-2′-脱氧-2′-氟-阿糖呋喃核苷(9R＝H、Me和Cl)。B＝腺嘌呤、尿嘧啶、胸腺嘧啶G.S.Jeon和V.Nair(Tetrahedron199652(39)12643-50)公开了合成作为HIV逆转录酶抑制剂的4’-叠氮甲基-2’，3’-脱氧核糖核苷10(B＝腺嘌呤、胸腺嘧啶和尿嘧啶)。已经报道了4’-叠氮核苷的几个计算研究D，Galisteo等人，J.Mol.Struct.1996384(1)25-33；J.Pepe等人，Eur.J.Med.Chem.199632(10)775-786；E.Estrada等人，InsilicostudiestowardthediscoveryofNewAntiHIVNucleoside，J.Chem.Info.Comp.Sci.200242(5)1194-1203；I.Sugimoto等人公开了4’-乙炔基-2’-脱氧胞苷(11)和其它在4’位置的二碳取代基的合成以及HIV和单纯疱疹病毒(H.Simplex)的生物测定(NucleosidesandNucleotides.183.Synthesisof4′α-BranchedThymidinesasaNewTypeofAntiviralAgent，Bioorg.Med.Chem.Lett.19999385-88)。T.Wada等人(Nucleosides&Nucleotides199615(1-3)287-304)公开了4’-C-甲基核苷的合成和抗HIV活性。在2001年5月10日公开的WO01/32153中，R.Storer公开了通过施用核苷的二氧戊环类似物来治疗或预防黄病毒科病毒感染的方法。在2002年3月7日公开的WO02/18404中，R.Devos等人公开了新的和已知的嘌呤和嘧啶核苷衍生物和它们作为亚基因组HCV复制抑制剂的用途，以及包含所述核苷衍生物的药物组合物。公开的化合物由具有取代的嘌呤和嘧啶碱基的核苷组成。一些参考文献已经报道了用于治疗病毒疾病的具有阿拉伯糖构型的氟-核苷的合成和用途。存在对乙型肝炎和疱疹表现出活性的2-氟-β-D-阿糖呋喃核苷的一些报道。见例如，美国专利号6,348,587B1(R.F.Schinazi等人)、美国专利号4,666,892(Fox等人)；美国专利号4,211,773(Lopez等人)；Su等人，Nucleosides.136，SynthesisandAntiviralEffectsofSeveral1-(2-Deoxy-2-fluoro-β-D-arabinofuranosyl)-5-alkyluracils.SomeStructure-ActivityRelationships，J.Med.Chem.198629151-154；Borthwick等人，SynthesisandEnzymaticResolutionofCarbocyclic2′-Ara-fluoro-GuanosineAPotentNewAnti-HerpeticAgent，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1988；Wantanabe等人，SynthesisandAnti-HIVActivityof2′-″Up″-FluoroAnaloguesofActiveAnti-AidsNucleosides3′-Azido-3′-deoxythymidine(AZT)and2′，3′-dideoxycytidine(DDC)，J.Med.Chem.1990332145-2150；Martin等人，SynthesisandAntiviralActivityofMonofluoroandDifluoroAnaloguesofPyrimidineDeoxyribonucleosidesagainstHumanImmunodeficiencyVirus(HIV-1)，J.Med.Chem.1990332137-2145；Sterzycki等人，SynthesisandAnti-HIVActivityofSeveral2′-Fluoro-ContainingPyrimidineNucleosides，J.MedChem.1990；以及Montgomery等人，9-(2-Deoxy-2-fluoro-β-D-arabinofuranosyl)guanineAMetabolicallyStableCytotoxicAnalogueof2′-Deoxyguanosine。美国专利号5,246,924公开了治疗肝炎感染的方法，其包括施用1-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿糖呋喃)-3-乙基尿嘧啶。美国专利号5,034,518公开了2-氟-9-(2-脱氧-2-氟-β-D-阿糖呋喃糖基)腺嘌呤核苷，其通过改变腺嘌呤核苷的代谢(通过减少化合物作用为腺苷底物的能力)表现出抗癌活性。EPA0292023公开了某些β-D-2′-氟代阿拉伯糖基核苷对病毒感染有活性。还公开了L-FMAU(2′-氟-5-甲基-β-L-阿糖呋喃尿嘧啶)是潜在的抗HBV和抗EBV剂。见Chu等人，Useof2′-Fluoro-5-methyl-□-L-arabinofuranosyluracilasaNovelAntiviralAgentforHepatitisBVirusandEpstein-BarrVirusAntimicrobialAgentsandChemotherapy，199539(4)979-98；Balakrishna等人，InhibitionofHepatitisBVirusbyaNovelL-Nucleoside，2′-Fluoro-5-Methyl-□-L-arabinofuranosylUracil，AntimicrobialAgentsandChemotherapy，199640(2)380-356；美国专利号5,587,362；5,567,688；和5,565,438。EPA公开号0352248公开了用于治疗HIV、疱疹和肝炎的广泛种类的L-呋喃核糖基嘌呤核苷。类似的说明书在由AktiebolagetAstra申请的WO88/09001中发现。欧洲专利申请0357571公开了用于治疗AIDS的一大组的β-D和α-D嘧啶核苷，在广泛种类中其一般包括在2’或3’位置中用氟基团取代的核苷。12aB＝胞嘧啶12bB＝胸腺嘧啶H.Ohrui等人(AntimicrobialAgentsandChemother.200145(5)1539-1546)；也见S.Koghgo等人，(TennenYukiKagobutsuToronkaiKoenYoshishu200042835Chem.Abs.2001102156)和H.Ohrui等人(在2000年11月23日公开的WO2000069876)公开了4′-C-乙炔基-β-D-阿拉伯糖-和4′-C-乙炔基-2′-脱氧-β-D-核糖-呋喃戊糖基嘧啶和-嘌呤的合成和抗HIV活性。4-乙炔基-阿糖胞苷(12a)表现出好的抗HIV活性，而其中的碱基是胸腺嘧啶的对应核苷12b则是无活性的。一些4′-C-乙炔基-2′-脱氧-□-D-核糖-呋喃戊糖基嘧啶和-嘌呤是HIV逆转录酶(HIV-RT)的潜在抑制剂。K.Kitano等人(Tetrahedron199753(39)13315-13322)公开了4′-氟甲基2-脱氧-D-赤藓糖-、核糖-和阿拉伯糖-呋喃戊糖基胞嘧啶的合成和抗肿瘤活性。深入的努力集中在HCVNS5B聚合酶的非核苷抑制剂的鉴定上。这些努力的结果已经被综述(J.Z.Chen和Z.Hong，TargetingNS5BRNA-DependentRNAPolymeraseforAnti-HCVChemotherapy，Curr.DrugTarg.Inf.Dis.20033(3)207-219)。本发明不涉及非核苷抑制剂。本发明的目标是提供用于治疗被丙型肝炎病毒感染的宿主的新化合物、方法和组合物。本发明的一个目标是(i)式I的化合物和其水合物、溶剂合物、笼形物以及酸加成盐，其中R1、R2、R3和R4独立地选自氢、COR5、C(＝O)OR5、C(＝O)SR5、C(＝O)NHR5和COCH(R6)NHR7；R5独立地选自C1-18直链或支链的烷基、C1-18直链或支链的链烯基、C1-18直链或支链的炔基、C1-18低级卤烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-3烷基、苯基(任选地被1-3个独立地选自卤素、C1-6烷基，C1-6低级烷氧基、C1-6低级硫烷基、C1-6低级烷基亚磺酰基、C1-6低级烷基磺酰基、硝基和氰基的取代基取代)、CH2Ph(其中在苯环中任选地如上述取代)、以及CH2OPh(其中在苯环中任选地如上述取代)；R6独立地选自天然存在的氨基酸的侧链和C1-5直链或支链的烷基；R7选自氢和R5OCO；或R6和R7一起是(CH2)3。本发明的另一目标是(ii)根据(i)的化合物，其中R1、R2、R3和R4独立地选自氢、COR5、C(＝O)OR5和COCH(R6)NHR7；R5是C1-18直链或支链的烷基；R6独立地选自天然存在的氨基酸的侧链和C1-5直链或支链的烷基；R7选自氢和R5OCO。(iii)根据(i)或(ii)的化合物，其中R1是氢或C(＝O)OR5；R2是氢、COR5或COCH(R6)NHR7；R3是氢或COR5；R4是氢或COR5；R5是C1-18直链或支链的烷基；R6独立地选自天然存在的氨基酸的侧链和C1-5直链或支链的烷基；R7选自氢和R5OCO。(iv)根据(i)到(iii)的任意一项的化合物，其中R1是氢、C(＝O)O-n-C7H15、C(＝O)O-n-C8H17或C(＝O)O-n-C10H21；R2是氢、CO-i-C3H7、CO-n-C4H9、CO-n-C3H7、CO-n-C11H23、CO-i-C3H7、CO-n-C13H27、CO-n-C15H31、或COCH[CH(CH3)2]NHCOOC(CH3)3；R3是氢、CO-i-C3H7、CO-n-C4H9或CO-n-C3H7；R4是氢、CO-i-C3H7、CO-n-C4H9或CO-n-C3H7。