专利名称：炎症疾病和疼痛的治疗的制作方法
技术领域：
本发明涉及炎症疾病和疼痛的治疗。
背景技术：
免疫-驱动的炎症活动是许多慢性炎症疾病的重要原因，其中持续时间较长的炎症会导致组织破坏，并导致受影响器官广泛的损伤并最终衰竭。这些疾病的原因是未知的，因此，经常称它们是自身免疫性的，因为它们似乎是由其自身开启的个体免疫系统引起的。这包括了涉及多种器官的那些情况，例如全身性红斑狼疮(SLE)和硬皮病。其他类型的自身免疫性疾病可以包括特定的组织或器官例如肌骨骼组织(类风湿性关节炎、强直性脊柱炎)、胃肠道(克劳恩病和溃疡性结肠炎)、中枢神经系统(阿尔茨海默病、多发性硬化症、运动神经元疾病、帕金森病和慢性疲乏综合征)、胰腺β细胞(胰岛素依赖性糖尿病)、肾上腺(阿狄森病)、肾(古德帕斯彻综合症、IgA肾病、间质性肾炎)、外分泌腺(斯耶格伦综合征和自身免疫性胰腺炎)和皮肤(牛皮癣和特应性皮炎)。
此外，还存在或多或少知道病因学，但其炎症也是慢性和不间断的慢性炎症疾病。它们也显示了大量的组织/器官破坏，包括下列疾病例如骨关节炎、牙周病、糖尿病肾病、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化、移植物抗宿主病、慢性盆腔炎、子宫内膜异位、慢性肝炎和肺结核。在这些疾病中，组织破坏通常会损害器官功能，导致生活质量逐渐降低和器官衰竭。这些病症在发展中国家中是疾病的主要原因，而且通过现有疗法难以治疗。
皮肤结构的炎症(皮炎)是一组常见的病症，包括光化性角化病、红斑痤疮、寻常痤疮、过敏性接触性皮炎、血管性水肿、特应性皮炎、大疱性类天疱疮、皮肤药物反应、多形性红斑、红斑狼疮、光照性皮炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、硬皮病和荨麻疹。可以用广泛的疗法来治疗这些疾病，但很多疗法都有很严重的副作用。
当前用于免疫驱动病症的缓解疾病的治疗物(如果有的话)包括中和抗体、细胞毒素、皮质类固醇、免疫抑制剂、抗组胺类和抗毒蕈碱类。这些治疗物通常给药途径不便并有严重的副作用，导致出现顺应性的问题。此外，某些药物类型仅仅对某些类型的炎症疾病是有效的，例如抗组胺类对于鼻炎。
已知通过对α和β肾上腺素受体的激动或拮抗作用，β-氨基醇具有抗高血压、血管扩张、拟交感神经、支气管扩张、或心脏刺激活性。
发明简述令人惊奇地，已经发现，β-氨基醇(I)是细胞因子的抑制剂，并具有抗炎性质。根据本发明，治疗疼痛和炎症疾病，例如如上所述的那些，包括使用通式(I)的化合物 (I)其中R1是CHR4-OR5或CHR4-SR5，或任选被一个或多个R6取代的芳基或杂芳基；R2是烷基或与R3是环的一部分；R3是H、烷基或CH2(当与R2形成环的一部分时)；R4是H或烷基或与R5是环的一部分；R5是任选被R7取代的芳基或杂芳基；每个R6独立地是烷基、CF3、OH、O烷基、OCO烷基、CONH2、CN、卤素、NH2、NO2、NHCHO、NHCONH2、NHSO2烷基、CONH2、SOMe、SO2NH2、S烷基、CH2SO2烷基或OCON烷基2；
R7是R8或(CH2)nOR8、R9、CF3、OH、OR9、OCOR9、COR9，COOR9、CONH2、CH2CONH2、CN、卤素、NH2、NO2、NHCHO、NHCONH2、NHCONHR7、NHCON(R9)2、NHCOR9、NHCO芳基、NHSO2Me、CONH2、SMe、SOMe或SO2NH2；R8是(CH2)nOR9、(CH)nOR9、(CH2)nCOOR9或(CH2)nCO芳基；R9是烷基或环烷基；和n是1到4；或其盐。
发明详述通式(I)的化合物包括其中R1是芳基或杂芳基的那些和其中R1是CHR4-OR5的那些。用于本发明的具体化合物包括沙丁胺醇、阿米福林、阿米特罗、阿罗洛尔、班布特罗、巴美生、甲磺酸异他林、布库洛尔、布替君、丁氧胺、卡布特罗、西马特罗、克仑特罗、氯丙那林、可尔特罗、地特诺、二乙酰异丙肾上腺素、二氯异丙去甲肾上腺素、双羟麻黄碱、二甲福林、地匹福林、地伐特罗、肾上腺素、麻黄碱、依替福林、非诺特罗、氟丁特罗、盐德草碱、异丁特罗、乙基异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、异丙甲氧命、异丙肾上腺素、马布特罗、美卢君、menetyl、美他洛尔、间羟异丙肾上腺素、美他特罗、甲异丙肾上腺素、硝苯洛尔、羟基去甲麻黄素、奥洛福林、去氧肾上腺素、丙卡特罗、丙萘洛尔、伪麻黄碱、喹丙那林、利米特罗、沙丁胺醇、索他洛尔、索特瑞醇、磺酰特罗、舒洛地尔、交感酚、特布他林和妥洛特罗；阿普洛尔、阿替洛尔、苯呋洛尔、倍他洛尔、布尼洛尔、布诺洛尔、布拉洛尔、卡替洛尔、氯拉洛尔、艾司洛尔、己丙洛尔、甲吲洛尔、美替洛尔、美托洛尔、莫普洛尔、纳多洛尔、硝洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普拉洛尔、普瑞特罗、普罗帕酮、心得安、利达洛尔、特他洛尔、替普洛尔、他林洛尔、替利洛尔和香兰心安。优选的化合物是克仑特罗、马布特罗、丙卡特罗和利米特罗。
