用作腺苷a－2a受体激动剂的嘌呤衍生物的制作方法

专利名称：用作腺苷a－2a受体激动剂的嘌呤衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及有机化合物、它们的制备和作为药物的用途。
一方面，本发明提供游离或盐形式的式I化合物， 其中R1是氢、可选被R4取代的-C(＝O)-C(＝O)-NH-C1-C8-烷基、C1-C8-烷基羰基、C3-C8-环烷基羰基、-SO2-C1-C8-烷基或C7-C14-芳烷基羰基；R2是氢或者可选被C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基；R3是氢、卤代基、C2-C8-烯基或C2-C8-炔基，或者R3是可选被C3-C8-环烷基取代的氨基，其中C3-C8-环烷基可选被氨基取代，或者R3是可选被羟基、C6-C10-芳基或R5取代的C1-C8-烷基氨基，或者R3是可选被氨基或-NH-C(＝O)-NH-R7取代的R6，或者R3是可选被-NH-C(＝O)-NH-R7取代的-NH-R6，或者R3是C1-C8-烷基氨基羰基或C3-C8-环烷基氨基羰基，可选被氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基或-NH-C(＝O)-NH-R8取代；R4、R5和R6独立地是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环，所述5-或6-元杂环可选地被卤代基、氰基、氧代基、羟基、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基或可选被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基取代；R7和R8独立地是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环，所述5-或6-元杂环可选地被卤代基、氰基、氧代基、羟基、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、可选被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基或者5-或6-元杂环取代，所述5-或6-元杂环含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子且可选地被卤代基、氰基、氧代基、羟基、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、可选被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基取代。
用在说明书中的术语具有下列含义“可选被取代”涉及能够在一个或多个位置、优选一个或两个位置被任意一个或任意组合的其后所列基团取代的基团。
本文所用的“卤代基”或“卤素”可以是氟、氯、溴或碘。优选地，卤代基是氯。当R3是卤代基时，它优选地是氯。当R3是被-NH-C(＝O)-NH-R7取代的R6时，其中R7是被卤代基取代的含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环，该杂环在两个位置被氯取代。
本文所用的“C1-C8-烷基”表示具有1至8个碳原子的直链或支链烷基。优选地，C1-C8-烷基是C1-C6-烷基。当R2是可选被C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基时，R2优选地是未取代的C1-C6-烷基，尤其戊基或己基，更尤其-CH(C2H5)2或-CH2CH2C(CH3)2，或者R2是被C6-C10-芳基取代的C1-C5-烷基，尤其在一个位置被萘基取代或者在两个位置被苯基取代的C2-C5-烷基(更尤其戊基)。
本文所用的“C2-C8-烯基”表示直链或支链烃链，它含有2至8个碳原子和一条或多条碳-碳双键。优选地，C2-C8-烯基是C2-C4-烯基。
本文所用的“C2-C8-炔基”表示直链或支链烃链，它含有2至8个碳原子和一条或多条碳-碳叁键，和可选的一条或多条碳-碳双键。优选地，C2-C8-炔基是C2-C6-炔基。当R3是C2-C8-炔基时，它优选地是C2-C6-炔基，尤其己炔基，更尤其-C≡C-C4H9。
本文所用的“C1-C8-烷氧基”表示具有1至8个碳原子的直链或支链烷氧基。优选地，C1-C8-烷氧基是C1-C4-烷氧基。
本文所用的“C3-C8-环烷基”表示具有3至8个碳原子的环烷基，例如单环基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，它们中任一个可以被一个或多个、通常一个或两个C1-C4-烷基取代，或者二环基团，例如二环庚基或二环辛基。优选地，C3-C8-环烷基是C3-C6-环烷基。当R3是被C3-C8-环烷基取代的氨基时，C3-C8-环烷基优选地是C3-C6-环烷基，更尤其环己基。
本文所用的“C1-C8-烷基氨基”和“二(C1-C8-烷基)氨基”表示分别被一个或两个如上所定义的C1-C8-烷基取代的氨基，烷基可以相同或不同。优选地，C1-C8-烷基氨基和二(C1-C8-烷基)氨基分别是C1-C4-烷基氨基和二(C1-C4-烷基)氨基。当R3可选地被C1-C8-烷基氨基取代时，C1-C8-烷基氨基优选地是C1-C4-烷基氨基，尤其乙氨基或丙氨基。
本文所用的“C1-C8-烷基羰基”和“C1-C8-烷氧基羰基”表示通过碳原子与羰基连接的分别如上所定义的C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基。优选地，C1-C8-烷基羰基和C1-C8-烷氧基羰基分别是C1-C4-烷基羰基和C1-C4-烷氧基羰基。
本文所用的“C3-C8-环烷基羰基”表示通过碳原子与羰基连接的如上所定义的C3-C8-环烷基。优选地，C3-C8-环烷基羰基是C3-C5-环烷基羰基。当R1是C3-C8-环烷基羰基时，它优选地是C3-C5-环烷基羰基，尤其环丙基羰基或环丁基羰基。
本文所用的“C3-C8-环烷基氨基”表示通过碳原子与氨基的氮原子连接的如上所定义的C3-C8-环烷基。优选地，C3-C8-环烷基氨基是C3-C5-环烷基氨基。
本文所用的“C6-C10-芳基”表示一价碳环芳族基团，它含有6至10个碳原子，例如可以是单环基团，例如苯基，或者二环基团，例如萘基。优选地，C6-C10-芳基是苯基或萘基。当R2是被C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基时，C6-C10-芳基优选地是苯基或萘基。
本文所用的“C7-C14-芳烷基”表示被如上所定义的C6-C10-芳基取代的如上所定义的烷基，例如C1-C4-烷基。优选地，C7-C14-芳烷基是C7-C10-芳烷基，例如苯基-C1-C4-烷基，尤其苄基。
本文所用的“C1-C8-烷基氨基羰基”和“C3-C8-环烷基氨基羰基”表示通过碳原子与羰基连接的分别如上所定义的C1-C8-烷基氨基和C3-C8-环烷基氨基。优选地，C1-C8-烷基氨基羰基和C3-C8-环烷基氨基羰基分别是C1-C4-烷基氨基羰基和C3-C8-环烷基氨基羰基。当R3是C1-C8-烷基氨基羰基时，它优选地是C1-C3-烷基氨基羰基，尤其丙氨基羰基。
本文所用的“C6-C10-芳基羰基”和“C7-C14-芳烷基羰基”表示通过碳原子与羰基连接的分别如上所定义的C6-C10-芳基和C7-C14-芳烷基。优选地，C6-C10-芳基羰基和C7-C14-芳烷基羰基分别是C6-C8-芳基羰基和C7-C10-芳烷基羰基。当R1是C7-C14-芳烷基羰基时，它优选地是C7-C10-芳烷基羰基，尤其苄基羰基，即苯基乙酰氨基。
本文所用的“含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环”例如可以是呋喃、吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、三唑、异三唑、四唑、噻二唑、异噻唑、二唑、吡啶、哌啶、吡嗪、唑、异唑、吡嗪、哒嗪、嘧啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉代、三嗪、嗪或噻唑。优选的杂环包括哌嗪、吡咯烷、吗啉代、咪唑、异三唑、吡唑、四唑、噻唑、噻二唑、吡啶、哌啶、吡嗪、呋喃、唑、异唑、二唑和氮杂环丁烷。5-或6-元杂环可以是未取代的，或者它可以在一个或多个位置、优选一个或两个位置被以下基团取代卤代基、氰基、氧代基、羟基、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基或者可选在一个或多个位置、优选一个或两个位置被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基。尤其优选的取代基包括甲基、乙基、丙基和氨基。当R3是可选被R5取代的C1-C8-烷基氨基时，R5优选地是未取代的咪唑基、未取代的哌啶基或在一个位置被C1-C3-烷基取代的咪唑基。当R3是可选被-NH-C(＝O)-NH-R7取代的R6时，R6优选地是吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，有关R7优选地是未取代的噻吩基、未取代的吡啶基、未取代的吡咯烷基、被氯二取代的吡啶基、在一个位置被甲基取代的哌嗪基、在一个位置被吡啶基取代的哌啶基或者在一个位置被吡啶基取代的哌啶基。当R3是可选被-NH-C(＝O)-NH-R7取代的-NH-R6时，R6优选地是未取代的吡咯烷基，或者R6是在一个位置被-NH-C(＝O)-NH-R7取代的吡咯烷基，其中R7是未取代的吡啶基。当R3是被-NH-C(＝O)-NH-R8取代的C1-C8-烷基氨基羰基时，R8优选地是未取代的哌啶基、在一个位置被甲基磺酰基取代的哌啶基、在一个位置被吡啶基取代的哌啶基或者在一个位置被吡啶基取代的吡咯烷基。
除非上下文另有需要，遍及本说明书和下列权利要求书的词语“包含”或者诸如“包含有”或“包含着”等变体将被理解为暗示包括所规定的整数或步骤或者整数或步骤组，但是不排除任意其他整数或步骤或者整数或步骤组。
优选的游离或盐形式的式I化合物包括如下，其中R1是可选被R4取代的-C(＝O)-C(＝O)-NH-C1-C8-烷基、C1-C8-烷基羰基、C3-C8-环烷基羰基、-SO2-C1-C8-烷基或C7-C14-芳烷基羰基；R2是氢或者可选被C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基；R3是卤代基或C2-C8-炔基，或者R3是可选被C3-C8-环烷基取代的氨基，其中C3-C8-环烷基可选被氨基取代，或者R3是可选被羟基、C6-C10-芳基或R5取代的C1-C8-烷基氨基，或者R3是可选被氨基或-NH-C(＝O)-NH-R7取代的R6，或者R3是可选被-NH-C(＝O)-NH-R7取代的-NH-R6，或者R3是可选被-NH-C(＝O)-NH-R8取代的C1-C8-烷基氨基羰基；R4、R5和R6独立地是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环，所述5-或6-元杂环可选地被C1-C8-烷基取代；且R7和R8独立地是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环，所述5-或6-元杂环可选地被卤代基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基或者含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环取代。
尤其优选的游离或盐形式的式I化合物包括如下，其中R1是可选地在一个位置被R4取代的-C(＝O)-C(＝O)-NH-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基羰基、C3-C5-环烷基羰基、-SO2-C1-C4-烷基或C7-C10-芳烷基羰基；R2是氢、未取代的C1-C6-烷基或者在一个位置被C6-C10-芳基取代的C1-C5-烷基；R3是卤代基或C2-C6-炔基，或者R3是可选地在一个位置被可选地在一个位置被氨基取代的C3-C6-环烷基取代的氨基，或者R3是在一个或两个位置被羟基、苯基或R5取代的C1-C4-烷基氨基，或者R3是可选地在一个位置被氨基或-NH-C(＝O)-NH-R7取代的R6，或者R3是可选地在一个位置被-NH-C(＝O)-NH-R7取代的-NH-R6，或者R3是在一个位置被-NH-C(＝O)-NH-R8取代的C1-C4-烷基氨基羰基；R4、R5和R6独立地是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环，所述5-或6-元杂环可选地在一个位置被C1-C4-烷基取代；且R7和R8独立地是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环，所述5-或6-元杂环可选地在一个或两个位置被卤代基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷基磺酰基或者5-或6-元N-杂环取代。
第二方面，本发明提供式I化合物，其中R1是氢、可选被R4取代的-C(＝O)-C(＝O)-NH-C1-C8-烷基、C1-C8-烷基羰基、C3-C8-环烷基羰基、-SO2-C1-C8-烷基或C7-C14-芳烷基羰基；R2是氢或者可选被C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基；R3是氢、卤代基、C2-C8-烯基或C2-C8-炔基，或者R3是可选被C3-C8-环烷基取代的氨基，其中C3-C8-环烷基可选被氨基取代，或者R3是可选被羟基、C6-C10-芳基或R5取代的C1-C8-烷基氨基，或者R3是可选被氨基或-NH-C(＝O)-NH-R7取代的R6，或者R3是C1-C8-烷基氨基羰基或C3-C8-环烷基氨基羰基，可选被氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基或-NH-C(＝O)-NH-R8取代；R4、R5和R6独立地是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环；且
R7和R8独立地是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环，所述5-或6-元杂环可选地被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环取代。
优选的游离或盐形式的式I化合物包括如下，其中R1是可选被R4取代的-C(＝O)-C(＝O)-NH-C1-C8-烷基、C1-C8-烷基羰基、C3-C8-环烷基羰基、-SO2-C1-C8-烷基或C7-C14-芳烷基羰基；R2是氢或者可选被C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基；R3是卤代基或C2-C8-炔基，或者R3是可选被C3-C8-环烷基取代的氨基，其中C3-C8-环烷基可选被氢基取代，或者R3是可选被羟基、C6-C10-芳基或R5取代的C1-C8-烷基氨基，或者R3是可选被氨基或-NH-C(＝O)-NH-R7取代的R6，或者R3是可选被-NH-C(＝O)-NH-R7取代的-NH-R6，或者R3是可选被-NH-C(＝O)-NH-R8取代的C1-C8-烷基氨基羰基；R4、R5和R6独立地是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环；且R7和R8独立地是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环，所述5-或6-元杂环可选地被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环取代。
尤其优选的游离或盐形式的式I化合物包括如下，其中R1是可选地在一个位置被R4取代的-C(＝O)-C(＝O)-NH-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基羰基、C3-C6-环烷基羰基、-SO2-C1-C4-烷基或C7-C10-芳烷基羰基；R2是氢或者可选被C6-C10-芳基取代的C1-C6-烷基；R3是卤代基或C2-C5-炔基，或者R3是可选被C3-C8-环烷基取代的氨基，其中C3-C8-环烷基可选被氨基取代，或者R3是可选被羟基、C6-C8-芳基或R5取代的C1-C4-烷基氨基，
或者R3是可选被氨基或-NH-C(＝O)-NH-R7取代的R6，或者R3是可选被-NH-C(＝O)-NH-R7取代的-NH-R6，或者R3是可选被-NH-C(＝O)-NH-R8取代的C1-C4-烷基氨基羰基；R4、R5和R6独立地是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环；且R7和R8独立地是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环，所述5-或6-元杂环可选地被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环取代。
尤其优选的具体式I化合物是如下实施例所描述的那些。
由式I代表的化合物能够生成酸加成盐，特别是药学上可接受的酸加成盐。式Ia化合物的药学上可接受的酸加成盐包括无机酸和有机酸的那些盐，无机酸例如氢卤酸如氢氟酸、氢氯酸、氢溴酸或氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸；有机酸例如脂族一元羧酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸，脂族羟基酸如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸，二元羧酸如马来酸或琥珀酸，芳族羧酸如苯甲酸、对-氯苯甲酸、二苯基乙酸、对-联苯苯甲酸或三苯基乙酸，芳族羟基酸如邻-羟基苯甲酸、对-羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-羧酸或3-羟基萘-2-羧酸，肉桂酸类如3-(2-萘基)丙烯酸、对-甲氧基肉桂酸或对-甲基肉桂酸，和磺酸如甲磺酸或苯磺酸。这些盐可以借助已知的成盐工艺从式I化合物制备。
含有酸性基团、例如羧基的式I化合物也能够与碱生成盐，特别是药学上可接受的碱，例如本领域熟知的那些；这类适合的盐包括金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙盐，或者氨或药学上可接受的有机胺或杂环碱的盐，例如乙醇胺、苄胺或吡啶。这些盐可以借助已知的成盐工艺从式Ia化合物制备。
在其中存在不对称碳原子的那些化合物中，这些化合物以个别的旋光活性异构形式或其混合物存在，例如非对映异构混合物。本发明涵盖个别的旋光活性R和S异构体以及其混合物。
本发明在另一方面提供制备式游离或盐形式Ia化合物的方法，包括
(i)(A)就式I化合物的制备而言，在碱存在下，使式II化合物 其中R2和R3如上所定义，与式III化合物R1-XaIII或式IIIa化合物反应， 其中R1是氢、C1-C8-烷基羰基、C3-C8-环烷基羰基或C7-C14-芳烷基羰基，Xa是离去基团，K是氢、C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基；(B)就如下式I化合物的制备而言，其中R3是被可选被氨基取代的C3-C8-环烷基取代的氨基，或者R3是可选被羟基、C6-C10-芳基或R5取代的C1-C8-烷基氨基，或者R3是可选被氨基或-NH-C(＝O)-NH-R7取代的R6，使式IV化合物 其中R1和R2如上所定义，X是卤代基，与式Va或式Vb化合物反应，H2N-R3aVa 其中R3a是可选被氨基取代的C3-C8-环烷基，或者R3是可选被羟基、C6-C10-芳基或R5取代的C1-C8-烷基，其中R5如上所定义，R3b和R3c一起构成5-或6-元杂环，它含有一个或多个氮原子且可选地被氨基或-NH-C(＝O)-NH-R7取代，其中R7如上所定义；(C)就式I化合物的制备而言，在碱存在下，使式VI化合物 其中R1和R3如上所定义，X是卤代基，与式VII化合物反应，H2N-R2VII其中R2如上所定义；(D)就式I化合物的制备而言，将式VIII化合物去保护， 其中R1、R2和R3如上所定义，L是C1-C8-烷基；(E)就如下式I化合物的制备而言，其中R3是被-NH-C(＝O)-NH-R8取代的C1-C8-烷基氨基羰基或C3-C8-环烷基氨基羰基，其中R8如上所定义，在碱存在下，使式IX化合物 其中R1和R2如上所定义，Y是C1-C8-烷基或C3-C8-环烷基，与式X化合物
或式XI化合物反应，O＝C＝N-R8XI其中T是C6-C10-芳氧基或者含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环，R8如上所定义；(F)就其中R3是C2-C8-炔基的式I化合物的制备而言，在碱和催化剂存在下，使其中R1和R2如上所定义的式IV化合物与式XII化合物反应，Rx-C≡C-H XII其中Rx是C1-C8-烷基；(G)就如下式I化合物的制备而言，其中R3是可选被-NH-C(＝O)-NH-R8取代的C1-C8-烷基氨基羰基，可选地在碱存在下，使式XIIa化合物 其中R1和R2如上所定义，Ry是C1-C8-烷基，与式XIIb化合物反应， 其中Rz是C1-C8-烷基，-NH-C(＝O)-NH-R8如上所定义；或者(H)就如下式I化合物的制备而言，其中R3是被-NH-C(＝O)-NH-R8取代的C1-C8-烷基氨基羰基，其中R8是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环，该环被C1-C8-烷基磺酰基取代，在碱存在下，使其中R3是被-NH-C(＝O)-NH-R8取代的C1-C8-烷基氨基羰基、其中R8是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环的式I化合物与磺酰化剂反应；(I)就如下式I化合物的制备而言，其中R3是被-NH-C(＝O)-NH-R7取代的
R6，其中R7如上所定义，使式XIIc化合物 其中R1和R2如上所定义，R6是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子、在一个位置被氨基取代的5-或6-元杂环，与式Xa化合物 或式XIa化合物反应，O＝C＝N-R7XIa其中T是C6-C10-芳氧基或者含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环，R8如上所定义；(J)就如下式I化合物的制备而言，其中R3是被-NH-C(＝O)-NH-R7取代的R6，其中R7如上所定义，使式XIId或XIIe化合物或其被保护的形式 其中R1、R2和R6如上所定义，T是C6-C10-芳氧基或者含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环，
与式XIIf化合物反应， 其中R3d和R3e一起构成含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元N-杂环，所述5-或6-元杂环可选地被卤代基、氰基、氧代基、羟基、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、可选被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基或者含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环取代；或者(K)就如下式I化合物的制备而言，其中R3是被-NH-C(＝O)-NH-R7取代的R6，其中R7如上所定义，使其中R1、R2和R6如上所定义、T是C6-C10-芳氧基或者含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环的式XIId或XIIe化合物与式XIIg化合物反应，H2N-R7XIIg其中R7如上所定义；和(ii)除去任何保护基团，回收所得游离或盐形式的式Ia化合物。
方法变体(A)可以利用已知用于使胺与酰卤、酸酐或混合酸酐如羧酸和碳酸酸酐(或其酰胺-生成性衍生物，例如羧酸)或者磺酰卤如甲磺酰卤反应的工艺或者类似于下文实施例所述进行。离去基团可以是任意适合的离去基团，例如卤代基、-SO2-C1-C8-烷基或-SO2-C6-C10-芳基。反应适宜地使用有机溶剂如四氢呋喃(THF)、在碱如二异丙基乙胺(DIPEA)存在下进行。适合的反应温度为10℃至40℃，优选室温。
方法变体(B)可以利用已知用于使卤化物、尤其芳族卤化物与胺反应的工艺或者类似于下文实施例所述进行。反应适宜地使用有机溶剂如二氯苯、二甲基亚砜、乙腈或N-甲基吡咯烷酮(NMP)或其混合物、可选地在催化剂如碘化钠和碱如三乙胺存在下进行。适合的反应温度为100℃至250℃，优选在120℃至220℃之间，尤其约170℃，例如用微波辐射加热。
方法变体(C)可以利用已知用于使卤化物与胺反应的工艺或者类似于下文实施例所述进行。反应适宜地使用有机溶剂如四氢呋喃、优选地在惰性气氛如氩中、可选地在碱如二异丙基乙胺存在下进行。适合的反应温度为0℃至70℃，优选在40℃至60℃之间，尤其约50℃。
方法变体(D)可以利用已知用于裂解酯键的工艺、例如使用有机强酸如三氟乙酸进行。反应适宜地使用有机溶剂如二氯甲烷(DCM)进行。适合的反应温度为0℃至40℃，优选室温。
方法变体(E)可以利用已知用于使胺与酰基咪唑或异氰酸酯反应的工艺或者类似于下文实施例所述进行。式X中的T优选地是咪唑基。反应适宜地使用有机溶剂如甲苯和/或异丙醇进行。适合的反应温度为0℃至40℃，优选室温。