(v)根据(i)到(iv)的任意一项的化合物，该化合物是4-氨基-1-((2R，3S，4S，5R)-5-叠氮基-3，4-二羟基-5-羟甲基-四氢呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮，异丁酸(2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-4-异丁酰氧基-2-异丁酰氧基甲基-四氢呋喃-3-基酯甲磺酸，戊酸(2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-4-戊酰基氧基-2-戊酰基氧基甲基-四氢呋喃-3-基酯，丁酸(2R，3S，4S，5R)-2-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-5-叠氮基-4-丁酰基氧基-5-丁酰基氧基甲基-四氢呋喃-3-基酯，戊酸(2R，3S，4S，5R)-2-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-5-叠氮基-5-羟甲基-4-戊酰基氧基-四氢呋喃-3-基酯甲磺酸，十二烷酸(2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基甲酯，(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基甲酯，十四烷酸(2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基甲酯，十六烷酸(2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基甲酯，癸酸(2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基甲酯，[1-((2R，3S，4S，5R)-5-叠氮基-3，4-二羟基-5-羟甲基-四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基]-氨基甲酸庚酯，[1-((2R，3S，4S，5R)-5-叠氮基-3，4-二羟基-5-羟甲基-四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基]-氨基甲酸辛酯，或[1-((2R，3S，4S，5R)-5-叠氮基-3，4-二羟基-5-羟甲基-四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基]-氨基甲酸癸酯。(vi)用作药物的根据(i)到(v)的任意一项的化合物。(vii)根据(i)到(v)的任意一项的化合物的用途，用于制备治疗丙型肝炎病毒(HCV)介导的疾病的药物。(viii)包含与至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂混合的治疗有效量的根据(i)到(v)任意一项化合物的药物组合物。在本发明的一个实施方案中，提供了根据式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如本文上述所定义。在本发明的另一实施方案中，提供了根据式I的化合物，其中R1、R2、R3和R4每个独立地是COR5、C(＝O)OR5、C(＝O)SR5；并且在每一情况下，R5、R6和R7如本文上述所定义。在本发明的另一实施方案中，提供了根据式I的化合物，其中R1、R2、R3和R4每个独立地是COR5、C(＝O)OR5、C(＝O)SR5；并且在每一情况下R5独立选自直链或支链的C1-18烷基、任选取代的苯基和CH2OPh。在本发明的另一实施方案中，提供了根据式I的化合物，其中R1是氢；R2、R3和R4每个独立地是COR5、C(＝O)OR5、C(＝O)SR5或COCH(R6)NHR7；并且在每一情况下R5，R6和R7如在本文上述所定义。在本发明的另一实施方案中，提供了根据式I的化合物，其中R1是氢；R2、R3和R4是COR5；并且每个R5独立选自如本文上述所定义的基团。在本发明另一实施方案中，提供了根据式I的化合物，其中R1是氢；R2、R3和R4是COR5；并且R5独立地选自C1-18直链或支链的烷基、C3-8环烷基和任选取代的苯基。在本发明的另一实施方案中，提供了根据式I的化合物，其中R1、R3和R4是氢；R2是COR5、C(＝O)OR5、C(＝O)SR5或COCH(R6)NHR7；并且R5、R6和R7如本文上述所定义。在本发明另一实施方案中，提供了根据式I的化合物，其中R1、R3和R4是氢；R2是COR5；并且R5如本文上述所定义。在本发明另一实施方案中，提供了根据式I的化合物，其中R1、R3和R4是氢；R2是COR5；并且R5选自C1-18直链或支链的烷基、C3-8环烷基和任选取代的苯基。在本发明的另一实施方案中，提供了根据式I的化合物，其中R1和R2是氢；并且R3和R4是COR5、C(＝O)OR5、C(＝O)SR5或COCH(R6)NHR7；并且在每一情况下，R5、R6和R7如本文上述所定义。在本发明的另一实施方案中，提供了根据式I的化合物，其中R1和R2是氢；并且R3和R4是COR5；并且每个R5独立地选自如本文上述所定义的基团。在本发明的另一实施方案中，提供了根据式I的化合物，其中R1和R2是氢；并且R3和R4是COR5；并且R5独立地选自C1-18直链或支链的烷基、C3-8环烷基和任选取代的苯基。在本发明的另一实施方案中，提供了治疗HCV病毒介导的疾病的方法，其包括施用根据式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如本文上述所定义。在本发明的另一实施方案中，提供了治疗HCV病毒介导的疾病的方法，其包括施用根据式I的化合物，其中R1是氢；R2、R3和R4是COR5；并且每个R5独立地选自C1-18直链或支链的低级烷基、C3-8环烷基、任选取代的苯基和CH2OPh。在本发明的另一实施方案中，提供了治疗HCV病毒介导的疾病的方法，其包括施用根据式I的化合物，其中R1、R3和R4是氢；R2是COR5；并且R5选自C1-18直链或支链的低级烷基、C3-8环烷基、任选取代的苯基和CH2OPh。在本发明的另一实施方案中，提供了治疗HCV病毒介导的疾病的方法，其包括施用根据式I的化合物，其中R1和R4是氢；R2和R3是COR5；并且每个R5独立地选自C1-18直链或支链低级的烷基、C3-8环烷基、苯基和CH2OPh。在本发明的另一实施方案中，提供了治疗HCV病毒介导的疾病的方法，其包括施用根据式I的化合物，剂量在每天1和100mg/kg患者体重之间，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如本文上述所定义。在本发明的另一实施方案中，提供了治疗HCV病毒介导的疾病的方法，其包括共施用(co-administer)根据式I的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如本文上述所定义)以及至少一种免疫系统调节剂和/或至少一种抑制HCV复制的抗病毒剂。在本发明的另一实施方案中，提供了治疗HCV病毒介导的疾病的方法，其包括共施用根据式I的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如本文上述所定义)和至少一种免疫系统调节剂(是干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子或集落刺激因子)。在本发明的另一实施方案中，提供了治疗HCV病毒介导的疾病的方法，其包括共施用根据式I的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如本文上述所定义)和干扰素或化学衍生的干扰素。在本发明的另一实施方案中，提供了治疗HCV病毒介导的疾病的方法，其包括共施用根据式I的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如本文上述所定义)和至少一种其它抗病毒剂。在本发明的另一实施方案中，提供了治疗HCV病毒介导的疾病的方法，其包括共施用根据式I的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如本文上述所定义)和至少一种其它抗病毒剂，所述其它抗病毒剂选自HCV蛋白酶抑制剂、其它核苷HCV聚合酶抑制剂、非核苷HCV聚合酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂、HCV引发酶抑制剂和HCV融合抑制剂。一些非核苷HCV抑制剂已经被描述并且目前处于研发的不同阶段。术语“非核苷HCV蛋白酶抑制剂”包括但不限于苯并咪唑(H.Hashimoto等人WO01/47833，H.Hashimoto等人WO03/000254，P.L.Beaulieu等人WO03/020240A2；P.L.Beaulieu等人美国6,448,281B1；P.L.Beaulieu等人WO03/007945A1)；吲哚(P.L.Beaulieu等人WO03/0010141A2)；苯并噻二嗪(D.Dhanak等人WO01/85172A1；D.Dhanak等人WO03/037262A2；K.J.Duffy等人WO03/099801A1，J.K.Pratt等人WO2004/041818A1；J.K.Pratt等人WO2004/087577A1)、噻吩(C.K.Chan等人WO02/100851A2)；苯并噻吩(D.C.Young和T.R.BaileyWO00/18231)；□-酮基丙酮酸(□-ketopyruvates)(S.Attamura等人美国6,492,423B1，A.Attamura等人WO00/06529)；嘧啶(C.Gardelli等人WO02/06246A1)；嘧啶二酮(T.R.Bailey和D.C.YoungWO00/13708)；三嗪(K.-H.Chung等人WO02/079187A1)；绕丹宁衍生物(T.R.Bailey和D.C.YoungWO00/10573，J.C.Jean等人WO01/77091A2)；2，4-二氧代吡喃(R.A.Love等人EP256628A2)；苯丙氨酸衍生物(M.Wang等人J.Biol.Chem.20032782489-2495)。组合疗法用于使用多种药物对HCV病毒保持压力，所述药物对一定范围的毒株和所进化的突变体表现出潜力。因此易于想到与这些或其它新鉴定的抗HCV化合物的组合疗法并且认为所有此类化合物都在本权利要求的范围内。在本发明的另一实施方案中，提供了治疗HCV病毒介导的疾病的药物组合物，其包含与至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂混合的根据式1的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如本文上述所定义。用语“一个”实体在本文中是指一个或多个该实体；例如，一种化合物是指一个或多个化合物或至少一个化合物。因此术语“一个”、“一个或多个”和“至少一个”可以在本文中互换使用。用语“如本文上述所定义的”是指在发明概述中所提供的每个基团的第一个定义。本文用到的术语“任选的”或“任选地”意思是所描述事件或情况发生或没有发生，并且描述包括所述事件或情况发生的情况以及其中没有发生的情况。例如，“任选取代的苯基”意思是苯基被取代或未被取代，并且描述包括未取代的苯基和其中存在取代的苯基。本发明的化合物具有位于羧酸酯、酰胺或碳酸盐(酯)侧链上的不对称中心，当其连接到核苷上时产生非对映异构体。考虑了本发明化合物侧链的所有立体异构体，可以以混合物或纯的或基本纯的形式。本发明化合物的定义包含所有单独的光学异构对映体以及包括外消旋形式的它们的混合物。纯的光学异构体可以通过从□-D-核糖的立体有择合成来制备或外消旋形式可以通过物理方法来拆分，所述物理方法如分级结晶、非对映异构衍生物的分离或结晶或通过手性柱色谱法的分离。