包含悬浮在多不饱和脂肪酸(pufa)的烷基酯中的他汀类药物的微囊的药物制剂的制作方法

专利名称：包含悬浮在多不饱和脂肪酸(pufa)的烷基酯中的他汀类药物的微囊的药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明描述了一种新的用于施用他汀类药物的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
他汀类药物已经在很多的临床研究中显示了在心血管疾病的初级和次级预防中的效力。近来的证据提示，用他汀类药物治疗获得的临床益处可能与系统性炎症标记的降低(Ridker P.M.，等人；N.Engl，JMed.3441959-65，2001)大于胆固醇水平的降低有关。尽管还没有证明他汀类药物与减少心血管事件中的抗炎性机制直接相关，但近来的研究已经表明，在进行动脉内膜切除术的患者中用他汀类药物治疗改善了斑块的稳定性并降低了动脉的炎症反应(Crisby M.，等人；Circulation 103926-33，2001)。此外，在实验模型中用他汀类药物治疗减少了在动脉硬化区域中炎症损伤的表达子，例如巨噬细胞的浸润量(Van der Wal A.C.，等人；Circulation 8936-44，1994)，VCAM-1、或白细胞介素-1β、和组织因子的释放(Sukhova GK，等人；Arterioscler Thromb Vaso Biol 221452-8，2002)。
ω-3型多不饱和脂肪酸(ω-3PUFA)已经在预防心血管事件中显示了有益的效果(Bucher HC，等；Am.J.Med.2002；112298-304)，这可能是通过抗炎、抗血栓形成和抗心律失常机制实现的(Sethi S，等人；Blood 2002100-1340-6；Billman GE，等人；Circulation1999992452-7)已经公开了描述他汀类药物的药物制剂的不同专利，例如US 5,180,589或US 5,356,896描述了在较低pH下稳定他汀类药物的药物组合物形式。
US 6,235,311描述了一种药物组合物，包含他汀类药物和阿司匹林的组合。
US 5,225,202描述了具有肠溶衣的药丸形式的他汀类药物的药物组合物，以在较低pH下保护产品。
WO 00/76482，WO 00/57918和WO 00/57859描述了由调血脂药在油或在表面活性剂中形成的药物组合物。
WO 02/100394和WO 03/103640描述了没有任何保护性包衣的纯净他汀类药物毫微粒分散在药物可接受的油中形成的药物组合物，但是如果制备时系统的温度超过40℃，该类型的制剂对于他汀类药物就会有稳定性的问题，这种情况在大多数口服制剂中都存在。
发明简述本发明人研究的结果，发展出了新的制剂，包含在PUFA的烷基酯中的他汀类药物的微囊混悬液，其中通过可以容易地在胃肠介质中分解的高分子膜，可以把他汀类药物从与PUFA的烷基酯的接触中分离出来。
该包衣为他汀类药物提供了稳定性，减少在制备微囊混悬液的方法中和将他汀类药物的所述微囊混悬液掺入到施用该产品(软明胶胶囊、硬明胶胶囊、片剂、颗粒等)的最终系统中的PUFA烷基酯期间他汀类药物的产品发生降解，即使这些方法是在超过40℃进行的。
发明详述已经发展出了他汀类药物的新制剂，出人意料地避免了当油存在下与高浓度的PUFA的烷基酯配制时他汀类药物降解的问题。
因此，根据第一个基本的方面，本发明涉及一种药物制剂，其特征在于其包含混悬液和微囊，其中该混悬液包含具有高浓度的多不饱和脂肪酸(PUFA)的烷基酯的油，该微囊包含至少一种聚合物和他汀类药物。
所述多不饱和脂肪酸(PUFA)的烷基酯优选属于ω-3系列，它们更优选选自二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸或其混合物。
根据本发明的一个优选的实施方案，PUFA的烷基酯选自乙酯、甲酯、丙酯、丁酯、或其混合物。