方法变体(F)可以利用已知用于使卤化物与炔烃反应的工艺或者类似于下文实施例所述进行。催化剂优选地是钯催化剂(与CuI盐一起)，碱优选地是丁胺。反应适宜地使用有机溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)进行。适合的反应温度为40℃至200℃，优选80℃至160℃，尤其约120℃。
方法变体(G)可以利用已知用于使羧酸烷基酯与胺反应的工艺或者类似于下文实施例所述进行。碱优选地是咪唑。反应适宜地使用有机溶剂如1，2-二氯乙烷、异丙醇或其混合物进行。适合的反应温度为室温至250℃，优选50℃至100℃。
方法变体(H)可以利用已知用于磺酰化杂环的工艺或者类似于下文实施例所述进行。磺酰化剂优选地是烷基磺酰卤，例如甲磺酰氯。碱优选地是三乙胺。反应适宜地使用有机溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)、优选地在惰性气氛中进行。适合的反应温度为0℃至40℃，优选室温。
方法变体(I)可以利用已知用于使胺与酰基咪唑、异氰酸酯或氨基甲酸芳基酯反应的工艺或者类似于下文实施例所述进行。式X中的T优选地是咪唑基。反应适宜地使用有机溶剂如四氢呋喃或N-甲基吡咯烷酮(NMP)、优选地在碱如三乙胺存在下进行。当使胺与酰基咪唑或异氰酸酯反应时，适合的反应温度为0℃至40℃，优选室温。当使胺与氨基甲酸芳基酯如氨基甲酸苯基酯反应时，适合的反应温度为室温至120℃，优选80℃至110℃，尤其约110℃。
方法变体(J)可以利用已知用于使N-杂环与酰基咪唑、异氰酸酯或氨基甲酸芳基酯反应的工艺或者类似于下文实施例所述进行。式XIIe中的T优选地是咪唑基。反应适宜地使用有机溶剂如四氢呋喃或N-甲基吡咯烷酮(NMP)进行。当使N-杂环与酰基咪唑或异氰酸酯反应时，适合的反应温度为0℃至40℃，优选室温。当使N-杂环与氨基甲酸芳基酯如氨基甲酸苯基酯反应时，适合的反应温度为室温至120℃，优选80℃至110℃，尤其约110℃。
方法变体(K)可以利用已知用于使胺与酰基咪唑、异氰酸酯或氨基甲酸芳基酯反应的工艺或者类似于下文实施例所述进行。反应适宜地使用有机溶剂如四氢呋喃进行。当使胺与酰基咪唑或异氰酸酯反应时，适合的反应温度为0℃至40℃，优选室温。当使胺与氨基甲酸芳基酯如氨基甲酸苯基酯反应时，适合的反应温度为室温至120℃，优选80℃至110℃，尤其约110℃。
在本文提到被保护的官能团或保护基团时，保护基团可以根据官能团的属性加以选择，例如Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，John Wiley & C Sons Inc，第三版，1999所述，该文献也描述了适合于用氢置换保护基团的工艺。
式II化合物可以利用已知用于裂解酯键的工艺通过去保护式XIII化合物制备，或者类似于下文实施例所述制备， 其中R2和R3如上所定义，每个L是C1-C8-烷基。优选地，反应使用有机强酸如三氟乙酸进行。每个L优选地是叔丁基。反应适宜地使用有机溶剂如二氯甲烷进行。适合的反应温度为0℃至40℃，优选室温。
式III或IIIa化合物市售可得、或者可以借助已知用于制备这类化合物的工艺或者类似于本文实施例所述获得。
式IV化合物可以如下制备在碱存在下，使其中R3是卤代基的式II化合物与其中R1如上所定义、X是离去基团、优选卤代基、K是氢或C1-C8-烷基的式III或IIIa化合物反应，或者类似于本文实施例所述制备。反应适宜地使用有机溶剂如四氢呋喃进行。碱优选地是二异丙基乙胺。适合的反应温度为0℃至40℃，优选室温。
式Va或式Vb化合物市售可得、或者可以借助已知用于制备这类化合物的工艺或者类似于本文实施例所述获得。
式VI化合物可以如下制备在碱存在下，使式XIV化合物 其中R3如上所定义，X是卤代基，与式III或IIIa化合物反应，其中R1如上所定义，X是离去基团，优选卤代基，K是氢或C1-C8-烷基，或者类似于本文实施例所述制备。反应适宜地使用有机溶剂如四氢呋喃、优选地在碱如二异丙基乙胺存在下进行。适合的反应温度为0℃至40℃，优选室温。
式VII化合物市售可得、或者可以借助已知用于制备这类化合物的工艺或者类似于本文实施例所述获得。
式VIII化合物可以如下制备使式XV化合物 其中R1、R2和R3如上所定义，L是C1-C8-烷基，与二羟基化剂如四氧化锇(OsO4)以化学计算量或催化量反应，优选地与再氧化剂如N-甲基吗啉N-氧化物(NMO)一起反应，或者作为替代选择使用AD-mix-α或AD-mix-β，或者类似于本文实施例所述制备。L优选地是叔丁基。反应适宜地使用有机溶剂如THF进行。适合的反应温度为0℃至40℃，优选室温。
式IX化合物可以如下制备使式XVI化合物 其中R1和R2如上所定义，L是C1-C8-烷基，与式XVII化合物反应， 其中Y是C1-C8-烷基或C3-C8-环烷基，或者类似于本文实施例所述制备。适合的反应温度为80℃至130℃，优选90℃至120℃，尤其约105℃。
式X、Xa、XI或XIa化合物市售可得、或者可以借助已知用于制备这类化合物的工艺或者类似于本文实施例所述获得。
式XII化合物市售可得、或者可以借助已知用于制备这类化合物的工艺或者类似于本文实施例所述获得。
式XIIa化合物可以利用本文关于制备式XVI化合物所述方法或者类似于本文实施例所述制备。
式XIIb化合物市售可得、或者可以借助已知用于制备这类化合物的工艺或者类似于本文实施例所述获得。
式XIIc化合物可以利用本文关于制备其中R3是R6的式I化合物所述方法或者类似于本文实施例所述制备。
式XIId或XIIe化合物可以通过使其中R3是被氨基取代的R6的式I化合物与适合的酰化剂反应或者类似于本文实施例所述制备。
式XIIf或XIIg化合物市售可得、或者可以借助已知用于制备这类化合物的工艺或者类似于本文实施例所述获得。
式XIII化合物可以如下制备使式XVIII化合物
其中R2和R3如上所定义，每个L是C1-C8-烷基或苄基，与羟基化剂如四氧化锇(OsO4)以化学计算量或催化量反应，优选地与再氧化剂如N-甲基吗啉N-氧化物(NMO)一起反应，或者作为替代选择使用AD-mix-α或AD-mix-β，或者类似于本文实施例所述制备。L1和L2优选地是叔丁基。反应适宜地使用有机溶剂如四氢呋喃进行。适合的反应温度为0℃至40℃，优选室温。
式XIV化合物可以如下制备使式XIX化合物 其中R3和X如上所定义，每个L是C1-C8-烷基或苄基，与有机强酸如三氟乙酸反应，或者类似于本文实施例所述制备。每个L优选地是叔丁基。反应适宜地使用有机溶剂如二氯甲烷进行。适合的反应温度为0℃至40℃，优选室温。
式XV化合物可以如下制备使式XX化合物 其中R3如上所定义，X是卤代基，L是C1-C8-烷基或苄基，与其中R2如上所定义的式VII化合物反应，或者类似于本文实施例所述制备。反应适宜地使用有机溶剂如四氢呋喃、优选地在惰性气氛如氩中进行。适合的反应温度为30℃至70℃，优选40℃至60℃，尤其约50℃。
式XVI化合物可以如下制备使式XXI化合物
其中R2如上所定义，L’是C1-C8-烷基或苄基，但是优选甲基，与式III或IIIa化合物反应，其中R1如上所定义，X是离去基团，优选卤代基，K是氢或C1-C8-烷基，或者类似于本文实施例所述制备。反应适宜地使用有机溶剂如四氢呋喃、优选地在碱如二异丙基乙胺存在下进行。适合的反应温度为0℃至40℃，优选室温。
式XVII化合物市售可得、或者可以借助已知用于制备这类化合物的工艺或者类似于本文实施例所述获得。
式XVIII化合物可以如下制备优选地在催化剂如得自四(三苯膦)钯和三苯膦的催化剂存在下，使式XXII化合物 其中R2和R3如上所定义，L”是C1-C8-烷基，优选甲基或乙基，与式XXIII化合物反应， 其中每个L是C1-C8-烷基或苄基，优选苄基，或者类似于本文实施例所述制备。优选地，每个L是叔丁基或苄基。反应适宜地在惰性环境如氩中、使用有机溶剂如脱氧四氢呋喃进行。适合的反应温度为0℃至40℃，优选室温。
式XIX化合物可以如下制备使式XXIV化合物
其中R3和X如上所定义，每个L是C1-C8-烷基或苄基，与羟基化剂如四氧化锇(OsO4)以化学计算量或催化量反应，优选地与再氧化剂如N-甲基吗啉N-氧化物(NMO)一起反应，或者作为替代选择使用AD-mix-α或AD-mix-β，或者类似于本文实施例所述制备。每个L优选地是叔丁基。反应适宜地使用有机溶剂如四氢呋喃进行。适合的反应温度为0℃至40℃，优选室温。
式XX化合物可以如下制备优选地在催化剂如得自四(三苯膦)钯和三苯膦的催化剂存在下，使式XXV化合物 其中R3如上所定义，L”是C1-C8-烷基，与式XXVa化合物反应， 其中R1如上所定义，L是C1-C8-烷基或苄基，或者类似于本文实施例所述制备。优选地，L是叔丁基或苄基。反应适宜地在惰性环境如氩中、使用有机溶剂如脱氧四氢呋喃进行。适合的反应温度为0℃至40℃，优选室温。
式XXI化合物可以如下制备利用已知用于裂解酯键的工艺，使式XXVI化合物 其中R2如上所定义，每个L是C1-C8-烷基或苄基，L’是C1-C4-烷基，与强酸如氢氯酸反应，或者类似于本文实施例所述制备。优选地，每个L是叔丁基或苄基，La是甲基或乙基。反应适宜地在惰性环境如氩中、使用有机溶剂如二烷进行。适合的反应温度为0℃至40℃，优选室温。
式XXII化合物可以如下制备在碱如二异丙胺和催化剂如4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在下，使式XXVII化合物 其中R2和R3如上所定义，与酰化剂如羧酸C1-C8-烷基酯、例如3-氧基-苯并三唑-1-甲酸乙基酯反应，或者类似于本文实施例所述制备。反应适宜地在惰性环境如氩中、使用有机溶剂如脱氧THF进行。适合的反应温度为0℃至40℃，优选室温。
式XXIII化合物市售可得、或者可以借助已知用于制备这类化合物的工艺或者类似于本文实施例所述获得。
式XXIV化合物可以如下制备优选地在催化剂如得自四(三苯膦)钯和三苯膦的催化剂存在下，使式XXVIII化合物 其中R3和X如上所定义，L”是C1-C8-烷基，与其中每个L是C1-C8-烷基或苄基的式XXIII化合物反应，或者类似于本文实施例所述制备。优选地，每个L是叔丁基或苄基。反应适宜地在惰性环境如氩中、使用有机溶剂如脱氧四氢呋喃进行。适合的反应温度为0℃至40℃，优选室温。
式XXV化合物可以如下制备在碱如二异丙胺和催化剂如4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在下，使式XXIX化合物
其中R3和X如上所定义，与酰化剂如羧酸C1-C8-烷基酯、例如3-氧基-苯并三唑-1-甲酸乙基酯反应，或者类似于本文实施例所述制备。反应适宜地在惰性环境如氩中、使用有机溶剂如脱氧四氢呋喃进行。适合的反应温度为0℃至40℃，优选室温。
式XXVa化合物市售可得、或者可以借助已知用于制备这类化合物的工艺例如Ken-ichi Takana等人于Chem.Pharm.Bull.1988，36，3125所述工艺或者类似于本文实施例所述获得。
式XXVI化合物可以如下制备使式XXX化合物 其中R2如上所定义，每个L是C1-C8-烷基，L’是C1-C4-烷基或苄基、优选苄基，与羟基化剂如四氧化锇(OsO4)以化学计算量或催化量反应，优选地与再氧化剂如N-甲基吗啉N-氧化物(NMO)一起反应，或者作为替代选择使用AD-mix-α或AD-mix-β，或者类似于本文实施例所述制备。优选地，每个L是叔丁基，La是甲基或乙基。反应适宜地使用有机溶剂如四氢呋喃进行。适合的反应温度为0℃至40℃，优选室温。
式XXVII化合物可以如下制备使式XXXI化合物 其中R2和R3如上所定义，与(1S，4R)-顺式-4-乙酰氧基-2-环戊烯-1-醇在碱如氢化钠和催化剂如得自四(三苯膦)钯和三苯膦的催化剂存在下反应，或者类似于本文实施例所述制备。反应适宜地在惰性环境如氩中、使用有机溶剂如脱氧四氢呋喃或二甲基亚砜(DMSO)进行。适合的反应温度为40℃至60℃，优选约50℃。
式XXVIII化合物可以如下制备在碱如二异丙胺和催化剂如4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在下，使其中R3和X如上所定义的式XXIX化合物与酰化剂如羧酸C1-C8-烷基酯、例如3-氧基-苯并三唑-1-甲酸乙基酯反应，或者类似于本文实施例所述制备。反应适宜地在惰性环境如氩中、使用有机溶剂如THF进行。适合的反应温度为0℃至40℃，优选室温。
式XXIX化合物可以如下制备使式XXXII化合物 其中R3和X如上所定义，与(1S，4R)-顺式-4-乙酰氧基-2-环戊烯-1-醇在碱如氢化钠和催化剂如得自四(三苯膦)钯和三苯膦的催化剂存在下反应，或者类似于本文实施例所述制备。反应适宜地在惰性环境如氩中、使用有机溶剂如脱氧四氢呋喃或二甲基亚砜(DMSO)进行。适合的反应温度为40℃至60℃，优选约50℃。
式XXX化合物可以如下制备使式XXXIII化合物 其中R2如上所定义，L”是C1-C8-烷基或苄基，L’是C1-C4烷基，与其中每个L是C1-C8-烷基的式XXIII化合物反应，优选地在催化剂如得自四(三苯膦)钯和三苯膦的催化剂存在下反应，或者类似于本文实施例所述制备。优选地，每个L”是叔丁基或苄基，L’是甲基或乙基。反应适宜地在惰性环境如氩中、使用有机溶剂如脱氧四氢呋喃进行。适合的反应温度为0℃至40℃，优选室温。
式XXXI化合物可以如下制备使其中R3如上所定义、X是卤代基的式XXXII化合物与其中R2如上所定义的式VII化合物反应，或者类似于本文实施例所述制备。反应适宜地在惰性环境如氩中、使用有机溶剂如四氢呋喃进行。适合的反应温度为40℃至60℃，优选约50℃。
式XXXII化合物市售可得、或者可以借助已知用于制备这类化合物的工艺或者类似于本文实施例所述获得。
式XXXIII化合物可以如下制备使式XXXIV化合物 其中R2和L’如上所定义，与式XXXV化合物反应， 其中L”是C1-C8-烷基，优选甲基或乙基，X是卤代基，优选氯，或者类似于本文实施例所述制备。反应适宜地在惰性环境如氩中、使用有机溶剂如脱氧四氢呋喃、优选地在碱如吡啶存在下进行。适合的反应温度为0℃至40℃，优选室温。
式XXXIV化合物可以如下制备使式XXXVI化合物 其中R2如上所定义，L’是C1-C4烷基，优选甲基或乙基，与(1S，4R)-顺式-4-乙酰氧基-2-环戊烯-1-醇在碱如氢化钠和催化剂如得自四(三苯膦)钯和三苯膦的催化剂存在下反应，或者类似于本文实施例所述制备。反应适宜地在惰性环境如氩中、使用有机溶剂如脱氧四氢呋喃或二甲基亚砜进行。适合的反应温度为60℃至100℃，优选约80℃。
式XXXV化合物市售可得、或者可以借助已知用于制备这类化合物的工艺或者类似于本文实施例所述获得。
式XXXVI化合物可以如下制备使其中R3如上所定义、L是C1-C8-烷基的式XXXVI盐化合物与硅烷基化剂如(N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺)反应，或者类似于本文实施例所述制备。反应适宜地在惰性环境如氩中、使用有机溶剂如无水氯仿进行。适合的反应温度为60℃至100℃，优选约80℃。将所生成的硅烷基化中间体用甲醇处理，得到游离碱。
以常规方式，式I化合物的游离形式可以转化为盐形式，反之亦然。化合物的游离或盐形式可以以水合物或含有用于结晶的溶剂的溶剂化物的形式获得。式I化合物可以从反应混合物中回收并以常规方式纯化。异构体，例如立体异构体可以以常规方式得到，例如分步结晶或者从相应不对称取代的、例如旋光活性的原料不对称合成。
式I化合物和它们药学上可接受的盐可用作药物。确切而言，它们活化腺苷A2A受体，即它们充当A2A受体激动剂。它们作为A2A激动剂的性质可以利用L.J.Murphree等人，Molecular Pharmacology 61，455-462(2002)所述方法加以证明。
下文实施例化合物在上述测定法中具有低于1.0μM的Ki值。例如，实施例1、2、4、6、12、14、20、33、38、39、42、47、55和61化合物分别具有0.582、0.018、0.057、0.008、0.003、0.690、0.008、0.052、0.002、0.003、0.002、0.002、0.004和0.009μM的Ki值。
鉴于它们对腺苷A2A受体的活化作用，式I化合物的游离或药学上可接受的盐形式、下文另称为“本发明活性剂”，可用于治疗响应于腺苷A2A受体活化的病症，特别是炎性或变应性病症。根据本发明的治疗可以是对症的或预防性的。
因此，本发明活性剂可用于治疗炎性或阻塞性气道疾病，导致例如组织损伤、气道炎症、支气管高反应性、再造或疾病进展的减轻。本发明适用的炎性或阻塞性气道疾病和病症包括急性肺损伤(ALI)，成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，慢性阻塞性肺性、气道或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支气管炎或与之有关的呼吸困难，肺气肿，以及其他药物疗法、特别是其他吸入性药物疗法之后的气道高反应性的恶化。本发明也可用于治疗无论何种类型或起源的支气管炎，例如包括急性、花生仁吸入性、卡他性、格鲁布性、慢性或结核性支气管炎。本发明适用的其他炎性或阻塞性气道疾病包括无论何种类型或起源的尘肺病(炎性、通常为职业性肺疾病，经常伴有气道阻塞，慢性或急性均可，由反复吸入粉尘引起)，例如包括矾土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、驼鸟毛尘肺、铁尘肺、硅肺、烟尘肺(tobacosis)和棉屑肺。
本发明适用的其他炎性或阻塞性气道疾病包括无论何种类型或起源的哮喘，包括内源性(非变应性)哮喘与外源性(变应性)哮喘、轻微哮喘、中度哮喘、严重哮喘、支气管炎性哮喘、锻炼诱发的(exercise-induced)哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘。哮喘的治疗也被理解为涵盖例如4或5岁以下受治疗者的治疗，表现喘鸣症状，被诊断或可诊断为“哮喘幼儿(wheezy infant)”，这是一类医学界普遍关注的得到确认的患者，现在经常被鉴定为初期或早期哮喘症。(为简便起见，这种特定的哮喘状况被称为“哮喘幼儿综合征”。)哮喘治疗中的预防效果将通过症状发作、例如急性哮喘或支气管收缩发作的频率或严重性减少、肺功能改善或气道高反应性改善来证明。还可以进一步通过减少对其他症状疗法的需要得到证明，即在症状发作时用于或试图限制或中止的疗法，例如抗炎性的(例如皮质类固醇)或支气管扩张性的。哮喘中的预防有益效果在有“晨间肺功能下降(morning dipping)”倾向的受治疗者中特别明显。“晨间肺功能下降”是一种公认的哮喘综合征，由哮喘患者的大多数所共有，以例如在清晨4点至6点之间即在通常远离任何以前所给予的对症哮喘疗法的时间的哮喘发作为特征。
鉴于它们的抗炎活性、特别是涉及对嗜酸性粒细胞活化的抑制作用，本发明活性剂也可用于治疗嗜酸性粒细胞相关性疾患，例如嗜酸性粒细胞增多，特别是气道的嗜酸性粒细胞相关性疾患(例如牵涉肺组织的病态嗜酸性粒细胞浸润)，包括嗜酸性粒细胞过多，因为它影响气道和/或肺，以及例如继发于或伴发于勒夫勒综合征的气道的嗜酸性粒细胞相关性疾患、嗜酸性粒细胞性肺炎、寄生虫(特别是后生动物)侵染(包括热带嗜酸性粒细胞增多)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包括Churg-Strauss综合征)、嗜酸细胞肉芽肿和由药物-反应引起的影响气道的嗜酸性粒细胞相关性疾患。
本发明活性剂也可用于治疗皮肤的炎性或变应性病症，例如牛皮癣、接触性皮炎、特应性皮炎、斑形脱发、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑、过敏性脉管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮、获得性大疱性表皮松解，以及的其他皮肤炎性或变应性病症。
本发明活性剂也可以用于治疗其他疾病或病症，特别是具有炎性因素的疾病或病症，例如治疗眼睛的疾病和病症，例如结膜炎、干性角膜结膜炎和春季节结膜炎；影响鼻子的疾病，包括变应性鼻炎；和其中牵涉有自身免疫反应或者具有自身免疫因素或病因的炎性疾病，包括自身免疫性血液学疾患(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞性贫血和自发性血小板减少)、系统性红斑狼疮、多发性软骨炎、硬皮病、韦格内氏肉芽肿病、皮肌炎、慢性活动型肝炎、重症肌无力、Steven-Johnson综合征、自发性口炎性腹泻、自身免疫炎性肠疾病(例如溃疡性结肠炎和局限性回肠炎)、内分泌性眼病、格雷夫氏病、肉样瘤病、小泡炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化、原发性胆汁性肝硬化、眼色素层炎(房前和房后)、干性角膜结膜炎与春季角膜结膜炎、间质性肺纤维化、银屑病关节炎和肾小球性肾炎(伴有和没有肾病综合征，例如包括自发性肾病综合征或微小病变肾病)。
可以用本发明活性剂治疗的其他疾病或病症包括糖尿病，例如I型糖尿病(幼年型糖尿病)和II型糖尿病，腹泻性疾病、缺血/再灌注损伤、视网膜病如糖尿病性视网膜病或高压氧-诱发的视网膜病、以眼内压升高或眼房水分泌为特征的病症如青光眼，来自再灌注的缺血组织/器官损伤，和褥疮。
本发明活性剂在抑制炎性病症、例如炎性气道疾病中的有效性可以在气道炎症或其他炎性病症的动物模型中加以证明，例如小鼠或大鼠模型，例如Szarka等人，J.Immunol.Methods(1997)20249-57；Renzi等人，Am.Rev.Respir.Dis.(1993)148932-939；Tsuyuki等人，J.Clin.Invest.(1995)962924-2931；Cernadas等人，(1999)Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.201-8和Fozard等人(2002)European Journal of Pharmacological 438，183-188所述。
本发明活性剂也可用作辅助治疗剂，用于与其他药物物质联合使用，例如抗炎、支气管扩张、抗组胺或止咳药物物质，特别是在阻塞性或炎性气道疾病的治疗中，例如上文提到的那些，例如作为这类药物治疗活性的强化剂或者作为减少这类药物的所需剂量或潜在副作用的手段。本发明活性剂可以与其他药物物质混合在固定的药物组合物中，或者它可以与其他药物物质分开、之前、同时或之后施用。
因此，本发明包括上述本发明活性剂与抗炎、支气管扩张、抗组胺或止咳药物物质的组合，所述本发明活性剂和所述药物物质处于相同或不同的药物组合物中。
适合的抗炎药包括类固醇，特别是糖皮质类固醇，例如布地奈德、倍氯米松二丙酸酯、丙酸氟地松、环缩松或糠酸莫美他松，或者如下文献所述类固醇WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(尤其实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101的那些)、WO 03/35668、WO 03/48181、WO 03/62259、WO03/64445、WO 03/72592、WO 04/39827和WO 04/66920；非甾类糖皮质激素受体激动剂，例如如下文献所述那些DE 10261874、WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/82280、WO 03/82787、WO 03/86294、WO 03/104195、WO 03/101932、WO 04/05229、WO 04/18429、WO 04/19935和WO04/26248；LTB4拮抗剂，例如BIIL 284、CP-195543、DPC11870、LTB4乙醇酰胺、LY 293111、LY 255283、CGS025019C、CP-195543、ONO-4057、SB 209247、SC-53228和US 5451700所述那些；LTD4拮抗剂，如包括孟鲁司特、普仑司特、扎鲁司特、安可来、SR2640、Wy-48，252、ICI 198615、MK-571、LY-171883、Ro 24-5913和L-648051；PDE4抑制剂，例如cilomilast(Ariflo GlaxoSmithKline)、Roflumilast(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、Arofylline(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(KyowaHakko Kogyo)和公开在如下文献中的那些WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607和WO 04/037805；腺苷A2B受体拮抗剂，例如WO 02/42298所述那些；和β-2肾上腺受体激动剂，例如阿布叔醇(沙丁胺醇)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗，尤其福莫特罗、卡莫特罗(carmoterol)及其药学上可接受的盐，和引用在此作为参考的WO 00/75114的式I化合物(游离或者盐或溶剂化物形式)，优选其实施例化合物，尤其下式化合物 及其药学上可接受的盐，以及WO 04/16601的式I化合物(游离或者盐或溶剂化物形式)，还有如下文献的化合物EP 1440966、JP 05025045、WO93/18007、WO 99/64035、US 2002/0055651、US 2005/0133417、US2005/5159448、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO 02/70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618、WO 04/46083、WO 04/80964、EP1460064、WO 04/087142、WO 04/089892、EP 01477167、US 2004/0242622、US2004/0229904、WO 04/108675、WO 04/108676、WO 05/033121、WO05/040103、WO 05/044787、WO 05/058867、WO 05/065650、WO 05/066140和WO 05/07908。