个体光学异构体可以通过常规方法从外消旋物得到，例如用光学活性酸形成盐后结晶。本文用到的术语“阿拉伯糖构型”是指对应于2(S)、3(R)、4(R)、5-四羟基戊醛的构型。本文用到的术语“烷基”是指含有1到18个碳原子的直链或支链烃残基。术语“低级烷基”是指包含1到6个碳原子的直链或支链烃残基。代表性的低级烷基基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基。当术语“烷基”接在另一个术语后用作后缀，如在“苯基烷基”或“羟烷基”中时，这用于指被一个或两个选自其它具体命名的基团的取代基所取代的如上定义的烷基基团。因此，例如“苯基烷基”是指具有一个或两个苯基取代基的烷基基团，并且因此包括苄基、苯乙基和联苯。“烷基氨基烷基”是具有一到两个烷基氨基取代基的烷基基团。本文用到的术语“卤烷基”是指如上述定义的直链或支链的烷基基团，其中1、2、3或多个氢原子被卤素取代。实例是1-氟甲基、1-氯甲基、1-溴甲基、1-碘甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-碘乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2-二氯乙基、3-溴丙基或2，2，2-三氟乙基。本文用到的术语“环烷基”是指包含3到8个碳原子的饱和碳环，即环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。本文用到的术语“环烷基烷基”是指基团R′R″-，其中R’是如本文定义的环烷基，并且R”是如本文定义的亚烷基，要理解环烷基烷基部分的连接点在亚烷基上。环烷基烷基的实例包括但不限于环丙基甲基、环己基甲基、环戊基乙基。C3-7环烷基-C1-3烷基是指基团R′R″，其中如本文定义的R’是C3-7环烷基并且R”是C1-3亚烷基。除非另外说明，本文所用的术语“亚烷基”是指1到8个碳原子的二价饱和线性烃基或3到8个碳原子的支链饱和二价烃基。亚烷基的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基-亚丙基、亚丁基、2-乙基亚丁基。本文用到的术语“链烯基”是指未取代的的[或取代的]烃链基团，其具有2到18个碳原子，优选具有2到4个碳原子，并且具有1或2个烯属双键，优选具有1个烯属双链。实例是乙烯基、1-丙稀基、2-丙稀基(烯丙基)、或2-丁烯基。本文用到的术语“炔基”是指未取代的烃链基团，其具有2到18个碳原子[优选具有2到4个碳原子]，并且具有1个或(如果可行)2个三键[优选是1个三键]。实例是乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基。本文用到的术语“烷氧基”是指未取代的直链或支链烷氧基基团，其中“烷基”部分是如上所定义的，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基，包括它们的异构体。本文用到的“低级烷氧基”是指具有如前所定义的“低级烷基”基团的烷氧基基团。本文用到的术语“烷硫基”或“硫烷基”是指直链或支链的(烷基)S-基团，其中“烷基”部分如上述所定义。实例是甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基或叔丁硫基。本文用到的术语“烷基亚磺酰基”和“芳基亚磺酰基”是指式-S(＝O)R的基团，其中R分别是烷基或芳基，并且烷基和芳基如本文所定义。本文用到的术语“烷基磺酰基”和“芳基磺酰基”是指式-S(＝O)2R的基团，其中R分别是烷基或芳基，并且烷基和芳基如本文所定义。本文用到的术语“烷氧基烷基”是指连接到上述定义的烷基基团的上述定义的烷氧基基团。实例是甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、丙氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基丁基、丙氧基丁基、丁氧基丁基、叔丁氧基丁基、甲氧基戊基、乙氧基戊基和丙氧基戊基，包括它们的异构体。本文用到的术语“羟烷基”是指如上所定义的直链或支链烷基基团，其中1、2、3或更多个氢原子被羟基基团取代。实例是羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、1-羟丙基、2-羟丙基、3-羟丙基、羟基异丙基、羟丁基等。本文用到的术语“芳基”是指包含碳原子和氢原子的任选取代的单环或多环芳基。适当芳基基团的实例包括但不限于苯基和萘基(例如1-萘基或2-萘基)。芳基的适当取代基选自烷基、链烯基、炔基、芳氧基、环烷基、酰基、酰氨基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、卤烷基、羟基、硝基和氰基。本文用到的术语“酰基”(“烷基羰基”)是指式C(＝O)R的基团，其中R是氢、包含1到7个碳原子的直链或支链烷基或苯基基团。本文用到的术语“烷氧基羰基”和“芳氧基羰基”是指式-C(＝O)SR的基团，其中R分别是烷基或芳基，并且烷基和芳基如上述所定义。本文用到的术语“硫烷基羰基”和“芳硫基羰基”是指式-C(＝O)SR的基团，其中R分别是烷基或芳基，并且烷基和芳基如上述所定义。术语卤素代表氟、氯、溴或碘，优选是氟、氯、溴。本文用到的术语“氨基酸”是指天然存在的□氨基羧酸，以及其光学异构体(对映异构体和非对映异构体)、合成类似物和衍生物。α-氨基酸包含连接到羧基基团的碳原子、氨基基团、氢原子和独特的“侧链”基团。术语“天然存在的氨基酸”意思是天然存在氨基酸的L-异构体。天然存在的氨基酸是甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、半胱氨酸、脯氨酸、组氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、γ-羧基谷氨酸、精氨酸、鸟氨酸和赖氨酸。天然存在的氨基酸的侧链包括氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2SH、-CH2CH2SMe、-(CH2)pCOR(其中R是-OH或-NH2并且p是1或2)、-(CH2)q-NH2(其中q是3或4)、-(CH2)3-NHC(＝NH)NH2、-CH2C6H5、-CH2-p-C6H4-OH、(3-二氢吲哚基)亚甲基、(4-咪唑基)亚甲基。本文用到的术语“酰化剂”是指酐、酰卤、或其它的羧酸活化的衍生物。本文用到的术语“酐”是指一般结构RC(O)-O-C(O)R的化合物，其中R如前文中定义。本文用到的术语“酰卤”是指基团RC(O)X，其中X是溴或氯。本文用到的术语“活化的衍生物”是指原始化合物的瞬时反应形式，它使得化合物在所需的化学反应中有活性，其中原始化合物只是中度反应性或无反应性的。活化是通过在分子内形成具有比原始化合物更高的自由能含量的衍生物或化学基来实现的，这使得活化形式对与其它试剂的反应更加易感。在本发明上下文中，羧基基团的活化是尤其重要的。本文用到的术语酰化剂还包括产生下列产物的试剂碳酸酯(-OC(＝O)OR5)、氨基甲酸酯(-NHC(＝O)OR5)、硫代碳酸酯(-OC(＝O)SR5)，和硫代氨基甲酸酯(-NHC(＝O)SR5)，衍生物如烷氧基氯碳酸酯R5OC(＝O)Cl，和烷硫基氯碳酸酯R5SC(＝O)Cl，其中R5是如上所定义。本文用到的术语“保护基”是指这样的化学基团，即所述化学基团(a)保护反应基使其不参加不需要的化学反应；并且(b)可以在反应基保护不再需要后被容易的移除。例如，三烷基甲硅烷基是伯羟基官能团的保护基并且丙酮化合物是邻二醇的保护基。在本申请各处所给出的化合物图示中，粗的锥形键表示在不对称碳所属环平面上方的取代基(也称为□)，并且点状键表示在不对称碳所属环平面下方的取代基(也称为□)。本文用到的术语“组合”或“组合疗法”是指通过同时或相继在同一时间或不同时间施用药物来在治疗方案中施用多种药物。本文用到的术语“化学衍生的干扰素”是指共价连接至改变干扰素物理和/或药物动力学性质的聚合物的干扰素分子。此类聚合物的非限制性列表包括聚环氧烷均聚物如聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇(PPG)、聚氧乙烯化的多元醇、其共聚物和其嵌段共聚物(条件是保持了嵌段共聚物的水溶性)。本领域的技术人员了解连接聚合物和干扰素的多种方法(例如，见A.Kozlowski和J.M.HarrisJ.Control.Release200172(1-3)217-24)。在本发明中考虑的化学衍生的IFNα的非限制性列表包括聚乙二醇干扰素-α-2a(PEGASYS_)和聚乙二醇干扰素-α-2b(PEGINTRON_)。式I的化合物表现为互变异构。互变异构化合物可以以2个或更多个互变种类存在。质子移变互变异构体是从两个原子间共价结合的氢原子的迁移得到的。互变异构体通常平衡存在并且分离个体互变异构体的尝试通常产生化学和物理性质与化合物混合物一样的混合物。平衡的位置取决于分子内的化学特征。例如，在许多脂族醛和酮，如乙醛中，酮基形式占优势，而在酚中，烯醇形式占优势。常规质子移变互变异构体包括酮/烯醇(-C(＝O)-CH-_-C(-OH)＝CH-)、酰胺/亚氨基酸和脒互变异构体。后两者在杂芳基和杂环中尤其普遍并且本发明包括化合物的所有互变异构形式。本文用到的术语“溶剂合物”意思是本发明的化合物或其盐，其还包括化学数量的或非化学数量的通过非共价分子间作用力结合的溶剂。优选的溶剂是挥发的、无毒的和/或以痕量给人施用可用的。本文用到的术语“水合物”意思是本发明的化合物或其盐，其还包括化学数量的或非化学数量的通过非共价分子间作用力结合的水。本文用到的术语“笼形物”意思是晶格形式的本发明化合物或其盐，所述的晶格包含具有被捕获在其中的客体分子(例如溶剂或水)的空间。