优选地，他汀类药物选自辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、西立伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀或其混合物。
包被他汀类药物的微囊的聚合物优选自聚酯、聚丙烯酸酯、聚氰基丙烯酸酯、多糖、聚乙二醇、或其混合物。更优选地，包被他汀类药物的微囊的聚合物选自明胶、羧甲基纤维素、海藻酸盐、角叉菜胶、果胶、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、纤维素乙酰邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸酯共聚物(EudragitL和S)、二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯共聚物(EudragitE)、三甲基铵乙基甲基丙烯酸酯共聚物(EudragitRL和RS)、乳酸和羟乙酸的聚合物和共聚物或其混合物。
任选地，根据本发明的药物制剂包含抗氧化剂，优选乙酸维生素E。根据本发明的一个优选的实施方案，该药物制剂包含肉毒碱。
优选微囊占本发明的药物制剂中总重量的1％到60％，掺入到所述微囊中的他汀类药物占微囊总重量1％重量到80％重量，优选1％重量到40％重量。优选地，在含有高浓度的PUFA的烷基酯的油中，PUFA的烷基酯的纯度超过60％。
根据本发明一个优选的实施方案，该聚合物包括增塑剂型添加剂，优选这些增塑剂选自柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸丁酯或其混合物。可以任选掺入其他聚合物的专业添加剂来改善或推进微囊化的过程，例如加入助流剂，优选滑石。
所包含的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的比例优选是0.5到2。
根据本发明一个优选的实施方案，通过软明胶胶囊将微囊的混悬液包封以用于口服。所述软明胶胶囊优选具有肠溶衣。
可以按照文献所述的任意方法来进行微囊的制备。仅仅是描述而不是受其限制，可以把获得微囊的不同方法分类为下面的类型
A)单凝聚法在适当的溶剂中制备聚合物和可能的聚合物添加剂的溶液。将所要包封的药物悬浮于所述的聚合物溶液中，加入聚合物的非溶剂以使聚合物沉积在药物晶体上。这些方法的例子可以参见专利文献例如ES2009346，EP 0 052 510，或EP 0 346 879。
B)复合凝聚法该方法是基于具有相反电荷的两种胶体之间的相互作用，以产生不溶性的复合物，其沉积在所要包封的药物的颗粒上，形成将药物隔离开的膜。这些方法的例子可以参见专利文献例如GB 1393805。
C)双乳化法取所要包封的药物溶解于水或一些其他辅佐剂(coadyuvant)的溶液中，在聚合物和添加剂的适当溶剂例如二氯甲烷的溶液中进行乳化。所得到的乳剂依次在水中或乳化剂例如聚乙烯醇的水溶液中乳化。当进行第二乳化作用时，通过蒸发或提取的方法除去溶解了聚合物和增塑剂的溶剂。通过过滤或蒸发直接得到产物微囊。这些方法的例子可以参见专利文献例如US 4,652,441。
D)单乳化法取所要包封的药物、聚合物和添加剂一起溶解于适当的溶剂中。将该溶液在水或在乳化溶液例如聚乙烯醇中进行乳化，并通过蒸发或提取除去有机溶剂。通过过滤或干燥回收所得到的微囊。这些方法的例子可以参见专利文献例如US 5,445,832。
E)蒸发溶剂法取所要包封的药物、聚合物和添加剂一起溶解于适当的溶剂中。蒸发该溶液，并将所得到的残留物微粒化至适当的大小。这些方法的例子可以参见专利文献例如GB 2,209,937。
实施例实施例1通过复合凝聚法用明胶和羧甲基纤维素制备辛伐他汀的微囊溶液A制备明胶的1％水溶液，调节pH至等于或大于7。
溶液B制备羧甲基纤维素钠的1％水溶液，调节pH至等于或大于7。