适合的支气管扩张药包括抗胆碱能或抗毒蕈碱剂，特别是异丙托溴铵、溴乙东莨菪碱、噻托铵(tiotropium)盐和CHF 4226(Chiesi)，和格隆溴铵，以及如下文献所述那些EP 424021、US 3714357、US 5171744、US2005/171147、US 2005/182091、WO 01/04118、WO 02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/018422、WO 04/05285和WO 05/077361。
适合的双重抗炎与支气管扩张药包括双重β-2肾上腺受体激动剂/毒蕈碱拮抗剂，例如公开在如下文献中的那些US 2004/0167167、US2004/0242622、US 2005/182092、WO 04/74246和WO 04/74812。
适合的抗组胺药物物质包括盐酸西替利嗪、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、desloratidine、苯海拉明、盐酸非索那丁、activastine、阿司咪唑、氮斯汀、艾巴斯啶、依匹那丁、咪唑斯汀和特非那定(tefenadine)，以及公开在JP 2004107299、WO 03/099807和WO04/026841中的那些。
本发明活性剂与抗炎药的其他有用组合是与趋化因子受体拮抗剂的组合，例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，特别是CCR-5拮抗剂，例如Schering-Plough拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D，Takeda拮抗剂如N-[[4-[[[6，7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化铵(TAK-770)，和如下文献所述CCR-5拮抗剂US 6166037(特别是权利要求18和19)、WO 00/66558(特别是权利要求8)、WO 00/66559(特别是权利要求9)、WO 04/018425和WO 04/026873。
按照上述，本发明也提供治疗响应于腺苷A2A受体活化的病症的方法，例如炎性或变应性病症，特别是炎性或阻塞性气道疾病，该方法包括对有需要的受治疗者、特别是人类受治疗者施用式I化合物的游离形式或者药学上可接受的盐形式。另一方面，本发明提供用在药物制备中的式I化合物的游离形式或者药学上可接受的盐形式，该药物用于治疗响应于腺苷A2A受体活化的病症、特别是炎性或阻塞性气道疾病。
本发明活性剂可以借助任意适当的途径给药，例如口服，例如片剂或胶囊的形式；肠胃外，例如静脉内；吸入，例如在炎性或阻塞性气道疾病的治疗中；鼻内，例如在变应性鼻炎的治疗中；皮肤局部，例如在特应性皮炎的治疗中；或者直肠，例如在炎性肠疾病的治疗中。
进一方面，本发明也提供药物组合物，包含式I化合物的游离形式或者药学上可接受的盐形式，可选地以及药学上可接受的稀释剂或载体。组合物可以含有辅助治疗剂，例如上述抗炎、支气管扩张、抗组胺或止咳药。这类组合物可以利用常规稀释剂或赋形剂和盖仑制剂领域已知的技术加以制备。因而，口服剂型可以包括片剂和胶囊。局部给药制剂可以采取霜剂、软膏、凝胶或透皮递送系统、例如贴剂的形式。吸入组合物可以包含气雾剂或者其他可雾化的制剂或干粉制剂。
当组合物构成气雾剂时，它优选地含有例如氢氟烷烃(HFA)推进剂，例如HFA134a或HFA227或者这些的混合物，并且可以含有一种或多种本领域已知的助溶剂，例如乙醇(至多20重量％)，和/或一种或多种表面活性剂，例如油酸或脱水山梨醇三油酸酯，和/或一种或多种填充剂，例如乳糖。当组合物构成干粉制剂时，它优选地含有例如粒径至多10微米的式I化合物，可选地以及所需粒径分布的稀释剂或载体如乳糖，和帮助保护产品性能不因水分受破坏的化合物如硬脂酸镁。当组合物构成雾化制剂时，它优选地含有例如溶解或悬浮在载体中的式I化合物，所述载体含有水、助溶剂如乙醇或丙二醇和稳定剂(它可以是表面活性剂)。
本发明包括(A)式I化合物的可吸入形式，例如气雾剂或其他可雾化组合物或者可吸入的微粒、例如微粉化形式；(B)可吸入的药物，包含式I化合物的可吸入形式；(C)药物产品，包含式I化合物的可吸入形式以及可吸入的装置；和(D)吸入装置，含有式I化合物的可吸入形式。
用于实施本发明的式I化合物的剂量当然将因例如所治疗的特定病症、所需效果和给药方式而异。一般而言，适合于吸入给药的每日剂量在0.005至10mg的级别，而适合于口服给药的每日剂量在0.05至100mg的级别。
下列实施例阐述本发明。
实施例优选的式I化合物 包括下表1所示那些。制备这类化合物的方法如下文所述。表格也显示质谱MH+(ESMS)数据。这些实施例是游离的形式，实施例1-3、7-11和17-37除外，它们是三氟乙酸盐。
表1



进一步优选的式I化合物如下表2所示。制备这类化合物的方法如下文所述。表格也显示质谱MH+(ESMS)数据。这些实施例化合物是三氟乙酸盐，除了实施例41、48、52和53化合物是游离形式和实施例44化合物是盐酸盐以外。
表2



进一步优选的式I化合物如下表3所示。制备这类化合物的方法如下文所述。表格也显示质谱MH+(ESMS)数据。这些实施例化合物是三氟乙酸盐，除了实施例76化合物是游离形式和实施例79化合物是盐酸盐以外。
表3

中间体化合物的制备所用缩写如下CDI是1，1’-羰基二咪唑，DCM是二氯甲烷，DIPEA是二异丙基乙胺，DMAP是4-二甲氨基吡啶，DMF是二甲基甲酰胺，DMSO是二甲基亚砜，LCMS是液相色谱质谱，TEA是三乙胺，TFA是三氟乙酸，THF是四氢呋喃，TLC是薄层色谱。
3-氧基-苯并三唑-1-甲酸乙基酯借助Wuts，Peter G M等人，Organic Letters(2003)，5(9)，1483-1485的工艺，从1-羟基苯并三唑制备该化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；8.20(d，1H)，8.00(d，1H)，7.75(t，1H)，7.55(t，1H)，4.60(q，2H)，1.55(t，3H)。2-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基胺借助Rahul Jain和Louis A.Cohen Tetrahedron，1996，52，5363的工艺，从2-异丙基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-c]吡啶-2-碘化物制备该化合物。1H nmr(MeOD，400MHz)；7.60(s，1H)，6.95(s，1H)，4.40(m，1H)，2.90(t，2H)，2.70(t，2H)，1.45(d，6H)。
丙酰基-氨基甲酸叔丁基酯利用Ken-ichi Takana等人于Chein.Pharm.Bull.1988，36，3125所述工艺，从丙基-氨基甲酸叔丁基酯制备标题化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；725(br s，1H)，2.75(q，2H)，1.50(s，9H)，1.15(t，3H)。
双-(4-甲氧基-苯基)-甲酮肟将4，4′-二甲氧基二苯酮(25g，103mmol)悬浮在乙醇(150ml)和吡啶(30ml)中。加入盐酸羟胺(21.50g，310mmol)，使反应混合物回流。3小时后TLC显示反应完全。使反应混合物冷却，在真空中除去溶剂。使残余物在乙酸乙酯(500ml)与水(500ml)之间分配。将有机层经MgSO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂。从乙酸乙酯/环己烷中结晶后，得到标题化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；7.70(s，1H)，7.40(dd，4H)，6.95(0，2H)，6.85(d，2H)，3.85(s，3H)，3.80(s，3H)。
C，C-双-(4-甲氧基-苯基)-甲基胺将双-(4-甲氧基-苯基)-甲酮肟(20g，77.82mmol)悬浮在氨.880(450ml)和乙醇(90ml)中。加入乙酸铵(3.00g，38.91mmol)，继之以逐份加入锌粉(25.29g，389.10mmol)。一旦加入完全，将反应混合物缓慢加热至50℃。当泡腾停止后，使反应混合物回流。4小时后TLC显示反应完全。使反应混合物冷却，加入乙酸乙酯(250ml)。将反应混合物通过硅藻土过滤，分离各相。将有机层经MgSO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂，得到标题化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；7.25(d，4H)，6.80(d，4H)，5.10(s，1H)，3.75(s，6H)。
1，3-二(R)-吡咯烷-3-基-脲(a)1，3-双-((R)-1-苄基-吡咯烷-3-基)-脲将(R)-1-苄基-吡咯烷-3-基胺(5.0g，28.4mmol)的DCM(10ml)溶液用CDI(2.3g，14.2mmol)处理，将反应混合物在室温搅拌48小时。在真空中除去溶剂，将所得残余物溶于乙酸乙酯。将这部分用水、继之以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到标题化合物，为淡橙色固体。
(b)1，3-二(R)-吡咯烷-3-基-脲在氩的惰性气氛下，向1，3-双-((R)-1-苄基-吡咯烷-3-基)-脲(5.34g，14.1mmol)的乙醇(80ml)溶液加入披氢氧化钯碳(1.07g)。将反应混合物用氩净化，放置在氢气氛下两天，然后将混合物过滤，催化剂用乙醇洗涤。合并有机部分，在真空中浓缩，得到标题化合物，为白色固体。
咪唑-1-甲酸(3，4，5，6-四氢-2H-[1.2′]联吡啶-4-基)-酰胺历经30分钟向搅拌着的CDI(1.1g，6.77mmol)的DCM(100ml)溶液滴加3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基胺(WO 99/65895，EP 21973)(1g，5.64mmol的50ml DCM溶液)。将反应混合物在室温搅拌15分钟，得到标题化合物，为10mg/ml的DCM溶液。在随后的反应中使用化合物的溶液。该溶液组成委咪唑-脲中间体(C)以及可变量相应异氰酸酯和咪唑，其在反应条件下从咪唑的可逆性热消去所得。在随后的步骤中使用这种溶液，因为咪唑-脲中间体和异氰酸酯中间体同样适合作为脲的前体。
1-(2-氨基-乙基)-3-((S)-1-吡啶-2-基-吡咯烷-3-基)-脲(a)((S)-1-吡啶-2-基-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯将搅拌着的(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁基酯(2.0g，10.7mmol)、2-溴吡啶(1.7g，10.7mmol)与TEA(1.1g，10.7mmol)的DMF(40ml)溶液加热至80℃达50小时。在真空中除去溶剂，粗残余物经过二氧化硅色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷洗脱(1∶9递增至1∶4)，得到标题化合物，为白色固体。
(b)(S)-1-吡啶-2-基-吡咯烷-3-基胺二盐酸盐向((S)-1-吡啶-2-基-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯(0.221g，0.84mmol)的二烷(4ml)与甲醇(1ml)溶液加入4M HCl(二烷溶液)(0.525ml，2.1mmol)，将反应混合物在室温搅拌过夜。将所得悬液过滤，用二烷洗涤(3×1ml)，得到标题化合物。
(c)咪唑-1-甲酸((S)-1-吡啶-2-基-吡咯烷-3-基)-酰胺将((S)-1-吡啶-2-基-吡咯烷-3-基胺二盐酸盐(0.242g，1.02mmol)、TEA(0.2ml)在DCM(10.2ml)中的混合物用CDI(0.364g，2.26mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌2小时，得到标题化合物，为0.1M的DCM溶液。这种溶液组成为咪唑-脲中间体以及可变量相应异氰酸酯和咪唑。在随后的步骤中使用这种溶液，因为咪唑-脲中间体和异氰酸酯中间体同样适合作为脲的前体。
(d)1-(2-氨基-乙基)-3-((S)-1-吡啶-2-基-吡咯烷-3-基)-脲
向咪唑-1-甲酸((S)-1-吡啶-2-基-吡咯烷-3-基)-酰胺(9.9ml的0.1M DCM溶液，0.99mmol)的异丙醇(1ml)溶液加入乙基-1，2-二胺(2ml，37mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时，然后利用连续液-液萃取系统用DCM萃取，得到标题化合物，为与咪唑的1∶4摩尔比混合物。
1-(2-氨基-乙基)-3-((R)-1-吡啶-2-基-吡咯烷-3-基)-脲类似于中间体D制备标题化合物，用(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁基酯代替(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁基酯，用2-氯吡啶代替2-溴吡啶。-丙酰基-氨基甲酸叔丁基酯类似于9-[(1R，2S，3R，4S)-4-(叔丁氧羰基-丙酰基-氨基)-2，3-二羟基-环戊基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯(实施例38)制备标题化合物，用[(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基]-丙酰基-氨基甲酸叔丁基酯代替9-[(1R，4S)-4-(叔丁氧羰基-丙酰基-氨基)-环戊-2-烯基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯。
N-{(3aR，4S，6R，6aS)-6-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，2-二甲基-四氢-环戊二烯并[1.3]二氧杂环戊烯-4-基}-丙酰胺a){(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸苄基酯将(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸苄基酯盐酸盐(0.88g，3.45mmol)的DCM溶液用碳酸氢钠溶液游离-碱化(free based)，得到(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸苄基酯(0.487g，2.22mmol)。将这种胺加入到N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(实施例4)(0.5g，0.96mmol)和TEA(0.224g，2.22mmol)中，然后溶于NMP(7ml)。在Personal Chemistry EmrysTM优化微波反应器中，将反应混合物利用微波辐射在190℃加热1小时。所得混合物经过二氧化硅色谱纯化，用5％MeOH的DCM溶液洗脱，得到标题化合物。
b){(R)-1-[9-((3aS，4R，6S，6aR)-2，2-二甲基-6-丙酰氨基-四氢-环戊二烯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸苄基酯将{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸苄基酯(0.63g，0.89mmol)的丙酮(10ml)与2，2-二甲氧基丙烷(5ml)溶液用甲苯磺酸(约60mg)处理，然后在室温搅拌过夜。将混合物用氢氧化铵碱化，在真空中除去溶剂。使粗产物在DCM与水之间分配，将有机部分用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂，得到标题化合物。[MH+745].
c)N-{(3aR，4S，6R，6aS)-6-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，2-二甲基-四氢-环戊二烯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基}-丙酰胺在氩的惰性气氛下，向{(R)-1-[9-((3aS，4R，6S，6aR)-2，2-二甲基-6-丙酰氨基-四氢-环戊二烯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸苄基酯(0.598g，0.79mmol)的乙醇(7.5ml)溶液加入披氢氧化钯碳(10mg)。将反应混合物用氩净化，放置在氢气氛下过夜。将混合物过滤，经过二氧化硅色谱纯化，用5％MeOH的DCM溶液洗脱，得到标题化合物。[MH+611]。
具体实施例的制备实施例1N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基-1-甲烷-磺酰胺三氟乙酸盐双-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-(2-氯-9H-嘌呤-6-基)-胺在氩气氛下，将2，6-二氯嘌呤(9.50g，50.29mmol)溶于THF(200ml)。加入二异丙胺(7.14g，55.32mmol)、继之以C，C-双-(4-甲氧基-苯基)-甲基胺(参见中间体的制备)(12.22g，50.29mmol)，将反应混合物在50℃搅拌。5天后LCMS显示反应完全。在真空中除去溶剂，用MeOH(250ml)代替。滤出所得沉淀，干燥，得到标题化合物。1H nmr(d6-DMSO，400MHz)；8.20(br s，1H)，7.25(d，4H)，6.90(d，4H)，3.75(s，6H)，3.15(m，1H)，MS(ES+)m/e 396(MK+)。
(1S，4R)-4-(6-{[双-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯醇将双-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-(2-氯-9H-嘌呤-6-基)-胺(13g，32.87mmol)放置在氩气氛下经过烘箱干燥的烧瓶中。加入无水脱氧的THF(100ml)和无水DMSO(2ml)，将悬液在冰浴上冷却。然后缓慢加入氢化钠95％(0.79g，32.87mmol)，将溶液在室温搅拌30分钟。将(1S，4R)-顺式-4-乙酰氧基-2-环戊烯-1-醇(4.9g，34.5mmol)和三苯膦(1.36g，5.17mmol)放置在氩气氛下经过烘箱干燥的烧瓶中。加入无水脱氧THF(50ml)。将该溶液经由注射器加入到阴离子溶液中。然后加入四(三苯膦)钯(0)(2g，1.73mmol)，将混合物在50℃搅拌。2小时后LCMS显示反应完全。使反应混合物冷却，在真空中除去溶剂。将残余物溶于甲醇(50ml)，滤出所得沉淀，干燥，得到标题化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；9.10(m，1H)，8.10(m，1H)，7.30(d，4H)，6.90(d，4H)，6.55(d，1H)，6.20(m，1H)，5.95(m，1H)，5.40(m，1H)，5.30(d，1H)，4.70(m，1H)，3.70(s，6H)，2.90(m，1H)，1.70(m，1H)，MS(ES+)m/e 478(MH+)。
碳酸(1S，4R)-4-(6-{[双-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基酯乙基酯将(1S，4R)-4-(6-{[双-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯醇(8.00g，16.75mmol)放置在氩气氛下经过烘箱干燥的烧瓶中。加入无水吡啶(80ml)、继之以二异丙胺(16ml)。加入催化量的DMAP、继之以3-氧基-苯并三唑-1-甲酸乙基酯(6.94g，33.50mmol，参见中间体的制备)。将反应混合物在室温搅拌。18小时后TLC显示反应完全。在真空中除去溶剂，使残余物在乙酸乙酯(500ml)与2M HCl(200ml)之间分配。将有机层用水(150ml)和盐水(150ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂。经过快速柱色谱纯化(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇50∶1)后，得到标题化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；7.80(s，1H)，7.25(dd，4H)，6.85(dd，4H)，6.65(m，1H)，6.50(m，1H)，6.35(m，1H)，6.15(m，1H)，5.65(m，2H)，4.25(q，2H)，3.80(s，6H)，3.10(m，1H)，1.95(m，1H)，1.35(t，3H)。-{2-氯-9-[(1R，4S)-4-(二-Boc-氨基)-环戊-2-烯基]-9H-嘌呤-6-基}-胺将碳酸(1S，4R)-4-(6-{[双-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基酯乙基酯(2.00g，3.64mmol)、亚氨基二甲酸二叔丁基酯(0.87g，4.00mmol)和三苯膦(0.14g，0.55mmol)放置在氩气氛下经过烘箱干燥的烧瓶中。加入无水脱氧THF(20ml)、继之以四(三苯膦)钯(0)(0.21g，0.18mmol)，将混合物在室温搅拌。3小时后LCMS显示反应完全。在真空中除去溶剂，经过快速柱色谱纯化(二氧化硅，异己烷/乙酸乙酯4∶1)后，得到标题化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；8.20(s，1H)，7.25(d，4H)，6.85(d，4H)，6.60(m，1H)，6.35(m，1H)，6.10(m，1H)，5.80(m，1H)，5.65(m，1H)，5.35(m，1H)，3.80(s，6H)，3.15(m，1H)，2.10(m，1H)，1.55(s，18H)。
(1R，2S，3R，5S)-3-(6-{[双-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)-5-(二-Boc-氨基)-环戊烷-1，2-二醇将[双-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-{2-氯-9-[(1R，4S)-4-(二-Boc-氨基)-环戊-2-烯基]-9H-嘌呤-6-基}-胺(0.75g，1.11mmol)溶于THF(15ml)。加入N-甲基吗啉N-氧化物(0.26g，2.22mmol)、继之以四氧化锇(1.5ml，4％水溶液)。将反应混合物在室温搅拌。18小时后LCMS显示反应完全。在真空中除去溶剂，经过快速柱色谱纯化(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇50∶1)后，得到标题化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；7.75(s，1H)，7.25(m，4H)，6.85(m，4H)，6.60(m，2H)，5.70(m，1H)，4.70(m，2H)，4.60(m，1H)，4.45(m，1H)，3.80(s，6H)，3.70(m，1H)，3.40(m，1H)，3.25(m，1H)，2.65(m，1H)，2.50(m，1H)，1.55(s，18H)。
(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)-环戊烷-1，2-二醇三氟乙酸盐将(1R，2S，3R，5S)-3-(6-{[双-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)-5-(二-Boc-氨基)-环戊烷-1，2-二醇(600mg，0.84mmol)溶于二氯甲烷(4ml)。加入TFA(2ml)，将反应混合物在室温搅拌。18小时后LCMS显示反应完全。在真空中除去溶剂，经过反相柱色谱纯化(IsoluteTMC18，0-100％乙腈水溶液-0.1％TFA)后，得到标题化合物。1H nmr(MeOD，400MHz)；8.10(s，1H)，4.80(m，1H)，4.60(m，1H)，4.30(m，1H)，3.60(m，1H)，2.85(m，1H)，2.30(m，1H)。MS(ES+)m/e 285(MH+)。
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-甲烷-磺酰胺三氟乙酸盐将(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)-环戊烷-1，2-二醇三氟乙酸盐(20mg，39μmol)和二异丙基乙胺(25mg，190μmol)放置在含有无水THF(1ml)的烧瓶中。加入甲磺酰氯(4.5mg，39μmol)，将反应混合物在室温搅拌。3小时后LCMS显示反应完全。在真空中除去溶剂，经过反相柱色谱纯化(IsoluteTMC18，0-100％乙腈水溶液-0.1％TFA)后，得到标题化合物。MS(ES+)m/e 363(MH+)。