在本申请中用到的缩写包括乙酰基(Ac)、乙酸(HOAc)、偶氮-二-异丁酰腈(AIBN)、1-N-羟基苯并三唑(HOBT)、大气压(Atm)、高压液相色谱法(HPLC)、9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(9-BBN或BBN)、甲基(Me)、叔丁氧基羰基(Boc)、乙腈(MeCN)、焦碳酸二叔丁酯或二碳酸二叔丁酯(BOC2O)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物(EDCI)、苄基(Bn)、间氯过苯甲酸(MCPBA)、丁基(Bu)、甲醇(MeOH)、苄氧羰基(cbzorZ)、溶点(mp)、羰基二咪唑(CDI)、MeSO2-(甲磺酰基或Ms)、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、质谱(ms)、二乙氨基硫三氟化物(DAST)、甲基叔丁基醚(MTBE)、二亚苄基丙酮(Dba)、N-羧基酐(NCA)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、1，2-二氯乙烷(DCE)、氯铬酸吡啶_盐(PCC)、N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、重铬酸吡啶_盐(PDC)、二氯甲烷(DCM)、丙基(Pr)、偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、苯基(Ph)、偶氮二羧酸二异丙酯、DIAD、磅每平方英寸(psi)、二乙基异丙胺(DEIPA)、吡啶(pyr)、氢化二异丁基铝、DIBAL-H、室温(rt或RT)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、叔丁基二甲基甲硅烷基或t-BuMe2Si(TBDMS)、4-N，N-二甲氨基吡啶(DMAP)、三乙胺(Et3N或TEA)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、三氟甲磺酸或CF3SO2-(Tf)、二甲基亚砜(DMSO)、三氟乙酸(TFA)、1，1′-二-(二苯基膦)乙烷(dppe)、2，2，6，6-四甲基庚烷-2，6-二酮(TMHD)、1，1′-二-(二苯基膦)二茂铁(dppf)、薄层色谱法(TLC)、乙酸乙酯(EtOAc)、四氢呋喃(THF)、乙醚(Et2O)、三甲基硅烷基或Me3Si(TMS)、乙基(Et)、对甲苯磺酸一水合物(TsOH或pTsOH)、六甲基二硅烷基胺锂(LiHMDS)、4-Me-C6H4SO2-或甲苯磺酰基(Ts)、异丙基(i-Pr)、N-氨基甲酸乙酯-N-羧基酐(UNCA)、乙醇(EtOH)。当与烷基部分使用时，包括前缀正(n)、异(i-)、仲(sec-)、叔(tert-)和新的常规命名具有其习惯的意思(J.Rigaudy和D.P.Klesney，NomenclatureinOrganicChemistry，IUPAC1979PergamonPress，Oxford)。化合物和制备通过在下面显示并且描述的示意性合成反应图解所描述的方法，可以产生本发明的化合物。用在制备这些化合物中的原材料和试剂一般可以从商业厂商如AldrichChemicalCo.处获得，或者按照在参考文献中说明步骤通过本领域技术人员已知的方法制备，所述参考文献如FieserandFieser’sReagentsforOrganicSynthesis；Wiley&SonsNewYork，第1-21卷；R.C.LaRock，ComprehensiveOrganicTransformations，第2版，Wiley-VCH，NewYork1999；ComprehensiveOrganicSynthesis，B.Trost和I.Fleming(Eds.)第1-9卷Pergamon，Oxford，1991；ComprehensiveHeterocyclicChemistry，A.R.Katritzky和C.W.Rees(Eds)Pergamon，Oxford1984，第1-9卷；ComprehensiveHeterocyclicChemistryII，A.R.Katritzky和C.W.Rees(Eds)Pergamon，Oxford1996，第1-11卷；以及OrganicReactions，Wiley&SonsNewYork，1991，第1-40卷。下列合成反应图解仅说明了合成本发明化合物的一些方法，并且这些合成反应图解的多种改变是可以产生并且是参考了本申请中所包含公开的本领域技术人员所了解的。根据需要，可以使用常规技术分离和纯化合成反应图解的原材料和中间体，所述常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。可以使用常规方法描述此类材料的特征，包括物理常数和光谱数据。除非另外说明与之相反，否则在本文描述的反应优选在下列条件下进行在惰性气氛、大气压、反应温度范围是从-78℃到大约150℃，更优选是大约0℃到大约125℃，并且最优选和方便地是在室温(或环境温度)如大约20℃。图解1本发明化合物可以通过经由2，2′-脱水糖14的2′-α-羟基反转，从4-氨基-1-((2R，3R，4S，5R)-5-叠氮基-3，4-二羟基-5-羟甲基-四氢呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮(13；R.R.Devos等人WO02/100415)制备(T.UedainChemistryofNucleosidesandNucleotides，L.B.Townsend(ed)v1，PlenumPress，NewYork1988pp50-53；A.Hampton和A.W.NicholBiochemistry19665(6)2076-2082)。在温和酸性或碱性条件下脱水核苷水解(J.P.H.Verheyden等人J.Org.Chem.197136(2)250-254)，这提供了4′叠氮-araU(1-β-D-阿糖呋喃糖基-尿嘧啶)15。可以通过标准步骤进行ara-U(15)到对应的ara-C(IR1-R4＝H)的转变。Maag等人(见上)，A.D.Borthwick等人(J.Med.Chem.1990，33(1)179)以及Divakar和Reese(J.ChemSoc.，PerkinTrans.I19821171-1176)描述了通过添加三唑17b将尿苷转变为胞苷。在对核苷上的羟基基团保护后，碱基的4-羰基转变为离去基团并且被用氨置换。图解1描述了例示性的顺序，其中用1，2，4-三唑、POCl3和TEA混合物处理提供了17b。用氨置换三唑和三酯的剪切通过17b与氢氧化铵反应来实现，以提供4′-叠氮基-ara-胞苷(I-1)。尽管核苷经常表现出高水平的生物学活性；然而它们实际的利用通常受到次最优的物理性质和差的药物动力学的限制。本发明的实施方案还涉及具有改良的物理化学和药物动力学性质的4′-叠氮基-ara-C核苷的前体药物。这些衍生物更有效地渗透肠黏膜，在其上存在于细胞质、血液或血清中的多种酶将衍生物转变成母体核苷。这些“前体药物”或“前体核苷”可以改进母体核苷的性质如活性、生物利用率或稳定性。本文用到的术语“前体药物”或“前体核苷”意思是这样的化合物的药学失活形式，即所述化合物必须在施用后在体内被受试者代谢成化合物的药学活性形式(例如通过生物液或酶)以产生所需药理作用。式I化合物的前体药物是通过以这样的方式修饰存在于式I化合物中的一个或多个羟基基团和/或氨基基团来制备的，即所述方式产生的修饰在体内可被剪切以释放母体化合物。前体药物包括式I的化合物，其中式I化合物的一个或多个羟基基团结合到可以在体内被切割以产生游离羟基基团的任何基团。前体药物的实例包括但不限于式I化合物中的酯(例如乙酸酯、二烷基氨乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯和苯甲酸酯衍生物)以及羟基官能团的氨基甲酸酯(N，N-二甲基羰基)、羧基官能团的酯(例如乙酯、吗啉基乙醇酯)、N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)、N-曼尼希碱、席夫碱和氨基官能团的烯胺酮、肟、缩醛、缩酮，以及酮官能团和醛官能团的烯醇酯等。可以在吸收前、吸收期间、吸收后或在特定位置代谢前体药物。尽管对于很多化合物来说，代谢主要发生在肝脏中，几乎所有其它组织和器官，尤其是肺能够进行不同程度的代谢。例如，可以利用化合物的前体药物形式来增强生物利用率、增强受试者的接受度(例如通过掩盖或减少让人不舒适的特征如苦味或胃肠刺激)、改变如用于静脉内使用的溶解性、提供延长的或持续的释放或递送、增强配制的简易性、或提供化合物位置特异性的递送。在本文谈及化合物包括化合物的前体药物形式。前体药物在下列参考文献中描述TheOrganicChemistryofDrugDesignandDrugAction，RichardB.Silverman著，AcademicPress，SanDiego，1992；第8章″ProdrugsandDrugdeliverySystems″pp.352-401；DesignofBiopharmaceuticalPropertiesthroughProdrugsandAnalogs，E.B.Roche编，AmericanPharmaceuticalAssociation，Washington，1977；DrugDeliverySystems，R.L.Juliano编，OxfordUniv.Press，Oxford，1980；Ettmayer等人，J.MedChem.200447(10)2393-2404；K.Beaumont等人，Curr.DrugMetab.20034461-485；H.Bundgaard，DesignofProdrugsBioreversiblederivativesforvariousfunctionalgroupsandchemicalentitiesinDesignofProdrugs，H.Bundgaard(编)ElsevierSciencePublishers，Amsterdam1985；以及G.M.Pauletti等人Adv.DrugDeliv.Rev.199727235-256；K.Beaumont等人Curr.DrugMetab.20034461-485)。图解24′-叠氮基-ara-C19a的三酰基衍生物可以通过18的酰化来制备。酰化可以在溶剂中用相应的酰卤或酐方便地进行，所述的溶剂如DCM、氯仿、四氯化碳、醚、THF、二_烷、苯、甲苯、MeCN、DMF、氢氧化钠溶液或环丁砜，任选在无机或有机碱存在、温度为-20和200℃之间，但是优选在温度为-10和160℃之间。然而，酰化还可以用游离酸进行，任选在酸活化剂或脱水剂存在时，例如在氯甲酸异丁酯、SOCl2、三甲基氯硅烷、HCl、H2SO4、甲磺酸、对甲苯磺酸、PCl3、P2O5、DCC、N，N′-二环己基-碳二亚胺/N-羟基丁二酰亚胺或HOBt、N，N′-羰基二咪唑、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲BF4-/NMM，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-脲BF4-/N-乙基二异丙胺、N，N′-亚硫酰二咪唑或Ph3P/CCl4中，温度在-20和200℃之间，但是优选地温度在-10和160℃之间。酰化反应还可以在双相水介质中在SchottenBaumann下进行。按照在实施例3中所描述的使用异丁酐制备三异丁酰衍生物19a(R″＝i-Pr)。其它三酰基衍生物可以以类似的方式使用适当的酰基氯或酐制备。本领域的技术人员可以用最少的实验使条件适合其它酰化剂的物理性质和所示反应。可以使用为肽合成所改进的多种方法来制备氨基酸酯。在用氨基酸进行酯化步骤之前，必须保护氨基酸的氨基基团以防止不需要的酰胺形成。已经开发了可以在多种条件下可被选择性剪切的多种N-保护基。