取100mL的溶液A和100mL的溶液B混合，并加热至40℃。取1.2g的辛伐他汀粉末分散在该混合物中。当所有粉末都已分散并观测不到块状物时，加入乙酸调节pH至4.0。在40℃下保持搅拌1小时，然后冷却该溶液至10℃，将该温度再保持1小时。加入1mL 50％的戊二醛水溶液。
通过喷雾干燥法干燥所得到的混悬液，得到包含37％辛伐他汀的微囊粉末。
取该微囊粉末直接分散在包含88％PUFA乙酯的油中，其中PUFA中二十碳五烯酸(EPA)/二十二碳六烯酸(DHA)的比例为1.2。
实施例2通过单凝聚法用明胶制备辛伐他汀的微囊制备明胶的1％水溶液。
取100mL的上述溶液，并将1g的辛伐他汀粉末分散于其中。当所有辛伐他汀都已分散时，加入30mL硫酸钠的饱和水溶液。将其搅拌下保持1小时，加入0.5mL 50％的戊二醛水溶液。
过滤收集所形成的微囊，用水洗涤并在真空干燥箱中干燥。这些微囊中辛伐他汀的含量是45％。
取所得到的微囊粉末直接分散在包含70％PUFA甲酯的油中，其中PUFA中EPA/DHA的比例为0.8。
实施例3用聚乙二醇制备洛伐他汀的微囊用分子量35000的聚乙二醇(PEG-35000)制备10％的聚乙二醇水溶液。
通过强烈搅拌将6g的洛伐他汀分散在该溶液中。
当得到不含块状物的细分散液时，通过喷雾干燥法干燥该溶液。
所得到的微囊粉末含有40％的洛伐他汀，将其直接分散在包含85％PUFA乙酯的油中，其中PUFA中EPA/DHA的比例为1。
实施例4用纤维素乙酰邻苯二甲酸酯制备辛伐他汀的微囊制备丙酮邻苯二甲酸钠的2％水溶液。取5g的辛伐他汀粉末悬浮于100mL的该溶液中。通过喷雾干燥法干燥所得到的混悬液。
取所得到的微囊粉末直接分散在包含85％PUFA乙酯的油中，其中PUFA中EPA/DHA的比例为0.5。
实施例5用聚(乳酸-羟乙酸)(PLGA)共聚物和维生素E制备辛伐他汀的微囊。单乳化法(水包油)溶液A制备特性粘度(I.V.)0.17和乳酸/羟乙酸比例1/1的10％的PLGA的二氯甲烷(DCM)溶液。
溶液B取5g的辛伐他汀和1g的乙酸维生素E溶解于100mL的溶液A中。
溶液C制备聚乙烯醇(PVA)的1％的水溶液。
将100mL的溶液B在强烈搅拌下缓慢加入到1000mL的溶液C中，直至获得乳状的乳剂。
在保持搅拌下，用氮气流通过上述乳剂2小时以除去大部分的DCM。
然后冷冻所得到的混悬液并冻干。
获得粉末，用大量的水洗涤以除去过量的PVA，并减压干燥。
取所得到的粉末直接分散在包含85％PUFA乙酯的油中，其中PUFA中EPA/DHA的比例为1.5。
实施例6用肉毒碱和聚乙二醇制备辛伐他汀的微囊制备分子量35000(PEG-35000)的聚乙二醇10％的水溶液。
通过强烈搅拌将5g的辛伐他汀和1g的肉毒碱分散在该溶液中。当得到不含块状物的细分散液时，通过喷雾干燥法干燥该溶液。
取所得到的微囊粉末直接分散在包含85％PUFA乙酯的油中，其中PUFA中EPA/DHA的比例为1。
实施例7用肉毒碱、维生素E和PLGA制备辛伐他汀的微囊，三重乳化法(水包油包水)溶液A制备肉毒碱的10％水溶液。
溶液B制备特性粘度(I.V.)0.17和乳酸/羟乙酸比例1/1的PLGA10％的二氯甲烷(DCM)溶液。
溶液C取10g的辛伐他汀和1g的乙酸维生素E溶解于100mL的溶液B中。
用Ultra Turrax匀浆器通过强烈搅拌将20mL的溶液A在溶液C中进行乳化。然后将所得到的乳剂在1000mL PVA的1％水溶液中进行乳化。
在保持搅拌下，用氮气流通过上述乳剂2小时以除去大部分的DCM。
然后冷冻所得到的混悬液并冻干。
获得微囊粉末，用大量的水洗涤以除去过量的PVA，并在真空干燥箱中减压干燥。
所得到的微囊粉末含有25％的辛伐他汀，将其直接分散在包含85％PUFA乙酯的油中，其中PUFA中EPA/DHA的比例为1.2。
实施例8制备辛伐他汀和甲基丙烯酸共聚物的微囊取10g的辛伐他汀悬浮于100mL EudragitFS 30D的混悬液(甲基丙烯酸，甲基甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯的共聚物30％的水混悬液)中，直至获得良好的混悬液。向该混悬液中加入柠檬酸三乙酯(聚合物的增塑剂)至浓度高达5％。