实施例2N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-氨基-2-苯乙基氨基-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺三氟乙酸盐N-[(1S，2R，3S，5R)-4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺三氟乙酸盐将(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)-环戊烷-1，2-二醇三氟乙酸盐(制备实施例1的中间体)(20mg，39μmol)和二异丙基乙胺(25mg，190μmol)放置在含有无水THF(1ml)的烧瓶中。加入丙酰氯(3.6mg，39μmol)，将反应混合物在室温搅拌。3小时后LCMS显示反应完全。在真空中除去溶剂，得到标题化合物，可以经过反相柱色谱纯化(IsoluteTMC18，0-100％乙腈水溶液-0.1％TFA)。1H nmr(MeOD，400MHz)；8.10(s，1H)，4.75(m，1H)，4.60(m，1H)，4.20(m，1H)，4.00(m，1H)，3.75(m，1H)，3.25(m，1H)，2.85(m，1H)，2.40(q，2H)，2.10(m，1H)，1.20(t，3H)，MS(ES+)m/e 341(MH+)。
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-氨基-2-苯乙基氨基-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺三氟乙酸盐将前一步中没有纯化直接得到的N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺(10.6mg，31μmol)和苯乙基-胺(19mg，150μmol)放置在0.5-2.5ml微波小瓶中。加入二氯苯(0.5ml)，在PersonalChemistry EmrysTM优化微波反应器中将反应混合物于240℃微波处理。1小时后液相色谱-质谱(LCMS)显示反应完全。在真空中除去溶剂，经过反相柱色谱纯化(IsoluteTMC18，0-100％乙腈水溶液-0.1％TFA)后，得到标题化合物。1H nmr(MeOD，400MHz)；8.05(s，1H)，7.40-715(m，5H)，4.70(m，1H)，4.55(m，1H)，4.10(m，2H)，3.70(m，4H)，3.15(m，1H)，2.95(m，4H)，2.70(m，1H)，2.20(m，2H)，2.00(m，1H)，1.20(t，3H)，MS(ES+)m/e 426(MH+)。
实施例3N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-氨基-2-己-1-炔基-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺三氟乙酸盐将N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺(10.6mg，31μmol)、1-己炔(25.4mg，310μmol)、碘化铜(I)(1.5mg，7.75μmol)、二氯双(三苯膦)钯(II)(5.5mg，7.75μmol)、三苯膦(4.0mg，15.5μmol)、二乙胺(0.4ml)和DMF(0.2ml)放置在0.5-2.5ml微波小瓶中。在Personal Chemistry EmrysTM优化微波反应器中将反应混合物于120℃微波处理。1小时后LCMS显示反应完全。在真空中除去溶剂，经过反相柱色谱纯化(IsoluteTMC18，0-100％乙腈水溶液-0.1％TFA.)后，得到标题化合物。MS(ES+)m/e 387(MH+)。
实施例4N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯醇在氩气氛下，将2，6-二氯嘌呤(10g，52.90mmol)、(1S，4R)-顺式-4-乙酰氧基-2-环戊烯-1-醇(10g，70.40mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(3.20g，3.50mmol)和聚合物承载的三苯膦(3mmol/g，11.60g，35.00mmol)放置在经过烘箱干燥的烧瓶中。加入无水脱氧THF(80ml)，将反应混合物轻轻搅拌5分钟。加入三乙胺(20ml)，将反应混合物在50℃搅拌。1小时后LCMS显示反应完全。使反应混合物冷却，过滤，在真空中除去溶剂。经过快速柱色谱纯化(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇25∶1)后，得到标题化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；8.30(s，1H)，6.40(m，1H)，5.90(m，1H)，5.50(m，1H)，4.95(m，1H)，3.05(m，1H)，2.10(m，1H)，MS(ES+)m/e 271(MH+)。
碳酸(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基酯乙基酯在氩气氛下，将(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯醇(9.5g，35.05mmol)放置在经过烘箱干燥的烧瓶中。加入无水THF(200ml)、继之以无水吡啶(5.54g，70.1mmol)。缓慢加入氯甲酸乙酯(15.21g，140.2mmol)，以便温度不上升至40℃以上。将反应混合物在室温搅拌。1小时后LCMS显示反应完全。在真空中除去溶剂，使残余物在二氯甲烷(200ml)与水(200ml)之间分配。将有机层用水(150ml)和盐水(150ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂。从甲醇中结晶后，得到标题化合物。1Hnmr(CDCl3，400MHz)；8.20(s，1H)，6.45(m，1H)，6.23(m，1H)，5.75(m，1H)，5.70(m，1H)，4.25(q，2H)，3.20(m，1H)，2.05(m，1H)，1.35(t，3H)，MS(ES+)m/e 343(MH+)。
二-Boc-[(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基]-胺在氩气氛下，将碳酸(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基酯乙基酯(2.5g，7.29mmol)、亚氨基二甲酸二叔丁酯(1.74g，8.02mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.33g，0.36mmol)和三苯膦(0.29g，1.09mmol)放置在经过烘箱干燥的烧瓶中。加入无水脱氧THF(30ml)，将反应混合物在室温搅拌。3小时后LCMS显示反应完全。在真空中除去溶剂，经过快速柱色谱纯化(二氧化硅，乙酸乙酯/异己烷4∶1)后，得到标题化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；8.70(s，1H)，6.20(m，1H)，5.85(m，1H)，5.80(m，1H)，5.40(m，1H)，3.20(m，1H)，2.15(m，1H)，1.55(s，18H)，MS(ES+)m/e 470(MH+)。
(1S，2R，3S，5R)-3-(二-Boc-氨基)-5-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊烷-1，2-二醇利用类似于制备(1R，2S，3R，5S)-3-(6-{[双-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)-5-(二-Boc-氨基)-环戊烷-1，2-二醇的工艺，从二-Boc-[(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基]-胺制备标题化合物。1Hnmr(CDCl3，400MHz)；8.35(s，1H)，4.80(m，1H)，4.70(m，1H)，4.50(m，1H)，3.85(m，1H)，3.75(m，1H)，3.10(m，1H)，2.75(m，1H)，2.55(m，1H)，1.55(s，18H)，MS(ES+)m/e 504(MH+)。
(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊烷-1，2-二醇三氟乙酸盐利用类似于实施例1中制备(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)-环戊烷-1，2-二醇三氟乙酸盐的工艺，从(1S，2R，3S，5R)-3-(二-Boc-氨基)-5-(2，6-二氯-嘌呤-59-基)-环戊烷-1，2-二醇制备标题化合物。MS(ES+)m/e 304(MH+)。
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺利用类似于实施例2中制备N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺三氟乙酸盐的工艺，从(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊烷-1，2-二醇三氟乙酸盐和丙酰氯制备标题化合物。MS(ES+)m/e 360(MH+)。
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺在氩气氛下，将N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺(160mg，0.44mmol)溶于THF(5ml)。加入二异丙胺(69mg，0.53mmol)、继之以2，2-二苯基乙胺(96mg，0.49mmol)，将反应混合物在50℃搅拌。2小时后LCMS显示反应完全。在真空中除去溶剂，经过反相柱色谱纯化(IsoluteTMC18，0-100％乙腈水溶液-0.1％TFA)后，得到标题化合物。1H nmr(MeOD，400MHz)；8.00(s，1H)，7.40-7.15(m，10H)，4.75(m，1H)，4.60(m，1H)，4.50(m，1H)，4.20(m，3H)，3.95(m，1H)，2.85(m，1H)，2.40(q，2H)，2.10(m，1H)，1.20(t，3H)，MS(ES+)m/e 521(MH+)。
最终的实施例4化合物也可以利用下列过程制备{2-氯-9-[(1R，4S)-4-(二-Boc-氨基)-环戊-2-烯基]-9H-嘌呤-6-基}-(2，2-二苯基-乙基)-胺在氩气氛下，将(1S，2R，3S，5R)-3-(二-Boc-氨基)-5-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊烷-1，2-二醇(13.0g，27.66mmol)溶于THF(250ml)。加入二异丙胺(4.28g，33.19mmol)、继之以2，2-二苯基乙胺(6.0g，30.43mmol)，将反应混合物在50℃搅拌。18小时后LCMS显示反应完全。在真空中除去溶剂，使反应混合物在二氯甲烷(250ml)与0.1M HCl(250ml)之间分配。将有机层用水(200ml)和盐水(200ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂，得到标题化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；8.05(s，1H)，7.30-7.10(m，10H)，6.00(m，1H)，5.70(m，2H)，5.60(m，1H)，5.20(m，1H)，4.30(m，1H)，4.20(m，1H)，3.65(m，1H)，3.05(m，1H)，2.00(m，1H)，1.70(m，1H)，1.40(s，18H)，MS(ES+)m/e 631(MH+)。
(1R，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(二-Boc-氨基)-环戊烷-1，2-二醇利用类似于制备例11的工艺，从{2-氯-9-[(1R，4S)-4-(二-Boc-氨基)-环戊-2-烯基]-9H-嘌呤-6-基}-(2，2-二苯基-乙基)-胺制备标题化合物。1H nmr(MeOD，400MHz)；8.05(s，1H)，7.35-7.15(m，10H)，4.70-4.55(m，4H)，4.50(m，1H)，4.35(m，1H)，4.20(m，2H)，2.55(m，1H)，2.45(m，1H)，1.60(s，18H)。
(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊烷-1，2-二醇三氟乙酸盐将(1R，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(二-Boc-氨基)-环戊烷-1，2-二醇(10.3g，15.50mmol)溶于二氯甲烷(50ml)。加入TFA(25ml)，将反应混合物在室温搅拌。2小时后LCMS显示反应完全。在真空中除去溶剂，得到标题化合物。1H nmr(MeOD，400MHz)；7.90(s，1H)，7.30-7.10(m，10H)，4.65(m，1H)，4.50(m，1H)，4.40(m，1H)，4.20(m，1H)，4.10(m，2H)，3.50(m，1H)，2.75(m，1H)，2.15(m，1H)，MS(ES+)m/e 465(MH+)。
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺将(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊烷-1，2-二醇三氟乙酸盐(9.50g，16.42mmol)和二异丙基乙胺(6.36g，49.27mmol)放置在含有无水THF(150ml)的烧瓶中。滴加丙酰氯(1.52g，16.42mmol)，将反应混合物在室温搅拌。1小时后LCMS显示反应完全。在真空中除去溶剂，使残余物在二氯甲烷(250ml)与水(250ml)之间分配。将有机层用水(200ml)和盐水(200ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂。使固体从1，2-二氯乙烷中重结晶，得到标题化合物。1H nmr(MeOD，400MHz)；8.00(s，1H)，7.40-7.15(m，10H)，4.75(m，1H)，4.60(m，1H)，4.50(m，1H)，4.20(m，3H)，3.95(m，1H)，2.85(m，1H)，2.40(q，2H)，2.10(m，1H)，1.20(t，3H)，MS(ES+)m/e 521(MH+)。
实施例5N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-环己基氨基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺三氟乙酸盐使N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(实施例4的最终化合物)与环己烷-1，4-二胺反应，利用类似于制备实施例2化合物的工艺。MS(ES+)m/e 599(MH+)。
如下生成游离碱将N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-环己基氨基)-S-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺三氟乙酸盐(300mg，0.50mmol)装载于DOWEX50WX2-200离子交换树脂(预先用水洗涤)。用水洗脱树脂直至中性pH，然后用甲醇∶氨.880(1∶1)洗脱游离碱。1H nmr(MeOD，400MHz)；7.65(s，1H)，7.40-7.20(m，10H)，4.60(m，1H)，4.50(m，2H)，4.20(m，3H)，4.05(m，1H)，3.70(m.1H)，2.70(m，2H)，2.30(q，2H)，2.20(m，2H)，2.00(m，1H)，1.95(m，2H)，1.30(m，4H)，1.20(t，3H)，MS(ES+)m/e 599(MH+)。
实施例6N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-己-1-炔基-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺利用类似于制备实施例3化合物的工艺，从N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺制备标题化合物。
实施例7N-{(1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺在类似于制备实施例5化合物的工艺中使用组胺，从N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺制备该化合物。
实施例8N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺在类似于制备实施例5化合物的工艺中使用N-(氨基乙基)哌啶，制备标题化合物。
实施例9N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐将N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(实施例4化合物)(20mg，38μmol)和2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙基胺(24mg，190μmol)放置在0.5-2.5ml微波小瓶中。加入二氯苯(0.5ml)，在Personal Chemistry EmrysTM优化微波反应器中，将反应混合物利用微波辐射于200℃加热。2小时后LCMS显示反应完全。在真空中除去溶剂，经过反相柱色谱纯化(IsoluteTMC18，0-100％乙腈水溶液-0.1％TFA)后，得到标题化合物。1H nmr(MeOD，400MHz)；*.80(s，1H)，8.15(s，1H)，7.40-7.20(m，11H)，4.75(m，2H)，4.50(m，2H)，4.30(m，1H)，4.10(m，2H)，3.85(s，3H)，3.75(m，2H)，3.10(m，3H)，2.70(m，1H)，2.25(q，2H)，1.95(m，1H)，1.30(m，4H)，1.15(t，3H)，MS(ES+)m/e 610(MH+)。
实施例10N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺利用类似于实施例21的工艺，从N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(实施例4化合物)和2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基胺制备该化合物。MS(ES+)m/e 624(MH+)。
实施例11N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[2-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺利用类似于实施例9关于所需盐的工艺，从N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(实施例4化合物)和2-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基胺制备该化合物。MS(ES+)m/e638(MH+)。
实施例12和13利用类似于实施例4的工艺制备环丙烷甲酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-酰胺和
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丁酰胺，其中用适当的酰化剂代替丙酰氯。
实施例14N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺[(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基]-丙酰基-氨基甲酸叔丁基酯利用类似于二-Boc-[(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基]-胺(另一种制备实施例4化合物的中间体)的工艺，从碳酸(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基酯乙基酯(制备实施例4化合物的中间体)和丙酰基-氨基甲酸叔丁基酯(参见中间体的制备)制备标题化合物。1H nmir(CDCl3，400MHz)；8.70(s，1H)，6.15(m，1H)，5.85(m，1H)，5.80(m，1H)，5.60(m，1H)，3.15(m，1H)，2.75(q，2H)，2.10(m，1H)，1.55(s，9H)，1.15(t，3H)，MS(ES+)m/e 426(MH+)。
{(1S，4R)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊-2-烯基}-丙酰基-氨基甲酸叔丁基酯在氩气氛下，将[(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基]-丙酰基-氨基甲酸叔丁基酯(700mg，1.64mmol)溶于THF(15ml)。加入3-戊基-胺(315mg，3.61mmol)，将反应混合物在50℃搅拌。18小时后LCMS显示反应完全。使反应混合物在二氯甲烷(50ml)与0.1M HCl(50ml)之间分配。将有机层用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂，得到标题化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；8.10(s，1H)，6.00(m，1H)，5.70(m，1H)，5.60(m，2H)，5.45(m，1H)，4.20(m，1H)，3.65(m，1H)，3.00(m，1H)，2.65(m，3H)，1.95(m，1H)，1.60(m，3H)，1.45(s，9H)，1.10(m，4H)，0.85(t，6H)，MS(ES+)m/e 477(MH+)。
{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰基-氨基甲酸叔丁基酯利用类似于(1R，2S，3R，5S)-3-(6-{[双-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)-5-(二-Boc-氨基)-环戊烷-1，2-二醇(参见实施例1)的工艺。经过反相柱色谱纯化(IsoluteTMC18，0-100％乙腈水溶液-0.1％TFA)，从{(1S，4R)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊-2-烯基}-丙酰基-氨基甲酸叔丁基酯制备标题化合物。1H nmr(MeOD，400MHz)；8.10(s，1H)，4.80(m，1H)，4.65(m，1H)，4.35(m，1H)，4.20(m，1H)，2.85(m，2H)，2.60(m，1H)，2.35(m，1H)，1.70(m，2H)，1.65(s，9H)，1.60(m，2H)，1.15(t，3H)，0.95(t，6H)。
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺将{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰基-氨基甲酸叔丁基酯(300mg，0.59mmol)溶于二氯甲烷(5ml)。加入TFA(2ml)，将反应混合物在室温搅拌。1小时后LCMS显示反应完全。在真空中除去溶剂，使残余物在二氯甲烷(50ml)与饱和NaHCO3(50ml)之间分配。将有机层用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂，得到标题化合物。1H nmr(MeOD，400MHz)；8.05(s，1H)，4.75(m，1H)，4.60(m，1H)，4.20(m，2H)，4.00(m，1H)，2.90(m，1H)，2.40(q，2H)，2.10(m，1H)，1.70(m，2H)，1.60(m，2H)，1.20(t，3H)，0.95(t，6H)，MS(ES+)m/e 411(MH+)。
实施例15N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(1-乙基-丙基氨基)-2-己-1-炔基-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺利用类似于实施例3的工艺，从{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰基-氨基甲酸叔丁基酯制备该化合物。