已经深入的综述了偶联氨基酸的保护策略(见，例如M.Bodanszky，PrinciplesofPeptideSynthesis，SpringerVerlag，NewYork1993；P.Lloyd-Williams和F.AlbericioChemicalMethodsfortheSynthesisofPeptidesandProteinsCRCPress，BocaRaton，FL1997)。这些参考文献在本文以其全文引用作为参考。用在本发明中的多个氨基-保护基包括N-苄氧基-羰基-(cbz)、叔丁氧基-羰基(Boc)、N-甲酰-和N-氨基甲酸乙酯-N-羧基酐，它们都是可商购的(SNPEInc.，Princeton，N.J.，AldrichChemicalCo.，Milwaukee，Wis.，以及SigmaChemicalCo.，St.Louis，Mo.)。N-氨基甲酸乙酯氨基-保护的环氨基酸酐也在文献中进行了描述(WilliamD.Fuller等人，J.Am.Chem.Soc.19901127414-7416)，其在本文引用作为参考。尽管这些中许多种可以在本方法中被有效使用，优选的氨基甲酸乙酯保护基包括叔丁氧基羰基或苄氧基羰基。已经描述了多种试剂以在进行酯化步骤之前活化氨基酸。N-保护的氨基酸的有效偶联方法已经被改进并且深入地优化(M.Bodanszky见上；P.Lloyd-Williams和F.Albericio见上)。从开始起，应当使用至少1当量的保护的氨基酸和1当量的适当偶合剂或脱水剂，例如1，3-二环己基碳二亚胺或具有碱性基的此类二亚胺的盐、N-乙基-N′-(3-(二甲氨基)丙基)碳二亚胺氢氯化物。可以使用其它脱水剂如DCC、三氟乙酸酐、混合的酐、酰基氯。已经鉴定了增强偶合效率和限制α-氨基酸外消旋化的多种添加剂，包括HOBt和3-羟基-3，4-二氢-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪(W.K_nig和R.GeigerChem.Ber.19707882024和2034)、N-羟基琥珀酰亚胺(E.Wunsch和F.Drees，Chem.Ber.196699110)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(L.A.CarpinoJ.Am.Chem.Soc.19931154397-4398)。已经开发了铵/脲-和磷_HOBt/HOAt碱性偶合试剂，例如碱性肽偶合试剂，例如1-苯并三唑-1-基氧基-二(吡咯烷)脲六氟磷酸酯(J.Xu和S.ChenTetrahedronLett.199233647)、1-苯并三唑-1-基氧基-N，N-二甲基甲烷铵六氯锑酸盐(P.Li和J.Xu，TetrahedronLett.1999403606)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基铵脲六氟磷酸酯(L.A.Carpino，J.Am.Chem.Soc.19931154397)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-二-(四亚甲基)脲六氟磷酸酯(A.Erlich等人TetrahedronLett.1993344781)、2-(3，4-二氢-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(R.Knorr等人TetrahedronLett.1989301927)、7-偶氮苯并三唑基氧基-三-(吡咯烷)六氟磷酸酯(F.Albericio等人，TetrahedronLett.1997384853)，1-苯并三唑基氧基-三-(二甲氨基)磷_六氟磷酸酯(B.Castro等人TetrahedronLett.1976141219)，以及1-苯并三唑氧基-三-吡咯烷磷_六氟磷酸酯(J.Coste等人TetrahedronLett.199031205)。对于本发明尤其有用的是N-氨基甲酸乙酯-N-羧基酐(UNCA’s)(WilliamD.Fuller等人J.Am.Chem.Soc.19901127414-7416，在本文引用作为参考)。其它受保护的氨基酸N-羧基酐在PCT专利申请WO94/29311中描述。UNCA’s(22)在偶合前不需要活化步骤。在偶合期间CO2的形成不可逆地推动偶合反应。不需要过度的实验可以容易的鉴定备选的偶合试剂。通过在Schotten-Baumann条件下用BOC-缬氨酸的N-羧基酐选择性酰化18来制备5’-缬氨酸单酯。在碳水化合物基团上的特定羟基基团的选择性酰化可以通过酶催化的酰化容易地实现。酶催化为有机转化提供了温和的选择条件。S.M.Robers已经综述了制备性的生物转化(J.Chem.Soc.Perkin1，2001，1475；2000611；1999，1；和1998157)。M.Mahmoudian等人(Biotechnol.Appl.Biochem.199929229-233)报道了用Novozyme435(南极假丝酵母(Candidaantarctica)脂肪酶的固定化制品)对2-氨基-9-β-D-阿糖呋喃糖基-6-甲氧基-9H-嘌呤5’位置的选择性酰化。报道的选择性酰化5’-羟基的其它酶包括地衣芽孢杆菌(Bacilluslicheniformis)蛋白酶、LipozymeIM(米黑毛霉(Mucormiehei)脂肪酶、CLEC-BL(地衣芽孢杆菌蛋白酶))、Savinase(芽孢杆菌属物种(Bacillussp.)蛋白酶)、Novozyme-243(地衣芽孢杆菌蛋白酶)、产碱菌属物种(Alcaligenessp.)脂肪酶和lipolase(Novo)。发现Lipolase_酶制品(来自棉状嗜热丝孢菌(Thermomyceslanuginosus)的脂肪酶，Sigma目录#L0777)选择性水解三酰基衍生物的5’-酰基基团以提供2’，3’-二酰基化合物。在WO2004043894，G.G.Heraldsson等人公开了棉状嗜热丝孢菌(T.lanuginosus)脂肪酶用于酯化海生油的用途。N.Weber等人(Eur.J.ofLipidSci.和Technol.2003105(10)624-626)公开了棉状嗜热丝孢菌催化的油酸甲酯的酯交换。V.Bodai等人(Adv.Synth.目录2003345(6和7)811-818)描述了可以用于选择性生物转化的来自嗜热丝状真菌的新水解酶。区域选择性酶促酯水解的其它报道包括R.Hanson等人，Bioorg.andMed.Chem.2000，2681-2687(通过区域选择性酰化和水解合成罗布卡韦前体药物)；R.Pfau等人，SynLett1999，1817-1819(碳水化合物酯的选择性水解)；A.Bianco等人，J.ofMol.Cat.BEnzymatic1997209-212(用于唾液酸衍生物合成的区域选择性酰化和水解)；Y.Ota等人，Bioscience，Biotechnology，Biochemistry(1997)，166-167(1，2，3-三己醇基丙三醇的区域选择性酯水解)；U.T.Bornscheuer等人，EnzymeMicrobialTechnol.1995，578-86(脂肪酶催化的单酰基丙三醇的合成；综述)；C.T.Goodhue等人WO9403625(用于碳水化合物单酯拆分的区域选择性方法)；N.W.Boaz，WO9115470(通过选择性酶促水解分离醇-酯混合物)；Y.S.sanghvi等人美国2002142307(3’，5’-二-O-乙酰丙酸核苷(levulinylnucleosides)的区域选择性水解)；J.Garcia等人J.Org.Chem.2002，4513-4519(3’，5’-二-O-levulinylnucleosides的区域选择性水解)；O.Kirk等人BiocatandBiotransformation(1995)91-7(葡萄糖衍生物的脂肪酶催化的区域选择性酰化和脱酰化作用)等。本领域的技术人员将认识到选择性酯化还可以通过标准化学方法来完成。已经描述了5’-羟基基团的选择性保护，其将允许直接酯化2’-和3’-羟基，或者可选的掺入将允许伯醇去保护和选择性酰化的第二保护基。1作为甲磺酸盐分离的化合物剂量和施用本发明化合物可以以广泛多种的口服施用剂型和载体配制。口服施用可以是下列形式片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软的明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或混悬剂。当通过其它施用途径施用时，本发明的化合物有效，所述施用途径包括持续(静脉滴注法)局部肠胃外的、肌内、静脉内、皮下、经皮肤的(其可以包括透入增强剂)、颊的、鼻的、吸入剂和栓剂施用等其它施用途径。施用优选的方式一般是使用方便的日剂量方案的口服，该方案可以根据吸收的程度和患者对活性成分的反应来调整。可以将本发明化合物以及它们可药用的盐、与一种或多种常规赋形剂、载体或稀释剂一起放入到药物组合物和单位剂量的形式中。药物组合物和单位剂量形式可以由常规比例的常规成分组成，具有或没有额外的活性化合物或有效成分，并且单位剂量形式可以包含与待使用的所需日剂量范围相当的任何适当有效量的活性成分。药物组合物可以作为固体(如片剂、填充的胶囊剂)、半固体、粉剂、持续释放的制剂，或液体(如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂)，或用于口服使用的填充的胶囊剂使用；或以栓剂的形式用于直肠或阴道施用；或以无菌注射溶液剂的形式用于肠胃外使用。典型的制品将包含大约5％到大约95％的活性化合物(w/w)。术语“制品”或“剂型”用于包括活性化合物的固体和液体制剂，并且本领域的技术人员将了解活性成分可以存在于不同的制品中，取决于靶标器官或组织并且取决于所需剂量和药物动力学参数。本文用到的术语“赋形剂”是指可用于制备药物组合物的化合物，其一般是安全、无毒并且不是生物学和其它方面所不希望的，其包括兽医使用以及人药物使用可接受的赋形剂。本文用到的术语“赋形剂”包括一种或多于一种的此类赋形剂。活性成分的可药用盐形式还可以首先为先前未被加工过的所述活性成分赋予药物动力学性质，并且甚至积极影响与其在体内治疗活性有关的活性成分的药物动力学。用语化合物的“可药用盐”意思是可药用的并且具有所需的本发明化合物药理活性的盐。此类盐包括(1)与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基磺酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或者(2)当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子如碱金属离子、碱土离子或铝离子所置换形成的盐；或者所述酸性质子与有机碱配位形成的盐，所述有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺等。碱性的式I化合物可以与酸形成可药用的盐。