通过喷雾干燥法干燥所得到的混悬液。
取所得到的微囊粉末直接分散在包含85％PUFA乙酯的油中，其中PUFA中EPA/DHA的比例为1.2。
权利要求
1.一种药物制剂，其特征在于其包含混悬液和微囊，其中该混悬液包含具有高浓度的多不饱和脂肪酸(PUFA)的烷基酯的油，该微囊包含至少一种聚合物和他汀类药物。
2.根据权利要求1的药物制剂，其特征在于所述PUFA属于ω-3系列。
3.根据前述任一权利要求的药物制剂，其特征在于所述PUFA选自二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸或其混合物。
4.根据前述任一权利要求的药物制剂，其特征在于所述PUFA的烷基酯选自乙酯、甲酯、丙酯、丁酯或其混合物。
5.根据前述任一权利要求的药物制剂，其特征在于所述他汀类药物选自辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、西立伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀或其混合物。
6.根据前述任一权利要求的药物制剂，其特征在于包被他汀类药物的微囊的聚合物选自聚酯、聚丙烯酸酯、聚氰基丙烯酸酯、多糖、聚乙二醇或其混合物。
7.根据前述任一权利要求的药物制剂，其特征在于包被他汀类药物的微囊的聚合物选自明胶、羧甲基纤维素、海藻酸盐、角叉菜胶、果胶、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、纤维素乙酰邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸酯共聚物(EudragitL和S)、二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯共聚物(EudragitE)、三甲基铵乙基甲基丙烯酸酯共聚物(EudragitRL和RS)、乳酸和羟乙酸的聚合物和共聚物或其混合物。
8.根据前述任一权利要求的药物制剂，其特征在于其进一步包含抗氧化剂，优选乙酸维生素E。
9.根据前述任一权利要求的药物制剂，其特征在于其进一步包含肉毒碱。
10.根据前述任一权利要求的药物制剂，其特征在于所述微囊占所述制剂总重量的1％到60％。
11.根据前述任一权利要求的药物制剂，其特征在于掺入到所述微囊中的他汀类药物的量占所述微囊总重量的1％重量到80％重量，优选1％重量到40％重量。
12.根据前述任一权利要求的药物制剂，其特征在于在含有高浓度的PUFA的烷基酯的油中，PUFA的烷基酯的纯度超过60％。
13.根据前述任一权利要求的药物制剂，其特征在于其进一步包含聚合物的增塑剂型添加剂，优选这些增塑剂选自柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸丁酯或其混合物。
14.根据权利要求3-13任一项的药物制剂，其特征在于所包含的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的比例是0.5到2。
15.前述权利要求的任一项的制剂，其特征在于通过软明胶胶囊将微囊混悬液包封以用于口服。
16.根据权利要求15的制剂，其特征在于所述软明胶胶囊具有肠溶衣。
全文摘要
本发明涉及一种包含混悬液和微囊的药物组合物，其中混悬液包含具有高浓度的多不饱和脂肪酸(PUFA)的烷基酯的油，微囊包含至少一种聚合物和他汀类药物。
文档编号A61K31/20GK101043873SQ200580035705
公开日2007年9月26日 申请日期2005年10月13日 优先权日2004年10月19日
发明者P·卡米纳蒂, A·帕兰特 申请人:Gp制药股份公司, 迪菲安特制药有限公司