实施例16N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-((S)-1-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺将实施例4的N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(46.8mg，90μmol)、L-苯基丙氨醇(alaninol)(271mg，1.80mmol)和碘化钠(6.75mg，45μmol)放置在0.5-2.5ml微波小瓶中。加入乙腈(0.25ml)和NMP(0.25ml)，在Personal ChemistryEmrysTM优化微波反应器中，将反应混合物利用微波辐射于200℃加热。1小时后LCMS显示反应完全。经过反相柱色谱纯化(IsoluteTMC18，0-100％乙腈水溶液-0.1％TFA)后，得到标题化合物。MS(ES+)m/e 636(MH+)。
实施例17N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(1-乙基-丙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺利用类似于实施例9的工艺，使N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(实施例14化合物)与1-(2-氨基乙基)-哌啶反应，得到标题化合物。MS(ES+)m/e 503(MH+)。
实施例18N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-6-(1-羟基-环戊基}-丙酰胺利用类似于实施例9的工艺，使N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基环戊基}-丙酰胺(实施例14化合物)与2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基胺反应，得到标题化合物。MS(ES+)m/e 514(MH+)。
实施例19N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-[2-(1-异丙基乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-6-(1-羟基-环戊基}-丙酰胺利用类似于实施例9的工艺，使N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(实施例14化合物)与2-(1-异丙基乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基胺反应，得到标题化合物。MS(ES+)m/e 528(MH+)。
实施例20N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-环己基氨基)-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺利用类似于实施例9的工艺，使N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(实施例14化合物)与反式-1，4-二氨基环己烷反应，得到标题化合物。MS(ES+)m/e 489(MH+)。
实施例21N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-氨基-2-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-异丁酰胺N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-异丁酰胺利用类似于实施例1的工艺，使(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)-环戊烷-1，2-二醇三氟乙酸盐(制备实施例1化合物的中间体)与异丙酰氯反应，得到标题化合物。MS(ES+)m/e 355(MH+)。
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-氨基-2-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-异丁酰胺利用类似于实施例9的工艺，使N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-异丁酰胺与2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基胺反应，得到标题化合物。MS(ES+)m/e 458(MH+)。
实施例22环丙烷甲酸((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[2-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-酰胺三氟乙酸盐
(2-氯-9H-嘌呤-6-基)-(2，2-二苯基-乙基)-胺在氩气氛下，将2，6-二氯嘌呤(20.00g，106mmol)溶于THF(250ml)。加入二异丙胺(16.38g，127mmol)、继之以2，2-二苯基乙胺(25.00g，127mmol)，将反应混合物在50℃搅拌。6小时后LCMS显示反应完全。在真空中除去50％溶剂，用MeOH代替。滤出所得沉淀，干燥，得到标题化合物。1Hnmr(d6-DMSO，400MHz)；8.05(br s，1H)，7.35-7.10(m，10H)，4.55(m，1H)，4.10(m，2H)，MS(ES+)m/e 350(MH+)。
(1S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊-2-烯醇在氩气氛下，将(2-氯-9H-嘌呤-6-基)-(2，2-二苯基-乙基)-胺(12.92g，36.97mmol)放置在经过烘箱干燥的烧瓶中。加入无水脱氧THF(100ml)和无水DMSO(2ml)，将悬液在冰浴上冷却。然后缓慢加入氢化钠95％(0.89g，36.97mmol)，将溶液在室温搅拌30分钟。在氩气氛下，将(1S，4R)-顺式-4-乙酰氧基-2-环戊烯-1-醇(5.00g，35.20mmol)和三苯膦(1.38g，5.28mmol)放置在经过烘箱干燥的烧瓶中。加入无水脱氧THF(50ml)。将该溶液加入到阴离子溶液中。加入四(三苯膦)钯(0)(2.03g，1.76mmol)，将反应混合物在50℃搅拌。3小时后LCMS显示反应完全。使反应混合物冷却，在真空中除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(50ml)，倒入剧烈搅拌着的二乙醚(300ml)中。滤出沉淀，取滤液，在真空中除去溶剂，得到标题化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；7.65(m，1H)，7.35-7.15(m，10H)，6.35(m，1H)，5.90(m，1H)，5.80(m，1H)，5.50(m，1H)，5.25(d，1H)，4.85(t，1H)，4.35(t，1H)，4.25(m，2H)，2.95(m，1H)，2.15(d，1H)，MS(ES+)m/e 432(MH+)。
碳酸(1S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊-2-烯基酯乙基酯在氩气氛下，将(1S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊-2-烯醇(3.00g，6.95mmol)放置在经过烘箱干燥的烧瓶中。加入无水THF(100ml)、继之以无水吡啶(1.10g，13.90mmol)。缓慢加入氯甲酸乙酯(3.02g，27.80mmol)，将反应混合物在室温搅拌。4小时后TLC显示反应完全。在真空中除去溶剂，使残余物在二氯甲烷(200ml)与10％柠檬酸(200ml)之间分配。将有机层用水(150ml)和盐水(150ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂。经过快速柱色谱纯化(二氧化硅，异己烷/乙酸乙酯2∶1)后，得到标题化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；7.70(br s，1H)，7.35-7.15(m，10H)，6.35(m，1H)，6.15(m，1H)，5.80(m，1H)，5.65(m，2H)，4.35(t，1H)，4.25(m，2H)，4.20(q，2H)，3.10(m，1H)，1.95(d，1H)，1.30(t，3H)，MS(ES+)m/e 504(MH+)。
9-((1R，4S)-4-(双-(叔丁氧羰基))-氨基-环戊-2-烯基)-2-氯-9H-嘌呤-6-基]-(2，2-二苯基-乙基)-胺在氩气氛下，将碳酸(1S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊-2-烯基酯乙基酯(3.2g，6.3mmol)、亚氨基二甲酸二叔丁酯(1.5g，7.0mmol)和三苯膦(250mg，0.95mmol)溶于脱气THF(30ml)。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(291mg，0.32mmol)，将混合物在40℃加热1.5小时。将反应混合物冷却至室温，在减压下除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶异己烷(0∶100体积比)逐渐变为乙酸乙酯∶异己烷(20∶80体积比)的梯度系统洗脱，得到标题化合物。LCMS(电喷雾)m/z[MH+]631.32。
(1S，2R，3S，5R)-3-(双-(叔丁氧羰基))-氨基-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊烷-1，2-二醇将9-((1R，4S)-4-(双-(叔丁氧羰基))-氨基-环戊-2-烯基)-2-氯-9H-嘌呤-6-基]-(2，2-二苯基-乙基)-胺(2.9g，4.6mmol)的THF(60ml)溶液用4-甲基吗啉N-氧化物(1.1g，9.3mmol)和四氧化锇(4％水溶液)(6ml)处理，将混合物在室温搅拌48小时。在减压下除去溶剂，残余物经过硅胶柱色谱纯化，用甲醇∶二氯甲烷(0∶100体积比)逐渐变为甲醇∶二氯甲烷(4∶96体积比)的梯度系统洗脱，得到标题化合物。LCMS(电喷雾)m/z[MH+]665.34。
(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊烷-1，2-二醇盐酸盐(1S，2R，3S，5R)-3-(双-(叔丁氧羰基))-氨基-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊烷-1，2-二醇(1.9g，2.9mmol)溶于氯化氢溶液(4M 1，4-二烷溶液)(13ml，51.2mmol)，将混合物在室温搅拌1小时。在减压下除去溶剂，残余物经过反相色谱纯化，用乙腈(0.1％HCl)∶水(0.1％HCl)(0∶100体积比)逐渐变为乙腈(0.1％HCl)∶水(0.1％HCl)(100∶0体积比)的梯度系统洗脱，得到标题化合物。LCMS(电喷雾)m/z[MH+]465.20。
环丙烷甲酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-酰胺将(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊烷-1，2-二醇盐酸盐(200mg，0.4mmol)的无水THF(2.5ml)溶液用二异丙基乙胺(0.35ml，2mmol)和环丙烷甲酰氯(0.036ml，0.4mmol)处理，将混合物在室温搅拌48小时。在减压下除去溶剂，残余物经过反相色谱纯化，用乙腈(0.1％TFA)∶水(0.1％TFA)(0∶100体积比)逐渐变为乙腈(0.1％TFA)∶水(0.1％TFA)(100∶0体积比)的梯度系统洗脱，得到标题化合物。LCMS(电喷雾)m/z[MH+]533.25。1H nmr(MeOD，400MHz)；8.00(s，1H)，7.40-7.25(m，8H)，7.25-7.20(m，2H)，4.75(m，1H)，4.60(m，1H)，4.50(m，1H)，4.20(m，2H)，4.00(m，1H)，2.85(m，1H)，2.10(m，1H)，1.85(m，1H)，0.95-0.80(m，4H)。
环丙烷羧酸((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[2-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-酰胺三氟乙酸盐将环丙烷甲酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-酰胺(20mg，0.04mmol)的NMP∶乙腈(1∶1)(0.5ml)溶液用2-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基胺(30mg，0.2mmol)和碘化钠(6mg，0.04mmol)处理，在Personal Chemistry EmrysTM优化微波反应器中，将混合物于200℃加热30分钟。反应混合物经过反相色谱纯化，用乙腈(0.1％TFA)∶水(0.1％TFA)(0∶100体积比)逐渐变为乙腈(0.1％TFA)∶水(0.1％TFA)(100∶0体积比)的梯度系统洗脱，得到标题化合物。LCMS(电喷雾)m/z[MH+]650.22。
实施例23环丁烷甲酸((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[2-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-酰胺三氟乙酸盐环丁烷甲酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-酰胺将(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊烷-1，2-二醇盐酸盐(制备实施例22的中间体)(100mg，0.2mmol)的无水THF(1ml)溶液用二异丙基乙胺(0.17ml，1mmol)和环丁烷甲酰氯(0.023ml，0.2mmol)处理，将混合物在室温搅拌48小时。在减压下除去溶剂。残余物经过反相色谱纯化，用乙腈(0.1％TFA)∶水(0.1％TFA)(0∶100体积比)逐渐变为乙腈(0.1％TFA)∶水(0.1％TFA)(100∶0体积比)的梯度系统洗脱，得到标题化合物(51mg)。LCMS(电喷雾)m/z[MH+]547.26。1H nmr(MeOD，400MHz)；8.00(s，1H)，7.40-7.25(m，8H)，7.20-7.15(m，2H)，4.70(m，1H)，4.50(m，2H)，4.20(m，2H)，3.95(m，1H)，2.85(m，1H)，2.30(m，2H)，2.20(m，2H)，2.05(m，2H)，1.90(m，1H)。
环丁烷甲酸((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[2-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基)-酰胺三氟乙酸盐利用类似于制备实施例22化合物的方法，使用环丁烷甲酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基环戊基}-酰胺、2-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基胺(参见中间体的制备)(30mg，0.2mmol)和碘化钠(6mg，0.04mmol)，制备标题化合物。LCMS(电喷雾)m/z[MH+]664.44。
实施例24N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[2-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丁酰胺三氟乙酸盐N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丁酰胺借助与环丁烷甲酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基)-酰胺相同的方法制备标题化合物，从(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊烷-1，2-二醇盐酸盐(制备实施例22化合物的中间体)和丁酰氯开始，得到标题化合物(48mg)。LCMS(电喷雾)m/z[MH+]535.26。1H nmr(MeOD，400MHz)；8.00(s，1H)，7.40-7.30(m，8H)，7.25-7.15(m，2H)，4.75(m，1H)，4.60(m，1H)，4.50(m，1H)，4.20(m，2H)，3.95(m，1H)，2.85(m，1H)，2.35(m，2H)，2.05(m，1H)，1.70(m，2H)，1.00(m，3H)。
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[2-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丁酰胺三氟乙酸盐利用类似于制备实施例22化合物的方法，使用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丁酰胺、2-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基胺(参见中间体的制备)(30mg，0.2mmol)和碘化钠(6mg，0.04mmol)，制备标题化合物。LCMS(电喷雾)m/z[MH+]652.44。
实施例25N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[2-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-异丁酰胺三氟乙酸盐N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-异丁酰胺借助与环丁烷甲酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基)-酰胺相同的方法制备标题化合物，从(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊烷-1，2-二醇盐酸盐(制备实施例22化合物的中间体)和异丁酰氯开始，得到标题化合物。LCMS(电喷雾)m/z [MH+]535.26。1H nmr(MeOD，400MHz)；8.00(s，1H)，7.40-7.30(m，8H)，7.25-7.15(m，2H)，4.75(m，1H)，4.60(m，1H)，4.50(m，1H)，4.20(m，2H)，3.95(m，1H)，2.85(m，1H)，2.70(m，1H)，2.10(m，1H)，1.20(m，6H)。
N-((1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[2-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基)-异丁酰胺三氟乙酸盐利用类似于制备实施例22化合物的方法，使用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-异丁酰胺、2-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基胺(参见中间体的制备)(30mg，0.2mmol)和碘化钠(6mg，0.04mmol)，制备标题化合物。LCMS(电喷雾)m/z[MH+]652.44。
实施例26N-((1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[2-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基)-2-苯基-乙酰胺三氟乙酸盐N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-苯基-乙酰胺将(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊烷-1，2-二醇盐酸盐(制备实施例22化合物的中间体)(100mg，0.2mmol)的无水THF(1ml)溶液用二异丙基乙胺(0.17ml，1mmol)和苯乙酰氯(0.026ml，0.2mmol)处理，将混合物在室温搅拌18小时。在减压下除去溶剂，将残余物溶于二氯甲烷(2ml)，用稀盐酸(2ml)洗涤。分离有机层，在减压下蒸发，得到标题化合物(114mg)。LCMS(电喷雾)m/z[MH+]583.27。
N-((1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[2-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-苯基-乙酰胺三氟乙酸盐利用类似于制备实施例22化合物的方法，使用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-苯基-乙酰胺、2-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基胺(参见中间体的制备)(30mg，0.2mmol)和碘化钠(6mg，0.04mmol)，制备标题化合物。LCMS(电喷雾)m/z[MH+]700.45。
实施例27环丁烷甲酸((1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基]-酰胺三氟乙酸盐利用类似于制备实施例22化合物的方法，使用环丁烷甲酸
{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基环戊基}-酰胺(制备实施例23的中间体)、1-(2-氨基乙基)哌啶(0.057ml，0.4mmol)和碘化钠(6mg，0.04mmol)，制备标题化合物。LCMS(电喷雾)m/z[MH+]639.45。
实施例28N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丁酰胺三氟乙酸盐利用类似于制备实施例22化合物的方法，使用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丁酰胺(制备实施例24的中间体)、1-(2-氨基乙基)-哌啶(0.057ml，0.4mmol)和碘化钠(6mg，0.04mmol)，制备标题化合物。LCMS(电喷雾)m/z[MH+]627.44。
实施例29N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-异丁酰胺三氟乙酸盐利用类似于制备实施例22化合物的方法，使用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-异丁酰胺(制备实施例25的中间体)、1-(2-氨基乙基)-哌啶(0.057ml，0.4mmol)和碘化钠(6mg，0.04mmol)，制备标题化合物。LCMS(电喷雾)m/z[MH+]627.44。
实施例30N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-苯基-乙酰胺三氟乙酸盐利用类似于制备实施例22化合物的方法，使用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-苯基-乙酰胺(实施例26的中间体)、1-(2-氨基乙基)-哌啶(0.057ml，0.4mmol)和碘化钠(6mg，0.04mmol)，制备标题化合物。LCMS(电喷雾)m/z[MH+]675.47。
实施例31N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-N′-(2-哌啶-1-基-乙基)-草酰胺异唑-5-甲酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-酰胺借助与环丁烷甲酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-酰胺相同的方法制备标题化合物，从(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊烷-1，2-二醇盐酸盐(制备实施例22化合物的中间体)和异唑-5-碳酰氯得到标题化合物。LCMS(电喷雾)m/z [MH+]560.28。
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-N′-(2-哌啶-1-基-乙基)-草酰胺利用类似于制备实施例22化合物的方法，使用异唑-5-甲酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-酰胺、1-(2-氨基乙基)-哌啶(51mg，0.4mmol)和碘化钠(6mg，0.04mmol)，制备标题化合物。LCMS(电喷雾)m/z [MH+]739.55。
实施例32环丙烷甲酸((1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-酰胺利用类似于制备实施例22化合物的方法制备标题化合物，使用环丙烷甲酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-酰胺(制备实施例22的中间体)、(R)-吡咯烷-3-基胺(34mg，0.4mmol)和碘化钠(6mg，0.04mmol)得到两种区域异构体的混合物，经过反相柱色谱纯化(IsoluteTMC18，0-100％乙腈水溶液-0.1％TFA)，得到产物，主要为环丙烷甲酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-酰胺。LCMS(电喷雾)m/z[MH+]583.42。