此类盐的配制和分离可以根据本领域已知的方法进行。固体形式制品包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，该物质还可以作用为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、结合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料。在粉剂中，载体一般是精细分开的固体，该固体是与精细分开的活性成分一起的混合物。在片剂中，活性成分一般以适当比例与具有所需结合能力的载体混合，并且被压成所需性状和大小。适当的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔融的蜡、可可脂等。除活性成分外，固体型制品可以包含着色剂、香料、稳定剂、缓冲液、人造和天然增甜剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。液体制剂也适合于口服施用，液体制剂包括乳剂、糖浆、酏剂、液体溶液剂、液体混悬剂。这些包括在使用之前不久被用来转变成液体型制品的固体型制品。乳剂可以在溶液中例如在含水丙二醇溶液中制备，或者可以包含乳化剂如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或金合欢胶。通过将活性成分溶解在水中并且添加适当的着色剂、香料、稳定剂和增稠剂来制备水溶液。通过用粘性材料将精细分开的活性成分分散在水中来制备含水混悬剂，所述粘性材料如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它熟知的助悬剂。本发明化合物可以配制用于肠胃外施用(例如通过注射，例如大丸剂注射或持续输注)，并且可以以单位剂量形式在安瓿、预先充满的注射器、小体积输注中存在，或在具有添加的防腐剂的多剂量容器中存在。组合物可以以这样的形式存在，如混悬剂、溶液剂，或在油或水性运载体中的乳剂，例如在含水聚乙二醇中的乳剂。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或运载体的实例包括丙二醇、聚乙二醇植物油(例如橄榄油)、可注射的有机酯(例如油酸乙酯)，并且可以包含配制试剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。可选的，活性成分可以是通过无菌固体的无菌分离得到或通过从溶液中冷冻干燥得到的粉末形式，在使用前于适当的运载体例如无菌无热原的水组成。可以配制本发明化合物作为栓剂施用。低熔融的蜡(例如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂)首先被熔融并且将活性成分均匀分散，例如通过搅拌。之后将熔化的均匀混合物倒入适当大小的模子中以冷却并且凝固。可以配制本发明化合物用于阴道施用。除了活性成分外还包含载体的阴道栓剂、塞剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、发泡剂或喷雾剂是本领域已知适当的。根据需要，可以用适合于保持并且控制释放活性成分施用的肠溶衣来制备制剂。例如，本发明的化合物可以在经皮肤的或皮下的药物递送装置中配制。当化合物的持续释放是必需的并且当患者依从治疗方案是至关紧要的时，这些递送系统是有利的。在经皮肤的递送系统中的化合物经常附着至皮肤粘着性固体支持体上。目的化合物也可以与侵入增强剂(例如氮酮(Azone)(1-十二烷基氮杂-环庚-2-酮))组合。通过外科手术或注射，将持续释放的递送系统皮下插入到皮下层。皮下植入体将化合物封入到脂溶性膜中，所述膜如硅橡胶或生物可降解的聚合物例如聚乳酸。与药物载体、稀释剂和赋形剂一起的适当制剂在RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy1995，E.W.Martin编辑，MackPublishingCompany，第19版，Easton，Pennsylvania中描述。配制技术人员可以在说明书的教导范围内改变配制以提供用于具体施用途径的多种制剂，而不会使本发明组合物不稳定或损及它们的治疗活性。例如，可以通过细微的修饰(盐形成、酯化等)来容易地实现本发明化合物的修饰以使它们在水或其它赋形剂中更加可溶，这是在本领域的普通技术范围内的。为使本化合物的药物动力学在患者中达到最好的效果，而改变具体化合物的施用途径和剂量方案是本领域普通技术范围内的。本文用到的术语“治疗有效量”意思是在个体中减轻疾病症状所需的量。在每个具体案例中将调整剂量以适应个体需要。剂量可以在大范围内变化，取决于多种因素如待治疗疾病的严重性、患者的年龄和总体健康状况、患者正在接受治疗所用的其它药物、施用途径和形式以及医生所具有的倾向和经验。对于口服施用，在单治疗和/或在组合治疗中，日剂量在每天大约0.01和大约100mg/kg体重之间应当是适当的。优选的日剂量是每天大约0.1和大约500mg/kg体重之间，更优选是每天0.1和大约100mg/kg体重之间并且最优选是每天1.0和大约10mg/kg体重。因此，对于向70kg的人施用，剂量范围是大约每天7mg到0.7g。日剂量可以作为单一剂量或分几次剂量施用，一般是每天1和5次剂量之间。总体上，治疗开始于用少于化合物最适宜剂量的较小剂量。其后，通过小的增量来增加剂量直到达到对个体患者的最适宜效果。在治疗本文所述疾病中的普通技术人员能够不用过量的实验，并且依靠个人知识、经验和本申请的公开来为特定疾病和患者确定本发明化合物的治疗有效量。一般来说，本发明化合物以及任选的一种或多种额外的抗病毒剂的治疗有效量是能有效减少病毒量，或实现对治疗的持续病毒应答的量。除病毒量外，有用的持续应答指示物包括但不限于肝纤维样变性、血清氨基转移酶水平的提高和肝中坏死炎性活性的提高。标记物的一个普通实例(用于例示性但不限制)是通过标准临床测定测量的血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)。在本发明一些实施方案中，有效的治疗方案是将ALT水平减少到少于大约45IU/mL血清的一种方案。已经认识到在用抗病毒剂长期治疗后，HCV的抗药性变体会出现。抗药性最通常是通过突变编码在病毒复制中所用酶的基因产生的，并且最通常的是在HIV的情况下是逆转录酶、蛋白酶或DNA聚合酶以及在HCV的情况下是DNA聚合酶。其它抗病毒疗法证明通过将化合物与第二种以及也许第三种诱导与主要药物所引起突变不同的突变的抗病毒化合物组合施用或交替施用，来延长、增强或恢复药物的功效。备选的，可以通过此类组合或交替疗法来改变药物的药物动力学、生物分布或其它参数。一般来说，组合疗法一般优选于交替疗法，因为它引起了对病毒的多重同时压力。在一个实施方案中，用于HCV治疗的第二种抗病毒剂可以是HCV聚合酶抑制剂，它可以是合成的核苷或非核苷化合物。在备选的实施方案中，在HCV的情况下，第二(或第三)种抗病毒剂可以是蛋白酶抑制剂。当治疗是组合疗法时，此类施用可以是与核苷衍生物的施用共同进行的或相继的。本文用到的“共同进行的施用”因此包括在同一时间或不同时间施用药剂。在同一时间施用两种或更多种药剂可以通过包含两种或多种活性成分的单一制剂或通过基本同时施用两种或多种具有单一活性成分的剂型来实现。药物制品优选是在单位剂型中。在此类形式中，将制品再分为含有适当量活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制品，包装包含独立量的制品，如包装的片剂、胶囊剂，和在小瓶或安瓿中的粉剂。同样，单位剂型可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或它可以是包装形式的适当数量的任意这些。实施例11-((2R，3R，4S，5R)-5-叠氮基-3，4-二羟基-5-羟甲基-四氢呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(13)步骤1-1-((2R，3R，4S，5S)-3，4-二羟基-5-碘代甲基-四氢呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮将尿苷(20；30.0kg)、TPP(46.8kg)和咪唑(12.2kg)在THF(267kg)中调成浆。将碘(33.2kg)在THF(87kg)中的溶液缓慢添加到淤浆中，同时维持反应温度低于28℃。在大约25℃时将反应混合物搅拌过夜(大约18小时)以实现完全转化。将混合物用小量(2.3L)的水猝灭。在适中的真空下蒸馏反应混合物，同时添加异丙醇(最大内部温度50℃)直到馏出液的IPA含量(通过气相色谱(gc))大于87％(v/v)。将得到的淤浆冷却到室温(大约22℃)并且老化过夜。将沉淀的产物过滤并且用异丙醇(2×50kg)洗涤，并且在真空下大约50℃时用缓慢的氮气流干燥以提供21(36.5kg；理论上83.9％)。步骤2-苯甲酸(2S，3S，4R，5R)-4-苯甲酸基-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2-碘代甲基-四氢呋喃-3-基酯用25％的甲醇钠溶液(18.4kg)处理21(12.0kg)的MeOH(68kg)混悬液，以得到清澈的溶液，该反应允许在大约60℃下保持大约2小时以实现完全转化。之后将反应混合物添加到N-甲基吗啉甲磺酸的甲醇溶液(在原地通过将8.9kg的NMM添加到溶于19kgMeOH的8.1kg甲磺酸的溶液中制备)。将反应混合物在真空(内部温度＜40℃)中浓缩并且用THF(每批体积大约50L)替换蒸发的MeOH，直到剩余的甲醇水平是大约1-2％(通过气相色谱)。将得到的粗22的淤浆用乙腈(20kg)稀释并且用NMM(1.2kg)使其微碱性。将苄基三乙基氯化铵(10.0kg)和叠氮化钠(2.87kg)一起在乙腈(45kg)中调成浆以将叠氮化物作为叠氮化季铵提取到乙腈中。将淤浆过滤，并且将季叠氮化物溶液添加的粗22的淤浆中。之后将碘(11.2kg)的THF(40kg)溶液缓慢添加到得到的淤浆中，同时保持每批温度在0-5℃。在添加完成后，允许将反应混合物在5-10℃保持18-24小时以完成向23的转化。向反应混合物中添加TEA(17.2kg)和DMAP(0.41kg)，并且将混合物冷却到大约-10℃并且用苯甲酰氯(14.3kg)处理，同时保持内部温度低于-5℃。在添加完成后，允许将反应混合物保持在大约-5℃下直到苯甲酰化完成。将反应混合物用水和含水亚硫酸钠(以破坏剩余碘)溶液猝灭并且用添加的EtOAc(44kg)处理。用水洗涤有机相并且水用EtOAc(44kg)反提取，并且合并的有机提取物在减压(最大套管温度65℃)下浓缩，并且将蒸发的溶剂用异丙醇替换，从其中24结晶。得到的淤浆被冷却到大约20℃并且被允许保持至少2小时。沉淀的产物通过过滤分离、用异丙醇洗涤并且在25-50℃真空下在氮气流中干燥以产生24(15.9kg；理论上总产量77.6％)。