实施例33环丁烷甲酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基)-酰胺利用类似于制备实施例22化合物的方法制备标题化合物，使用环丁烷甲酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-酰胺(制备实施例23的中间体)、(R)-吡咯烷-3-基胺(34mg，0.4mmol)和碘化钠(6mg，0.04mmol)，得到两种区域异构体的混合物，经过反相柱色谱纯化(IsoluteTMC18，0-100％乙腈水溶液-0.1％TFA)，得到产物，主要为环丁烷甲酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-酰胺。LCMS(电喷雾)m/z[MH+]597.45。
实施例34N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-苯基-乙酰胺利用类似于制备实施例22化合物的方法制备标题化合物，使用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-苯基-乙酰胺(制备实施例26的中间体)、(R)-吡咯烷-3-基胺(34mg，0.4mmol)和碘化钠(6mg，0.04mmol)得到两种区域异构体的混合物，经过反相柱色谱纯化(IsoluteTMC18，0-100％乙腈水溶液-0.1％TFA)，得到产物，主要为N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-苯基-乙酰胺。LCMS(电喷雾)m/z[MH+]633.46。
实施例35N-((1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-三苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-3-苯基-丙酰胺N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-3-苯基-丙酰胺将(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊烷-1，2-二醇盐酸盐(制备实施例22化合物的中间体)(100mg，0.2mmol)的无水THF(1ml)溶液用二异丙基乙胺(0.17ml，1mmol)和3-苯基-丙酰氯(0.03ml，0.2mmol)处理，将混合物在室温搅拌18小时。在减压下除去溶剂，将残余物溶于二氯甲烷(2ml)，用稀盐酸(2ml)洗涤。分离有机层，在减压下蒸发，得到标题化合物。LCMS(电喷雾)m/z[MH+]597.32。
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-3-苯基-丙酰胺利用类似于制备实施例22化合物的方法制备标题化合物，使用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-3-苯基-丙酰胺、(R)-吡咯烷-3-基胺(34mg，0.4mmol)和碘化钠(6mg，0.04mmol)得到两种区域异构体的混合物，经过反相柱色谱纯化(IsoluteTMC18，0-100％乙腈水溶液-0.1％TFA)，得到产物，主要为N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-苯基-乙酰胺。LCMS(电喷雾)m/z[MH+]647.47。
实施例36a和36bN-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((1S，3R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺和N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-((R)-吡咯烷-3-基-氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺
实施例36a 实施例36b利用类似于制备实施例22化合物的方法制备这些化合物，使用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(制备实施例16的中间体)、(R)-吡咯烷-3-基胺(34mg，0.4mmol)和碘化钠(6mg，0.04mmol)，得到两种区域异构体的混合物，即N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((1S，3R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(实施例36a)和N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-((R)-吡咯烷-3-基-氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(实施例36b)，经过反相柱色谱纯化(IsoluteTMC18，0-100％乙腈水溶液-0.1％TFA)，得到产物，主要为N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺。LCMS(电喷雾)m/z[MH+]571.41。
实施例37a和37bN-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{(1S，3R)-3-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺和(R)-3-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-吡咯烷-1-甲酸(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-酰胺
实施例37a 实施例37b将N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(30mg，0.04mmol)溶于甲苯(2ml)和iPrOH(1ml)。加入N-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]-1H-咪唑-1-酰胺(利用国际专利申请WO 01/94368所述工艺制备)(12mg，0.044mmol)的二氯甲烷溶液。将反应混合物在室温搅拌。24小时后LCMS显示反应完全。在真空中除去溶剂。标题化合物以两种区域异构体的混合物存在，即N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{(1S，3R)-3-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺(实施例37a)和(R)-3-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-吡咯烷-1-甲酸(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-酰胺(实施例37b)，经过快速柱色谱分离(IsoluteTMC18，0-100％乙腈水溶液)。LCMS(电喷雾)m/z[MH+]596.42。
利用NMR光谱中的二级同位素效应确定实施例37a和37b化合物的结构。同位素效应是NMR光谱中的成熟技术(B.A.Bernheim和H.Batiz-Hernandez，Prog.Nucl-Magn.Reson.Spectrosc.3，63-85)。一级同位素效应已有广泛研究(L.J.Altman等人，Am.Chem.Soc.100，8264-8266)，但是正是二级同位素漂移提供重要的结构信息。在部分氘代化合物的1H或X-核(通常13C)NMR光谱中观察到这些二级同位素效应，这种技术被称为SIMPLE(部分标记实体的二级同位素多重峰)。分子中可置换质子的部分氘代允许直接观察在缓慢置换条件下测量的不同同位素体，根据对于氘-诱发的二级同位素效应有贡献的双键和叁键同位素效应可以分析共振线分离。例如，观察来自单碳原子的信号，作为一系列多重峰，其强度比随着1H∶2H比例而定量变化。双键和叁键效应的幅度随着碳的构型以及这些可置换基团的取代和氢键而变化。正是利用这些信号多重形成和同位素效应幅度明确确定和证实实施例37a和实施例37b的结构。
基于所提出的结构，借助标准1-和2-D技术确定两种分子的质子和碳光谱。两个脲羰基在实施例37a和实施例37b中分别具有157.38ppm和156.34ppm的漂移。两个羰基片段都键合于两个氮原子，不过关键的区别是实施例37a键合于两个NH基团，而实施例37b中的等价羰基键合于一个NH基团和脯氨酸环的全取代氮。
向两份样品小心地滴定氘氧化物，导致大约50∶50的质子化与氘化可置换片段。借助1H NMR监测滴定过程，在加入1μl D2O等分试样后测量可置换质子的积分。然后对两份样品进行高分辨率13C光谱分析。实施例37a的羰基连接显示三重峰结构，这可能仅仅由于双键内两个部分氘代基团的存在(三重峰由NHCONH、[NDCONH/NDCONH]和NDCOND碳共振组成)。不过，实施例37b中的等价碳由双重结构组成，证实了这种羰基连接仅键合于一个NH基团，从而证实其结构。
实施例389-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸{2-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2]联吡啶-4-基)脲基]-乙基}-酰胺6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯在氩气氛下，将6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯盐酸盐(利用国际专利申请WO 2001/94368所述工艺制备)(35g，85.3mmol)放置在烧瓶中。加入无水CHCl3(300ml)和N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(61ml)，使反应混合物回流1小时。使反应混合物冷却，在真空中除去挥发物。向所得油加入MeOH(300ml)。将所得白色固体过滤，用MeOH洗涤(2×200ml)，然后在真空烘箱中干燥，得到标题化合物。1H NMR(DMSO，400MHz)。
6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9-((1R，4S)-4-羟基-环戊-2-烯基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯在氩气氛下，向6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯(5g，13.4mmol)加入无水脱氧四氢呋喃(100ml)和无水二甲基亚砜(2ml)。然后加入氢化钠95％(0.32g，13.4mmol)，将溶液在40℃搅拌。单独向(1S，4R)-顺式-4-乙酰氧基-2-环戊烯-1-醇(1.89g，13.4mmol)与三苯膦(0.53g，2.0mmol)的无水脱氧四氢呋喃(20ml)溶液加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.69g，0.67mmol)，将混合物在室温搅拌10分钟。将这种溶液经由注射器加入到阴离子溶液中，然后将所得混合物在80℃搅拌。2小时后LCMS显示反应完全。使反应混合物冷却，加入甲醇，过滤固体。在真空中浓缩滤液，从二氯甲烷/己烷中沉淀得到标题化合物。1H NMR(MeOD，400MHz)；8.15(s，1H)，7.40-7.15(m，10H)，6.20(m，1H)，5.95(m，1H)，5.50(m，2H)，4.75(m，2H)，4.55(m，1H)，4.10(m，2H)，3.90(s，2H)，3.80(s，1H)，2.9(m，1H)，1.75(m，1H)。
6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9-((1R，4S)-4-乙氧羰基氧基-环戊-2-烯基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯在氩气氛下，将6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9-((1R，4S)-4-羟基-环戊-2-烯基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯(2.80g，6.14mmol)放置在经过烘箱干燥的烧瓶中。加入无水四氢呋喃(30ml)、继之以无水吡啶(0.97g，12.3mmol)。缓慢加入氯甲酸乙酯(2.66g，24.6mmol)，将反应混合物在室温搅拌。3小时后LCMS显示反应完全。在真空中除去溶剂，使残余物在二氯甲烷(200ml)与1M HCl(2×200ml)之间分配。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液(2×200ml)、水(2×100ml)、盐水(2×100ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂。经过快速柱色谱纯化(二氧化硅，4％MeOH的二氯甲烷溶液)后，得到标题化合物。MS(ES+)m/e 528.3(MH+)。
9-((1R，4S)-4-二-叔丁氧羰基氨基-环戊-2-烯基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯将6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9-((1R，4S)-4-乙氧羰基氧基-环戊-2-烯基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯(2.2g，4.2mmol)溶于脱氧四氢呋喃。将所得溶液在室温氩气氛下搅拌。加入亚氨基二甲酸二叔丁酯(0.9g，4.2mmol)、三苯膦(0.16g，0.63mmol)和三乙胺(0.42g，4.2mmol)，继之以三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.22g，0.21mmol)。然后将反应混合物在45℃搅拌4小时，冷却至室温，加入甲醇，过滤反应混合物。在真空中浓缩滤液。所得油经过柱色谱纯化(二氧化硅，80％醚的己烷溶液)，得到标题化合物。MS(ES+)m/e536.4(MH+)。
9-((1R，2S，3R，4S)-4-二-叔丁氧羰基氨基-2，3-二羟基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯利用类似于(1R，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(二-Boc-氨基)-环戊烷-1，2-二醇的工艺，从9-((1R，4S)-4-二-叔丁氧羰基氨基-环戊-2-烯基)-6-(-2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯制备标题化合物。MS(ES+)m/e 689.4(MH+)。
9-((1R，2S，3R，4S)-4-氨基-2，3-二羟基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯将9-((1R，2S，3R，4S)-4-二-叔丁氧羰基氨基-2，3-二羟基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯(0.5g，0.73mmol)溶于二烷，在氩气氛下搅拌。加入4M HCl的二烷溶液(3.68ml，14.5mmol)，将所得溶液搅拌20小时，然后在真空中浓缩。经过快速柱色谱处理(IsoluteTMC18，0-100％乙腈水溶液)，得到标题化合物。MS(ES+)m/e 489.3(MH+)。
9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯将9-((1R，2S，3R，4S)-4-氨基-2，3-二羟基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯盐酸盐(200mg，0.36mmol)溶于四氢呋喃(5ml)。加入二异丙基乙胺(0.16ml，0.9mmol)，将溶液搅拌10分钟。加入丙酰氯(33mg，0.36mmol)，将反应混合物在室温搅拌1小时。用甲醇淬灭反应，经过快速柱色谱处理(IsoluteTMC18，0-100％乙腈水溶液)，得到标题化合物。MS(ES+)m/e 545.3(MH+)。
9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺将9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯(62mg，1.0mmol)溶于乙二胺(3.4ml，51mmol)，将溶液在105℃搅拌。45分钟后LCMS显示反应完全。在真空中浓缩反应混合物，经过反相柱色谱纯化(IsoluteTMC18，0-100％乙腈水溶液)后，得到标题化合物。MS(ES+)m/e 573.4(MH+)。
9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸{2-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1.2]联吡啶-4-基)脲基]-乙基}-酰胺将9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺(25mg，0.044mmol)溶于甲苯(2ml)和iPrOH(1ml)。加入N-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]-1H-咪唑-1-酰胺(利用国际专利申请WO 01/94368所述工艺制备)(12mg，0.044mmol)的二氯甲烷溶液。将反应混合物在室温搅拌。24小时后LCMS显示反应完全。在真空中除去溶剂。经过快速柱色谱处理(IsoluteTMC18，0-100％乙腈水溶液)，得到标题化合物。MS(ES+)m/e 388.7(MH+)。
下面描述制备实施例38化合物的替代方法9-[(1R，4S)-4-(叔丁氧羰基-丙酰基-氨基)-环戊-2-烯基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯该化合物是实施例37最终化合物的三氟乙酸盐，利用类似于制备9-((1R，4S)-4-二-叔丁氧羰基氨基-环戊-2-烯基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯的方法制备，其中用丙酰基-氨基甲酸叔丁基酯代替亚氨基二甲酸二叔丁酯。
9-[(1R，2S，3R，4S)-4-(叔丁氧羰基-丙酰基-氨基)-2，3-二羟基-环戊基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯向搅拌着的9-[(1R，4S)-4-(叔丁氧羰基-丙酰基-氨基)-环戊-2-烯基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯(6.6g，10.82mmol)、甲磺酰胺(1.03g，10.82mmol)与AD-mix-α(16.23g)在叔丁醇(40ml)与水(40ml)中的悬液加入四氧化锇(3ml 4％水溶液)。将反应混合物剧烈搅拌36小时。使反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配，将有机部分干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。从甲醇中沉淀出标题产物。经过二氧化硅色谱处理，用DCM∶甲醇(25∶1)洗脱，从母液得到更多的产物。
{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(2-氨基-乙基氨甲酰基-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-氨基甲酸叔丁基酯类似于9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺制备该化合物，其中用9-[(1R，2S，3R，4S)-4-(叔丁氧羰基-丙酰基-氨基)-2，3-二羟基-环戊基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯代替9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯。
(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-脲基]-乙基氨甲酰基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-氨基甲酸叔丁基酯类似于9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸{2-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2]联吡啶-4-基)脲基]-乙基}-酰胺制备该化合物，其中用{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(2-氨基-乙基氨甲酰基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-氨基甲酸叔丁基酯代替9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺。
9-((1R，2S，3R，4S)-4-氨基-2，3-二羟基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸{2-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1.2′]联吡啶-4-基)-脲基]-乙基}-酰胺二盐酸盐类似于9-((1R，2S，3R，4S)-4-氨基-2，3-二羟基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯制备该化合物，其中用
(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{2-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-脲基]-乙基氨甲酰基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-氨基甲酸叔丁基酯代替9-((1R，2S，3R，4S)-4-二-叔丁氧羰基氨基-2，3-二羟基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯。
9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸{2-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2]联吡啶-4-基)脲基]-乙基}-酰胺三氟乙酸盐类似于9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯制备该化合物，其中用9-((1R，2S，3R，4S)-4-氨基-2，3-二羟基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸{2-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-脲基]-乙基}-酰胺二盐酸盐代替9-((1R，2S，3R，4S)-4-氨基-2，3-二羟基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯盐酸盐。
实施例39N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-((R)-3-吡咯烷-3-基脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐类似于实施例22制备该化合物，其中用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺代替环丙烷甲酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-酰胺，用1，3-二(R)-吡咯烷-3-基-脲代替2-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基胺。
实施例40环丁烷甲酸[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{(R)-3-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-酰胺三氟乙酸盐将环丁烷甲酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-酰胺二盐酸盐(0.02g，0.03mmol)、TEA(0.09ml，0.06mmol)在异丙醇(0.5ml)中的混合物用咪唑-1-甲酸(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-酰胺(0.04ml的10mg/ml DCM溶液，0.03mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌过夜后，在真空中除去溶剂，粗产物经过反相柱色谱纯化(IsoluteTMC18，0-100％乙腈水溶液-0.1％TFA)，得到标题产物。
实施例419-[(1R，2S，3R，4S)-4-(环丁烷羰基-氨基)-2，3-二羟基-环戊基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(2-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-脲基]-乙基}-酰胺类似于9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基-氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸{2-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)脲基]-乙基}-酰胺制备该化合物，其中用9-((1R，2S，3R，4S)-4-氨基-2，3-二羟基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸{2-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-脲基]-乙基}-酰胺二盐酸盐代替(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊烷-1，2-二醇盐酸盐。
实施例429-((1R，2S，3R，4S)-4-乙酰氨基-2，3-二羟基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸{2-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-脲基]-乙基}-酰胺三氟乙酸盐将9-((1R，2S，3R，4S)-4-氨基-2，3-二羟基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸{2-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-脲基]-乙基}-酰胺二盐酸盐(0.02g，25μmol)、TEA(0.013g，125μmol)在THF(2ml)中的混合物用乙酰氯(0.003g，40μmol)处理。将反应混合物在室温搅拌过夜后，在真空中除去溶剂，粗产物经过反相柱色谱纯化(IsoluteTMC18，0-100％乙腈水溶液-0.1％TFA)，得到标题产物。
实施例439-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(2-[3-((R)-1-吡啶-2-基-吡咯烷-3-基)-脲基]-乙基]-酰胺三氟乙酸盐将9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯(0.01g，0.018mmol)与1-(2-氨基-乙基)-3-((R)-1-吡啶-2-基-吡咯烷-3-基)-脲(0.022g与咪唑的1∶5摩尔比混合物，0.04mmol)的1，2-二氯乙烷∶异丙醇(0.2ml 1∶1混合物)溶液在回流下加热70小时。在真空中除去溶剂，粗产物经过反相柱色谱纯化(IsoluteTMC18，0-65％乙腈水溶液-0.1％TFA)，得到标题产物。
实施例44N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺二盐酸盐{1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯三氟乙酸盐类似于环丙烷甲酸((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[2-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-酰胺三氟乙酸盐制备该化合物，其中用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺代替环丙烷-甲酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-酰胺，用哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁基酯代替2-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基胺。
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺二盐酸盐将{1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基-氨基)-9H-嘌呤-2-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯三氟乙酸盐(0.02g，0.03mmol)溶于HCl(1ml 1.25M甲醇溶液)，在室温放置过夜。在真空中除去溶剂，得到标题化合物。
实施例45和46这些化合物即N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-吡咯烷-1-基-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺三氟乙酸盐和N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-哌嗪-1-基-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺三氟乙酸盐，类似于环丙烷甲酸((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[2-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-酰胺三氟乙酸盐加以制备，其中用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺代替环丙烷甲酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-酰胺，用适当的胺代替2-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基胺。
实施例479-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸{2-[3-((S)-1-吡啶-2-基-吡咯烷-3-基)-脲基]-乙基}-酰胺三氟乙酸盐类似于9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸{2-[3-((R)-1-吡啶-2-基-吡咯烷-3-基)-脲基]-乙基}-酰胺三氟乙酸盐制备该化合物，其中用1-(2-氨基-乙基)-3-((S)-1-吡啶-2-基-吡咯烷-3-基)-脲代替1-(2-氨基-乙基)-3-((R)-1-吡啶-2-基-吡咯烷-3-基)-脲。
实施例489-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸[2-(3-哌啶-4-基-脲基)-乙基-酰胺
4-[3-(2-{[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-羰基]-氨基}-乙基)-脲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯向9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺(0.1g，174mmol)的氯仿(5ml)溶液加入4-异氰酰基-Z-哌啶(0.045g，0.174mmol)的氯仿(5ml)溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后加入甲醇以淬灭任意残留的异氰酸酯。在真空中除去溶剂，得到标题化合物，无需进一步纯化即可用于下一步。
9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸[2-(3-哌啶-4-基-脲基)-乙基]-酰胺在氩气氛下，将4-[3-(2-{[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-羰基]-氨基}-乙基)-脲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯(0.145g，0.174mmol)的甲醇(1ml)溶液用披氢氧化钯碳(0.054g，20％w/w碳)处理。将反应混合物放置在氢气氛下，在室温搅拌72小时，然后过滤。在真空中浓缩滤液，得到标题化合物，为绿色的油。
实施例499-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸{2-[3-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-脲基]-乙基}-酰胺三氟乙酸盐在氩气氛下，向9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸[2-(3-哌啶-4-基-脲基)-乙基]-酰胺(0.01g，0.0143mmol)的DMF(1ml)溶液加入三乙胺(TEA)(0.003g，0.0286mmol)、继之以甲磺酰氯(0.0016g，0.0143mmol)。在室温放置过夜后，在真空中除去溶剂，粗产物经过反相柱色谱纯化(IsoluteTMC18，0-100％乙腈水溶液-0.1％TFA)，得到标题产物。
实施例50N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-氯-6-[(萘-1-基甲基)-氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐将[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰基-氨基甲酸叔丁基酯(0.5g，1.1mmol)、DIPEA(0.227ml，1.3mmol)、1-萘甲胺(0.175ml，1.2mmol)的1，2-二氯-乙烷(3ml)溶液在50℃加热过夜。向反应混合物加入盐酸(10ml 0.1M溶液)，在搅拌后分离有机部分，用TFA(1ml)处理。在室温放置2小时后，在真空中除去溶剂，得到标题化合物。
实施例51-53这些化合物即N-{(1S，2，R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(3，3-二甲基-丁基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺三氟乙酸盐(实施例51)，N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(实施例52)，N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(3，3-二苯基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(实施例53)，类似于N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-氯-6-[(萘-1-基甲基)-氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐加以制备，其中用适当的胺代替1-萘甲胺。还将实施例53和54用碳酸钾/甲醇处理，得到产物的游离形式。
实施例54N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(1-乙基-丙基氨基)-2-[(R)-3-((R)-3-吡咯烷-3-基脲基)吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐将N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(0.02g，0.03mmol)与1，3-二(R)-吡咯烷-3-基-脲(0.03g，0.15mmol)的DMSO(0.2ml)溶液加热至100℃达24小时。利用质量指向的制备型LC-MS进行纯化，用乙腈∶水∶三氟乙酸洗脱，得到标题化合物。
实施例55
N-((1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-{6-[(萘-1-基甲基)-氨基]-2-[(R)-3-((R)-3-吡咯烷-3-基脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐类似于N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(1-乙基-丙基氨基)-2-[(R)-3-((R)-3-吡咯烷-3-基脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐制备该化合物，其中用N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-氯-6-[(萘-1-基甲基)-氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺。
实施例56N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺三氟乙酸盐将N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(0.02g，0.03mmol)、(3R)-3-(BOC-氨基)吡咯烷(0.028g，0.15mmol)和碘化钠(0.004g，0.03mmol)放置在0.5-2.5ml微波小瓶中。加入乙腈(0.25ml)和NMP(0.25ml)，在Personal Chemistry EmrysTM优化微波反应器中，将反应混合物利用微波辐射于160℃加热30分钟。向反应混合物加入DCM(3ml)和水(3ml)，在搅拌后分离有机部分，用TFA(0.5ml)处理。在室温放置过夜后，利用质量指向的制备型LC-MS纯化，用乙腈∶水∶三氟乙酸洗脱，得到标题化合物。
实施例57N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-((R)-氨基-吡咯烷-1-基)-6-[(萘-1-基甲基)氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐类似于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺三氟乙酸盐制备该化合物，其中用N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-氯-6-[(萘-1-基甲基)-氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺。
实施例58和59这些化合物即N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-丙基氨基)-2-[(R)-3-((R)-3-吡咯烷-3-基脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐(实施例58)和N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(3，3-二苯基-丙基氨基)-2-[(R)-3-((R)-3-吡咯烷-3-基脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐(实施例59)，类似于N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(1-乙基-丙基氨基)-2-[(R)-3-((R)-3-吡咯烷-3-基脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐加以制备，其中用适当的原料代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺，原料的制备如本文所述。
实施例60和61这些化合物即N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-丙基氨基)-2-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐(实施例60)和N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(3，3-二苯基-丙基-氨基)-2-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐(实施例61)，类似于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺三氟乙酸盐加以制备，其中用2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基胺代替(3R)-3-(BOC-氨基)吡咯烷，用适当的原料代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺，原料的制备如本文所述。
实施例62N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(3，3-二甲基-丁基氨基)-2-[(R)-3-((R)-3-吡咯烷-3-基脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐类似于N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(1-乙基-丙基氨基)-2-[(R)-3-((R)-3-吡咯烷-3-基脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐制备标题化合物，其中用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(3，3-二甲基-丁基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺三氟乙酸盐代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺。
实施例63N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(1-乙基-丙基氨基)-2-((S)-1-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺三氟乙酸盐类似于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-((S)-1-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(实施例16)制备该化合物，其中用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(实施例14)代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(实施例4)。
实施例64N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(1-乙基-丙基氨基)-2-[((R)-1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐类似于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-((S)-1-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(实施例16)制备该化合物，其中用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(实施例14)代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(实施例4)，用C-((R)-1-乙基-吡咯烷-2-基)-甲基胺代替(S)-2-氨基-3-苯基-丙-1-醇。
实施例65N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-氨基-2-((S)-1-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺三氟乙酸盐N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-氯-6-[(9H-芴-9-基甲基)氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺类似于N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-氯-6-[(萘-1-基甲基)-氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐(实施例50)制备该化合物，其中用C-(9H-芴-9-基)-甲基胺代替1-萘甲胺。
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-氨基-2-((S)-1-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺三氟乙酸盐类似于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-((S)-1-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(实施例16)制备该化合物，其中用N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-氯-6-[(9H-芴-9-基甲基)-氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(实施例4)。
实施例66N-((1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-[6-[(萘-1-基甲基)-氨基]-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊基}-丙酰胺三氟乙酸盐类似于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-((S)-1-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(实施例16)制备该化合物，其中用N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-氯-6-[(萘-1-基甲基)-氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐(实施例50)代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(实施例4)，用2-哌啶-1-基-乙基胺代替(S)-2-氨基-3-苯基-丙-1-醇。
实施例67-69这些化合物即N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-(4-氨基-环己基氨基)-6-[(萘-1-基甲基)-氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐(实施例67)，N-((1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-{2-[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-6-[(萘-1-基甲基)-氨基]-嘌呤-9-基}-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐(实施例68)，和N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-[((R)-1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-6-[(萘-1-基甲基)-氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐(实施例69)，类似于N-{(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-[6-[(萘-1-基甲基)-氨基]-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊基}-丙酰胺三氟乙酸盐(实施例66)加以制备，其中用适当的胺代替2-哌啶-1-基-乙基胺。