步骤3-3-氯-苯甲酸(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-3，4-二-苯甲酸基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-四氢呋喃-2-基甲酯将24(14.2kg)、四丁基硫酸氢铵(8.5kg)、磷酸氢钾(8.5kg)、间氯苯甲酸(4.0kg)、DCM(70kg)和水(28kg)的混合物装入间氯过苯甲酸(22.4kg)的DCM(70kg)淤浆中。在室温下搅拌混合物直到反应完成(通过HPLC)。为了猝灭反应，向反应混合物中添加亚硫酸钠(19kg)的水(70kg)溶液，同时保持温度低于25℃。在短时间搅拌后，添加碳酸钾(28kg)的水(51kg)溶液。分离较低的有机层并且在大气压下浓缩。用异丙醇替换DCM。用热水(70L)处理得到的溶液(体积40-50L)，这导致所需产物的沉淀。将得到的淤浆加热到大约65℃2小时，并且随后允许其冷却到室温。将沉淀的产物通过过滤分离、用异丙醇和水的混合物洗涤并且在大约50℃真空下干燥以提供25(10.6kg；理论上71.3％)。步骤4-4’-叠氮基-尿苷(13)用甲醇氨(7N，2.5L)处理25(2.0kg)的甲醇(8.5L)混悬液并且在环境温度下搅拌大约16小时。将反应混合物在减压下浓缩并且随后用丙酮(2.5L)和己烷(1.5L)处理以沉淀产物。将得到的淤浆加热到50℃并且缓慢添加更多的己烷(5L)。将得到的混合物在50℃下老化2小时并且冷却到环境温度并搅拌过夜。将沉淀的产物过滤并且用丙酮/己烷(1∶4，v/v，3×0.7L)洗涤，并且在60℃真空下干燥以提供作为灰白色固体的13(887g，理论上98.6％)m.p.110-115℃；1H-NMR(D2O，300MHz)δ7.67(d，1H，J5，6＝8.1Hz，H6)；δ5.97(d，1H，J1’，2’＝3.8Hz，H1’).；δ5.80(d，1H，H5).；δ4.69(s，4H，3xOH和NH).；δ4.43(dd，1H，J2’，3’＝6.2Hz，H2’).；δ4.33(d，1H，H3’)；δ3.77(q，2H，J5’a，5’b＝12.6Hz，H5’a，H5’b)；13C-NMRδ166.4，151.6，142.8、102.8、99.0、92.2、72.7、71.1和63.4。实施例24-氨基-1-((2R，3S，4S，5R)-5-叠氮基-3，4-二羟基-5-羟甲基-四氢呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮(I-1)步骤1将3’-叠氮尿苷(13，1.00g，3.50mmol)、二苯基碳酸酯(0.826g，3.85mmol)、HaHCO3(0.015g)和DMF(1mL)的混合物在氮气下加热到110℃(油浴温度)。14小时后，将反应混合物冷却到RT并且用MeCN(5mL)稀释。过滤移除得到的沉淀物14(0.85g，通过1HNMR将灰白色固体产物对应于2’-脱水尿苷)。用EtOH(10mL)和1MNaOH溶液(2mL)处理粗2’-脱水尿苷14并且在室温下搅拌3小时。将反应溶液用Amberlyst15离子交换树脂酸化，过滤并且之后在减压下蒸发至干以给出作为灰白色泡沫状物的4’-叠氮阿拉伯糖尿苷(15，0.83g，83％)。步骤2向搅拌的溶在乙酐(10mL)和吡啶(10mL)中的4’-叠氮基-阿拉伯糖-尿苷(15，0.80g，2.84mmol)溶液添加痕量的DMAP(催化)，并且在室温N2下将反应混合物搅拌过夜。将挥发性物质在减压下蒸发至干。向得到的剩余物和MeCN(30mL)的溶液中添加三唑(3.09g，44.87mmol)和TEA(7.81mL，56.09mmol)。将反应混合物用N2吹洗并且在冰浴中冷却到～5℃。向烧瓶中添加POCl3(1.04mL，11.21mmol)并且将得到的混合物留下以在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下蒸发至干，溶解在EtOAc(100mL)并且用饱和含水NaHCO3洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发至干以提供受保护的三唑。将NH4OH(2mL)添加到粗核苷的二_烷(5mL)溶液中。在搅拌12小时后，将反应混合物蒸发至干。制备hplc色谱(反相ISCO柱，H2O/MeCN)提供了0.21g、(26％)的作为白色固体的I(R1-R4＝H)。实施例3异丁酸(2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二-异丁酰氧基-四氢呋喃-2-基甲酯(I-2)向18(2.0g，7.04mmol)、DMAP(0.09g，0.70mmol)、THF(12mL)和水(8.0mL)的溶液中添加足够的盐水以引起有机相分离(大约2mL)。将反应混合物冷却到大约5℃并且逐滴添加异丁酸酐。在添加过程中监控反应混合物的pH并且根据需要添加KOH(50％含水)以维持pH在大约8.5。在添加3.56g(22.52mol)的酐后反应完成。用EtOAc稀释反应混合物并且用盐水将有机相洗涤两次。用EcOAc(150mL)两次提取合并的水相。用H2O洗涤得到的EtOAc溶液。将EtOAc溶液合并、干燥(Na2SO4)并且过滤。将有机溶液在真空中浓缩、用异丙醇(大约10mL)和甲磺酸(大约0.7g)稀释。将溶液用庚烷(大约10mL)稀释并且在RT下搅拌，这产生固体块。添加IPA/庚烷混合物(30mL，1∶1)并且将溶液加热到大约60℃。将得到的溶液冷却到RT。将沉淀物过滤、用冷IPA/庚烷(1∶1)洗涤、干燥和转移到真空烤箱中，并且加热到60℃用于最终干燥，这得到了3.35g(理论上80.5％)的19a(R″＝i-Pr)m.p.167-169℃。以类似的方式，使用丁酸酐代替异丁酸酐，得到了从MTBE-庚烷中再结晶的1.45g(理论上83％)的I-3(19aR″＝n-C3H7)(m.p.131-137℃)。使用戊酸酐代替异丁酸酐，得到了从MTBE-庚烷中再结晶的I-4(19aR″＝n-C4H9)(m.p.145-146℃)。实施例4戊酸(2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-2-羟甲基-4-戊酰氧基-四氢呋喃-3-基酯(I-5)向溶在MTBE(13mL)和磷酸盐缓冲液(15mL，5mM磷酸钠和0.1MNaCl，将pH调节为大约6.5)的三戊酸酯19a(R″＝n-C4H9，1.9g，3.46mmol)混悬液中添加(大约2mL)Lipolase_(来自棉状嗜热丝孢菌的脂肪酶，Sigma目录号L0777)。将反应混合物加热到35℃并且搅拌2小时。通过添加NaHCO3将反应混合物的pH维持在6.5。2小时后反应完成了8％。添加额外的2mL的Lipolase_并且搅拌持续进行6小时，随后添加额外的2mL酶，并且允许将反应搅拌额外24小时。向溶液中添加丙酮(10mL)、MTBE(20mL)和盐水(10mL)，并且将反应加热到50℃。将相分离并且用温的MTBE两次提取有机相。将合并的有机相用热盐水洗涤两次、干燥(Na2SO4)、过滤并且在真空中浓缩。将得到的固体在热的IPA(50mL)中再溶解并且添加甲磺酸(0.3g)和庚烷(50mL)。将溶液加热到60℃并且缓慢冷却到RT。将得到的结晶产物过滤，并且用IPA/庚烷洗涤，并且在50℃真空中干燥，以提供19c(R″＝n-Bu)m.p.160.4-162.2℃。实施例5十四烷酸(2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基甲酯(I-8)将18(1.0g，3.52mmol)、乙烯基肉豆蔻酸酯(1.2g，4.57mmol)，固定在聚丙烯酸酯树脂(0.30g；来自Novosome的Sigma目录号L4777)上的南极假丝酵母脂肪酶和THF(20mL)的混悬液加热到60℃过夜。HPLC分析显示反应完成了大约33％并且添加额外的2.4乙烯基肉豆蔻酸酯和0.3g的脂肪酶。在额外48小时后，反应完成了50％并且添加额外的0.3g酶和3mL乙烯基肉豆蔻酸酯。在大约80小时后(总反应时间)，向单酯的转化似乎完成。将粗反应混合物过滤通过CELITE_并且用THF洗涤过滤垫。蒸发合并的有机相。将剩余物溶解在MeOH(50mL)中并且用庚烷(2×20mL)提取。将甲醇溶液蒸发，并且将剩余物溶解在EtOAc中并用NaHCO3洗涤，并且将EtOAc相干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发，以提供作为棕色泡沫状物的0.930g的I-8(19bR″＝C13H27)，它是通过SiO2色谱纯化的，用5％MeOH/DCM和10％MeOH/DCM洗脱，并且从MeCN-H2O中再结晶产物ms[M+H]+＝495，mp＝110.3-119.3℃。十二烷酸(2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基甲酯(I-6)以类似的方式制备，只是用十二烷酸乙烯基酯替换了乙烯基肉豆蔻酸酯。十六烷酸(2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基甲酯(I-9)以类似的方式制备，只是用十六烷酸乙烯基酯替换了乙烯基肉豆蔻酸酯。癸酸(2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基甲酯(I-10)以类似的方式制备，只是用癸酸乙烯基酯替换了乙烯基肉豆蔻酸酯。实施例62-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基甲酯(I-7)向17(0.28g，1.00mmol)、DMAP(0.01g，0.1mmol)、THF(3mL)、水(3mL)和盐水(2mL)的双相混合物添加22(0.29g，1.20mmol)和THF(2mL)。向经搅拌的混合物添加10％的NaOH以将pH维持在大约9.0。反应用HPLCn监控，它指示了被少量其它单酯、二酯和三酯污染的一种单酯的形成。反应混合物在水和EtOAc之间分配，并且将EtOAc相用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发以提供0.380g的粗19b(R1＝BOC-Val)，它通过SiO2柱色谱纯化，用DCM/MeOH(19∶1到14∶1到12∶1)洗脱。实施例7[1-((2R，3S，4S，5R)-5-叠氮基-3，4-二羟基-5-羟甲基-四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基]-氨基甲酸辛酯(I-12)向冷却到0℃的18(0.400g，1.41mmol)和无水吡啶(7mL)溶液逐滴添加TMSCl(0.89mL，7.035mmol)。将反应混合物在冰浴中搅拌30分钟，之后将浴液移除并继续搅拌额外1小时。将反应在冰浴中再次冷却并且逐滴添加氯甲酸辛酯(0.84mL，4.2mmol)。移除冰浴并且将反应搅拌4小时。通过添加饱和NaHCO3和盐水的混合物(200mL的1∶1混合物)，将反应猝灭。将得到的混合物用DCM提取三次，并且合并的提取物用水洗涤三次以及随后用盐水洗涤一次。将得到的溶液干燥(MgSO4)、过滤和蒸发。质谱分析显示了目的氨基甲酸酯的二-和三-三甲基硅醚。将剩余物在高度真空下抽空以移除剩余的吡啶。将剩余产物溶解在THF(2mL)并且在RT下添加氟化四丁基铵(0.63mL，1M溶在THF中)，并且将得到的溶液在N2气中室温搅拌。在真空中将挥发性物质移除并且粗产物用SiO2色谱纯化(用5％MeOH/DCM洗脱)。从色谱中回收的产物通过从CHCl3/己烷中再结晶来纯化以提供0.450g的I-12(25R″＝OC8H17)mp148.2-149.9，ms.[M+H]+＝441，[M+Na]+＝463。-氨基甲酸庚酯(I-11)被同样制备，只是用氯甲酸庚酯替换了氯甲酸辛酯。-氨基甲酸癸酯(I-11)被同样制备，只是用氯甲酸癸酯替换了氯甲酸辛酯。实施例8水母(Renilla)萤光素酶测定此测定测量了式I的化合物抑制HCVRNA复制的能力，以及因此产生的它们用于治疗HCV感染的潜在效用。测定使用报道基因作为细胞内HCV复制子RNA水平的简单示值读数。将水母萤光素酶基因引入到复制子构建体NK5.1的第一可读框中(Krieger等人，J.Virol.754614)(紧接在内部核糖体进入位点(IRES)序列后)，并且通过口蹄疫病毒的自我剪切肽2A与新霉素磷酸转移酶(NPTII)融合(Ryan&Drew，EMBO第13卷928-933)。在体外转录后，将RNA电穿孔到人肝细胞瘤Huh7细胞中，并且将抗G418的集落分离并铺板。稳定选择的细胞系2209-23包含复制的HCV亚基因组RNA，并且复制子所表达的水母萤光素酶活性反映出在细胞中它的RNA水平。测定在一式两份的平板(一个是不透明白色，并且一个是透明的)中进行，来平行测量化合物的抗病毒活性和细胞毒性，以确保所观察到的活性不是由于减少的细胞增殖。将培养在具有5％胎牛血清(FCS，GibcoBRL目录号10106-169)的Dulbecco’sMEM(GibcoBRL目录号31966-021)中的水母萤光素酶HCV复制子细胞(2209-23)以每孔5000个细胞铺在96孔板上，并且培养过夜。24小时后，将不同稀度的溶于生长培养基中的化合物添加到细胞中，该细胞进一步在37℃下培养3天。在培养时间末，收获白色平板中的细胞并且使用Dual-Luciferase报道基因检测系统(Promega目录号E1960)测量萤光素酶活性。在下文中所描述的所有试剂包括在制造商的试剂盒中，并且根据制造商说明书制备试剂。将细胞用每孔200μl的磷酸缓冲盐溶液(pH7.0)(PBS)洗涤两次，并且在室温下温育20分钟之前用25μl的1×被动裂解缓冲液裂解。向每孔添加100微升的LARII试剂。之后将平板插入到LB96V微板发光计(MicroLumatPlus，Berthold)中，并且将100μl的Stop&Glo_试剂注射到每孔中，并使用2秒延迟、10秒测量的程序测量信号。IC50是与未处理的细胞对照值相比，将复制子水平减少50％所需的药物浓度，它可以从萤光素酶活性的百分比减少相对药物浓度绘制的图来计算出。使用RocheDiagnostic(目录号1644807)的WST-1试剂用于细胞毒性测定。向每孔添加10微升的WST-1试剂，所述孔包括作为空白的仅包含培养基的孔。之后将细胞在37℃下培养1到1.5小时，并且用96孔板读出器在450nm处测量OD值(参比滤光在650nm)。同样的，CC50是与未处理的细胞对照值相比，将细胞增殖减少50％所需的药物浓度，它可以从WST-1值的百分比减少相对药物浓度绘制的图中计算出。实施例9用于经由多种途径施用的对象化合物的药物组合物按照在此实施例中所描述的制备。用于经口施用的组合物(A)将成分混合并且分配到每个包含大约100mg的胶囊剂中，一个胶囊约计1天总剂量。用于经口施用的组合物(B)将成分合并并且使用溶剂如甲醇形成颗粒。之后将制剂干燥并且用适当的压片机器形成片剂(包含大约20mg的活性化合物)。用于经口施用的组合物(C)将成分混合形成用于口服施用的混悬剂。肠胃外制剂(D)将活性成分溶解在一部分注射用水中。之后加入足够量的氯化钠，同时搅拌以产生等渗溶液。用剩余的注射用水补足，使其过滤穿过0.2微米膜滤器并且在无菌条件下包装。栓剂制剂(E)将成分熔在一起并且在蒸汽浴中混合，并且倒入模子中，包含2.5g总重。特征公开在前述说明书或下列权利要求中，以它们的具体形式表示或用实施所公开的功能的手段、以达到所公开结果的方法或过程来表示，根据需要，可以分别或以此类特征的任意组合来使用所述特征用于理解处于其不同形式的本发明。已经通过说明和实施例详细地描述了前述发明，用于明了和理解的目的。对于本领域技术人员显而易见的是改变和修饰可以在本发明所附权利要求范围内进行。因此要理解的是上述说明书用于说明而不是限制。因此，本发明的范围不是参考上述说明书确定的，而是参考以下所附权利要求连同此类权利要求对其享有权利的等同物的全部范围来确定的。在此申请中引用的所有专利、专利申请和出版物以其全文，以与仿佛每个单独专利、专利申请或出版物单独引入一样的程度，在本文引用作为参考以用于所有目的。权利要求1.式I的化合物和其水合物、溶剂合物、笼形物以及酸加成盐，其中R1、R2、R3和R4独立地选自氢、COR5、C(＝O)OR5、C(＝O)SR5、C(＝O)NHR5和COCH(R6)NHR7；R5独立地选自C1-18直链或支链的烷基、C1-18直链或支链的链烯基、C1-18直链或支链的炔基、C1-18低级卤烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-3烷基、任选地用1-3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6低级烷氧基、C1-6低级硫烷基、C1-6低级烷基亚磺酰基、C1-6低级烷基磺酰基、硝基和氰基的取代基取代的苯基、其中在苯环中任选地如上述取代的CH2Ph、以及其中在苯环中任选地如上述取代的CH2OPh；R6独立地选自天然存在的氨基酸的侧链和C1-5直链或支链的烷基；R7选自氢和R5OCO；或R6和R7一起是(CH2)3。2.根据权利要求1的化合物，其中R1、R2、R3和R4独立地选自氢、COR5、C(＝O)OR5和COCH(R6)NHR7；R5是C1-18直链或支链的烷基；R6独立地选自天然存在的氨基酸的侧链和C1-5直链或支链的烷基；R7选自氢和R5OCO。3.根据权利要求1或2的化合物，其中R1是氢或C(＝O)OR5；R2是氢、COR5或COCH(R6)NHR7；R3是氢或COR5；R4是氢或COR5；R5是C1-18直链或支链的烷基；R6独立地选自天然存在的氨基酸的侧链和C1-5直链或支链的烷基；R7选自氢和R5OCO。4.根据权利要求1到3的任意一项的化合物，其中R1是氢、C(＝O)O-n-C7H15、C(＝O)O-n-C8H17或C(＝O)O-n-C10H21；R2是氢、CO-i-C3H7、CO-n-C4H9、CO-n-C3H7、CO-n-C11H23、CO-i-C3H7、CO-n-C13H27、CO-n-C15H31、或COCH[CH(CH3)2]NHCOOC(CH3)3；R3是氢、CO-i-C3H7、CO-n-C4H9或CO-n-C3H7；R4是氢、CO-i-C3H7、CO-n-C4H9或CO-n-C3H7。5.根据权利要求1到4的任意一项的化合物，所述化合物是4-氨基-1-((2R，3S，4S，5R)-5-叠氮基-3，4-二羟基-5-羟甲基-四氢呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮，异丁酸(2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-4-异丁酰氧基-2-异丁酰氧基甲基-四氢呋喃-3-基酯甲磺酸，戊酸(2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-4-戊酰基氧基-2-戊酰基氧基甲基-四氢呋喃-3-基酯，丁酸(2R，3S，4S，5R)-2-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-5-叠氮基-4-丁酰基氧基-5-丁酰基氧基甲基-四氢呋喃-3-基酯，戊酸(2R，3S，4S，5R)-2-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-5-叠氮基-5-羟甲基-4-戊酰基氧基-四氢呋喃-3-基酯甲磺酸，十二烷酸(2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基甲酯，(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基甲酯，十四烷酸(2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基甲酯，十六烷酸(2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基甲酯，癸酸(2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基甲酯，[1-((2R，3S，4S，5R)-5-叠氮基-3，4-二羟基-5-羟甲基-四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基]-氨基甲酸庚酯，[1-((2R，3S，4S，5R)-5-叠氮基-3，4-二羟基-5-羟甲基-四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基]-氨基甲酸辛酯，或[1-((2R，3S，4S，5R)-5-叠氮基-3，4-二羟基-5-羟甲基-四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基]-氨基甲酸癸酯。6.用作药物的根据权利要求1到5的任意一项的化合物。7.根据权利要求1到5的任意一项的化合物的用途，用于制备治疗由丙型肝炎病毒(HCV)病毒介导的疾病的药物。8.药物组合物，其包含与至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂混合的治疗有效量的根据权利要求1到5的任意一项的化合物。9.在本文前面所描述的本发明。全文摘要4－氨基－1－((2R，3S，4S，5R)－5－叠氮基－3，4－二羟基－5－羟甲基－四氢呋喃－2－基)－1H－嘧啶－2－酮(IR文档编号A61K31/7068GK101044151SQ200580036058公开日2007年9月26日申请日期2005年8月16日优先权日2004年8月23日发明者J·A·马丁,K·萨尔马,D·B·史密斯申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司