实施例70这些化合物即N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-环己基氨基)-6-(3，3-二甲基-丁基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺三氟乙酸盐(实施例70)，N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(3，3-二甲基-丁基氨基)-2-[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐(实施例71)，和N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(3，3-二甲基-丁基氨基)-2-[((R)-1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐(实施例72)，类似于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-((S)-1-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(实施例16)加以制备，其中用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(3，3-二甲基-丁基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺三氟乙酸盐(实施例51)代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(实施例4)，用适当的胺代替L-苯基丙氨醇。
实施例73N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2-{(R)-3-[3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐将N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基-氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(实施例36)(23mg，40μmol)的THF(1ml)溶液用TEA(7.3mg，72μmol)处理，然后加入到2，6-二氯-4-异氰酰基-吡啶(6.8mg，36μmol)中。将反应混合物在室温摇动，然后放置过夜。在真空中除去溶剂，经过质量指向的制备型LC-MS纯化，用乙腈∶水∶三氟乙酸洗脱，得到标题化合物。
实施例74N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-噻吩-2-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐类似于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-{(R)-3-[3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺三氟乙酸盐(实施例73)制备该化合物，其中用2-噻吩基异氰酸酯代替2，6-二氯-4-异氰酰基-吡啶。
实施例75N-((1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡略烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐类似于9-((1R，2S，3R，4S)-4-乙酰氨基-2，3-二羟基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸{2-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-脲基]-乙基}-酰胺三氟乙酸盐(实施例42)制备该化合物，其中用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(实施例36)代替9-((1R，2S，3R，4S)-4-氨基-2，3-二羟基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸{2-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-脲基]-乙基}-酰胺二盐酸盐(制备实施例38的中间体)，用3-异氰酰基-吡啶代替乙酰氯。
实施例76环丁烷甲酸((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-((R)-3-吡咯烷-3-基脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-酰胺类似于N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(1-乙基-丙基氨基)-2-[(R)-3-((R)-3-吡咯烷-3-基脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐(实施例54)制备该化合物，其中用环丁烷甲酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-酰胺(用于制备实施例23的中间体)代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(实施例14)。
实施例774-甲基-哌嗪-1-甲酸{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-酰胺三氟乙酸盐咪唑-1-甲酸((R)-1-[9-((3aS，4R，6S，6aR)-2，2-二甲基-6-丙酰氨基-四氢-环戊二烯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-酰胺将N-{(3aR，4S，6R，6aS)-6-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，2-二甲基-四氢-环戊二烯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基}-丙酰胺(参见中间体的制备)(0.24g，0.39mmol)与CDI(0.275g，1.7mmol)在DCM中的混合物在室温搅拌3小时。所得混合物经过二氧化硅色谱纯化，用0-5％MeOH的DCM溶液洗脱，得到标题化合物，为黄色的油。该化合物以咪唑-脲中间体以及可变量相应异氰酸酯和咪唑的混合物存在，它们同样适合作为脲的前体。
4-甲基-哌嗪-1-甲酸{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-酰胺三氟乙酸盐将咪唑-1-甲酸{(R)-1-[9-((3aS，4R，6S，6aR)-2，2-二甲基-6-丙酰氨基-四氢-环戊二烯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-酰胺(25mg，40μmol)的DCM(1ml)溶液加入到1-甲基哌嗪(4mg，40μmol)中，将反应混合物在室温搅拌过夜。在真空中除去溶剂，将粗产物用1∶1 TFA/水(1ml)处理，在室温搅拌3小时。在真空中浓缩反应混合物，经过质量指向的制备型LC-MS纯化，用乙腈∶水∶三氟乙酸洗脱，得到标题化合物。
实施例78N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-2-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐类似于4-甲基-哌嗪-1-甲酸{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-酰胺三氟乙酸盐(实施例77)制备该化合物，其中用2-氨基吡啶代替1-甲基哌嗪。
实施例79N-((1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-4-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺盐酸盐将N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(实施例36)(16.6mg，29μmol)与吡啶-4-基-氨基甲酸苯基酯(按照Journal of Medicinal Chemistry(2005)，48(6)，1857-1872所报道的工艺制备)(6.9mg，32μmol)在NMP(0.5ml)中的混合物在100℃加热1小时，然后在室温搅拌过夜。产物经过反相柱色谱纯化(IsoluteTMC18，0-100％乙腈水溶液-0.1％HCl)，得到标题化合物。[MH+691]。
实施例80N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-氨基-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺类似于N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(1-乙基-丙基氨基)-2-[(R)-3-((R)-3-吡咯烷-3-基脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐(实施例54)制备该化合物。
权利要求
1.游离或盐形式的式I化合物， 其中R1是氢、可选被R4取代的-C(＝O)-C(＝O)-NH-C1-C8-烷基、C1-C8-烷基羰基、C3-C8-环烷基羰基、-SO2-C1-C8-烷基或C7-C14-芳烷基羰基；R2是氢或者可选被C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基；R3是氢、卤代基、C2-C8-烯基或C2-C8-炔基，或者R3是可选被C3-C8-环烷基取代的氨基，其中C3-C8-环烷基可选被氨基取代，或者R3是可选被羟基、C6-C10-芳基或R5取代的C1-C8-烷基氨基，或者R3是可选被氨基或-NH-C(＝O)-NH-R7取代的R6，或者R3是可选被-NH-C(＝O)-NH-R7取代的-NH-R6，或者R3是可选被氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基或-NH-C(＝O)-NH-R8取代的C1-C8-烷基氨基羰基或C3-C8-环烷基氨基羰基；R4、R5和R6独立地是5-或6-元杂环，含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子，所述5-或6-元杂环可选地被卤代基、氰基、氧代基、羟基、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基或可选被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基取代；R7和R8独立地是5-或6-元杂环，含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子，所述5-或6-元杂环可选地被卤代基、氰基、氧代基、羟基、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、可选被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基或者5-或6-元杂环取代，所述5-或6-元杂环含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子，并且可选地被卤代基、氰基、氧代基、羟基、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、可选被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基取代。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是可选被R4取代的-C(＝O)-C(＝O)-NH-C1-C8-烷基、C1-C8-烷基羰基、C3-C8-环烷基羰基、-SO2-C1-C8-烷基或C7-C14-芳烷基羰基；R2是氢或者可选被C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基；R3是卤代基或C2-C8-炔基，或者R3是可选被C3-C8-环烷基取代的氨基，其中C3-C8-环烷基可选被氨基取代，或者R3是可选被羟基、C6-C10-芳基或R5取代的C1-C8-烷基氨基，或者R3是可选被氨基或-NH-C(＝O)-NH-R7取代的R6，或者R3是可选被-NH-C(＝O)-NH-R7取代的-NH-R6，或者R3是可选被-NH-C(＝O)-NH-R8取代的C1-C8-烷基氨基羰基；R4、R5和R6独立地是5-或6-元杂环，含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子，所述5-或6-元杂环可选地被C1-C8-烷基取代；且R7和R8独立地是5-或6-元杂环，含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子，所述5-或6-元杂环可选地被卤代基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基或者含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环取代。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1是可选地在一个位置被R4取代的-C(＝O)-C(＝O)-NH-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基羰基、C3-C5-环烷基羰基、-SO2-C1-C4-烷基或C7-C10-芳烷基羰基；R2是氢、未取代的C1-C6-烷基或者在一个位置被C6-C10-芳基取代的C1-C5-烷基；R3是卤代基或C2-C6-炔基，或者R3是可选地在一个位置被C3-C6-环烷基取代的氨基，其中C3-C6-环烷基可选地在一个位置被氨基取代，或者R3是在一个或两个位置被羟基、苯基或R5取代的C1-C4-烷基氨基，或者R3是可选地在一个位置被氨基或-NH-C(＝O)-NH-R7取代的R6，或者R3是可选地在一个位置被-NH-C(＝O)-NH-R7取代的-NH-R6，或者R3是在一个位置被-NH-C(＝O)-NH-R8取代的C1-C4-烷基氨基羰基；R4、R5和R6独立地是5-或6-元杂环，含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子，所述5-或6-元杂环可选地在一个位置被C1-C4-烷基取代；且R7和R8独立地是5-或6-元杂环，含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子，所述5-或6-元杂环可选地在一个或两个位置被卤代基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷基磺酰基或者5-或6-元N-杂环取代。
4.根据权利要求1的化合物，其中R1是氢、可选被R4取代的-C(＝O)-C(＝O)-NH-C1-C8-烷基、C1-C8-烷基羰基、C3-C8-环烷基羰基、-SO2-C1-C8-烷基或C7-C14-芳烷基羰基；R2是氢或者可选被C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基；R3是氢、卤代基、C2-C8-烯基或C2-C8-炔基，或者R3是可选被C3-C8-环烷基取代的氨基，其中C3-C8-环烷基可选被氨基取代，或者R3是可选被羟基、C6-C10-芳基或R5取代的C1-C8-烷基氨基，或者R3是可选被氨基或-NH-C(＝O)-NH-R7取代的R6，或者R3是可选被氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基或-NH-C(＝O)-NH-R8取代的C1-C8-烷基氨基羰基或C3-C8-环烷基氨基羰基；R4、R5和R6独立地是5-或6-元杂环，含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子；且R7和R8独立地是5-或6-元杂环，含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子，所述5-或6-元杂环可选地被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环取代。
5.根据权利要求4的化合物，其中R1是可选被R4取代的-C(＝O)-C(＝O)-NH-C1-C8-烷基、C1-C8-烷基羰基、C3-C8-环烷基羰基、-SO2-C1-C8-烷基或C7-C14-芳烷基羰基；R2是氢或者可选被C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基；R3是卤代基或C2-C8-炔基，或者R3是可选被C3-C8-环烷基取代的氨基，其中C3-C8-环烷基可选被氨基取代，或者R3是可选被羟基、C6-C10-芳基或R5取代的C1-C8-烷基氨基，或者R3是可选被氨基或-NH-C(＝O)-NH-R7取代的R6，或者R3是可选被-NH-C(＝O)-NH-R8取代的C1-C8-烷基氨基羰基；R4、R5和R6独立地是5-或6-元杂环，含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子；且R7和R8独立地是5-或6-元杂环，含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子，所述5-或6-元杂环可选地被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环取代。
6.根据权利要求5的化合物，其中R1是可选被R4取代的-C(＝O)-C(＝O)-NH-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基羰基、C3-C6-环烷基羰基、-SO2-C1-C4-烷基或C7-C10-芳烷基羰基；R2是氢或者可选被C6-C10-芳基取代的C1-C6-烷基；R3是卤代基或C2-C5-炔基，或者R3是可选被C3-C8-环烷基取代的氨基，其中C3-C8-环烷基可选被氨基取代，或者R3是可选被羟基、C6-C8-芳基或R5取代的C1-C4-烷基氨基，或者R3是可选被氨基或-NH-C(＝O)-NH-R7取代的R6，或者R3是可选被-NH-C(＝O)-NH-R8取代的C1-C4-烷基氨基羰基；R4、R5和R6独立地是5-或6-元杂环，含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子；且R7和R8独立地是5-或6-元杂环，含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子，所述5-或6-元杂环可选地被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环取代。
7.根据权利要求1的式I化合物，其中R1、R2和R3如下表所示。
8.用作药物的根据在先权利要求任意一项的化合物。
9.根据权利要求1至7任意一项的化合物与抗炎、支气管扩张、抗组胺或止咳药物物质的组合，所述化合物和所述药物物质处于相同或不同的药物组合物中。
10.药物组合物，包含作为活性成分的根据权利要求1至7任意一项的化合物，可选地以及药学上可接受的稀释剂或载体。
11.根据权利要求10的药物组合物，进一步包含抗炎、支气管扩张、抗组胺或止咳药物物质。
12.根据权利要求1至7任意一项的化合物在制备用于治疗由腺苷A2A受体活化介导的病症的药物中的用途。
13.根据权利要求1至7任意一项的化合物在制备用于治疗炎性或阻塞性气道疾病的药物中的用途。
14.制备如权利要求1所定义的离或盐形式的式I化合物的方法，包括(i)(A)就式I化合物的制备而言，在碱存在下，使式II化合物 其中R2和R3如上所定义，与式III化合物R1-XaIII或式IIIa化合物反应， 其中R1是氢、C1-C8-烷基羰基、C3-C8-环烷基羰基或C7-C14-芳烷基羰基，Xa是离去基团，K是氢、C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基；(B)就如下式I化合物的制备而言，其中R3是被可选被氨基取代的C3-C8-环烷基取代的氨基，或者R3是可选被羟基、C6-C10-芳基或R5取代的C1-C8-烷基氨基，或者R3是可选被氨基或-NH-C(＝O)-NH-R7取代的R6，使式IV化合物 其中R1和R2如权利要求1所定义，X是卤代基，与式Va或式Vb化合物反应，H2N-R3aVa 其中R3a是可选被氨基取代的C3-C8-环烷基，或者R3是可选被羟基、C6-C10-芳基或R5取代的C1-C8-烷基，其中R5如权利要求1所定义，R3b和R3c一起构成5-或6-元杂环，其含有一个或多个氮原子且可选地被氨基或-NH-C(＝O)-NH-R7取代，其中R7如权利要求1所定义；(C)就式I化合物的制备而言，在碱存在下，使式VI化合物 其中R1和R3如权利要求1所定义，X是卤代基，与式VII化合物反应，H2N-R2VII其中R2如权利要求1所定义；(D)就式I化合物的制备而言，将式VIII化合物去保护， 其中R1、R2和R3如权利要求1所定义，L是C1-C8-烷基；(E)就如下式I化合物的制备而言，其中R3是被-NH-C(＝O)-NH-R8取代的C1-C8-烷基氨基羰基或C3-C8-环烷基氨基羰基，其中R8如权利要求1所定义，在碱存在下，使式IX化合物 其中R1和R2如权利要求1所定义，Y是C1-C8-烷基或C3-C8-环烷基，与式X化合物 或式XI化合物反应，O＝C＝N-R8XI其中T是C6-C10-芳氧基或者含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环，R8如权利要求1所定义；(F)就如下式I化合物的制备而言，其中R3是C2-C8-炔基，在碱和催化剂存在下，使其中R1和R2如权利要求1所定义的式IV化合物与式XII化合物反应，Rx-C≡C-H XII其中Rx是C1-C8-烷基；(G)就如下式I化合物的制备而言，其中R3是可选被-NH-C(＝O)-NH-R8取代的C1-C8-烷基氨基羰基，可选地在碱存在下，使式XIIa化合物 其中R1和R2如权利要求1所定义，Ry是C1-C8-烷基，与式XIIb化合物反应， 其中Rz是C1-C8-烷基，-NH-C(＝O)-NH-R8如权利要求1所定义；或者(H)就如下式I化合物的制备而言，其中R3是被-NH-C(＝O)-NH-R8取代的C1-C8-烷基氨基羰基，其中R8是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环，该环被C1-C8-烷基磺酰基取代，在碱存在下，使其中R3是被-NH-C(＝O)-NH-R8取代的C1-C8-烷基氨基羰基、其中R8是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环的式I化合物与磺酰化剂反应；(I)就如下式I化合物的制备而言，其中R3是被-NH-C(＝O)-NH-R7取代的R6，其中R7如权利要求1所定义，使式XIIc化合物 其中R1和R2如权利要求1所定义，R6是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子、在一个位置被氨基取代的5-或6-元杂环，与式Xa化合物 或式XIa化合物反应，O＝C＝N-R7XIa其中T是C6-C10-芳氧基或者含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环，R8如权利要求1所定义；(J)就如下式I化合物的制备而言，其中R3是被-NH-C(＝O)-NH-R7取代的R6，其中R7如权利要求1所定义，使式XIId或XIIe化合物或其被保护的形式 其中R1、R2和R6如权利要求1所定义，T是C6-C10-芳氧基或者含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环，与式XIIf化合物反应， 其中R3d和R3e一起构成含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元N-杂环，所述5-或6-元杂环可选地被卤代基、氰基、氧代基、羟基、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、可选被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基或者含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环取代；或者(K)就如下式I化合物的制备而言，其中R3是被-NH-C(＝O)-NH-R7取代的R6，其中R7如上所定义，使其中R1、R2和R6如权利要求1所定义、T是C6-C10-芳氧基或者含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环的式XIId或XIIe化合物与式XIIg化合物反应，H2N-R7XIIg其中R7如权利要求1所定义；和(ii)除去任何保护基团，回收所得游离或盐形式的式Ia化合物。
全文摘要
本发明涉及游离或盐形式的式(I)化合物，其中R
文档编号A61K31/519GK101044141SQ200580036010
公开日2007年9月26日 申请日期2005年10月21日 优先权日2004年10月22日
发明者R·A·费尔赫斯特, R·J·泰勒, P·辛格 申请人:诺瓦提斯公司