应当理解，在本发明中使用的化合物包括其盐例如盐酸盐、代谢产物和前药。用于本发明的化合物可以是手性的，应当理解，本发明包括(I)的所有非对映体和对映体。
优选的(I)的非对映体和对映体对α或β肾上腺素受体具有很少或不具有活性。该活性可以通过使用适当的体外测定来确定。特别优选的化合物包括(S)-(+)-克仑特罗、(S)-(+)-马布特罗、赤-(S)-3，4-二羟苯基-(R)-哌啶-2-基-甲醇、苏-(S)-3，4-二羟苯基(S)-哌啶-2-基-甲醇和赤-(S)-3，5-二氯-4-氨基苯基-(R)-哌啶-2-基-甲醇。
根据本发明的通式的化合物(I)用于治疗炎症疾病，包括但不限于，涉及多种器官的自身免疫性疾病例如全身性红斑狼疮(SLE)和硬皮病，特定的组织或器官例如肌骨骼组织(类风湿性关节炎、强直性脊柱炎)、胃肠道(克劳恩病和溃疡性结肠炎)、中枢神经系统(阿尔茨海默病、多发性硬化症、运动神经元疾病、帕金森病和慢性疲乏综合征)、胰脏β细胞(胰岛素依赖性糖尿病)、肾上腺(阿狄森病)、肾(古德帕斯彻综合症、IgA肾病、间质性肾炎)、外分泌腺(斯耶格伦综合征和自身免疫性胰腺炎)和皮肤(牛皮癣和特应性皮炎)，慢性炎症疾病例如骨关节炎、牙周病、糖尿病肾病、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化、移植物抗宿主病、慢性盆腔炎、子宫内膜异位、慢性肝炎和肺结核，IgE介导(I型)过敏症例如鼻炎、哮喘、过敏反应和皮炎。皮炎类病症包括光化性角化病、红斑痤疮、寻常痤疮、过敏性接触性皮炎、血管性水肿、特应性皮炎、大疱性类天疱疮、皮肤药物反应、多形性红斑、红斑狼疮、光照性皮炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、硬皮病和荨麻疹。也可以治疗眼部病症，例如糖尿病性视网膜病、黄斑变性、葡萄膜炎和结膜炎。
当给患者施用时，可以根据本发明使用这些化合物，或与其他治疗剂联用，其中其他治疗剂选自皮质类固醇(其例子包括皮质醇、11-脱氢-17-羟皮质酮、氢化可的松、双氢可的松、氟氢可的松、泼尼松、泼尼松龙、地夫可特、氟尼缩松、倍氯米松、甲泼尼龙、曲安西龙、倍他米松、和地塞米松)，缓解疾病的抗风湿类药(DMARDs)(其例子包括柳氮磺吡啶、金硫苹果酸、布西拉明、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、来氟米特、氨甲蝶呤、咪唑立宾、青霉胺和柳氮磺胺吡啶)、免疫抑制剂(其例子包括硫唑嘌呤、环孢霉素、麦考酚酯)、COX抑制剂(其例子包括醋氯酚酸、阿西美辛、阿氯芬酸、阿明洛芬、阿洛普令、氨芬酸、氨基比林、antraphenine、阿司匹林、阿扎丙宗、贝诺酯、苯噁洛芬、苄达明、布替布芬、塞来考昔、氯西诺嗪、水杨酸胆碱、氮芥、右酮洛芬、双氯芬酸、二氟尼柳、依莫法宗、依匹唑、依托度酸、苯氯布宗、联苯乙酸、芬布芬、芬氯酸、氟比洛芬、格拉非宁、羟乙基水杨酸、布洛芬、吲哚美辛、吲哚洛芬、酮洛芬、酮咯酸、乳酰基非那西丁、洛索洛芬、甲芬那酸、安乃近、莫非布宗、莫苯唑酸、萘丁美酮、萘普生、尼芬那宗、奥沙美辛、非那西丁、哌布宗、普拉洛芬、异丙安替比林、普罗喹宗、罗非考昔、水杨酰胺、双水杨酯、舒林酸、舒洛芬、噻拉米特、替诺立定、托芬那酸、佐美酸)、中和抗体(其例子包括依那西普和英夫利昔单抗)、抗生素(其例子包括多西环素和米诺环素)。
根据本发明的另一个方面，通式(I)的化合物在动物模型中显示了止痛活性。这些化合物的活性可以用适当的体内测定来确定。
本发明也涉及一种治疗患有慢性、急性或神经性疼痛的患者(包括人和/或在农场、肉类或皮毛工业中饲养的哺乳动物或宠物)的方法；更具体地，一种治疗方法，包括施用作为活性组分的通式(I)的止痛剂。
因此，通式的化合物(I)特别是可以用于治疗疼痛病症例如急性和慢性疼痛(例如，但不限于，与癌症、手术、关节炎、牙外科、创伤、肌肉骨骼损伤或疾病、内脏病相关的疼痛)和偏头痛。此外，该疼痛病症可以是神经性的；这些病症的例子是疱疹后神经痛、糖尿病性神经病变、药物诱导的神经病变、HIV-介导的神经病变、交感神经反射性营养不良或灼性神经痛、纤维肌痛、肌原纤维疼痛、受压性神经病变、幻肢痛和三叉神经痛。神经性病症包括与中风、多发性硬化症、脊髓损伤、蛛网膜炎、新生物、脊髓空洞症、帕金森病和癫痫有关的疼痛。
通式(I)的化合物与其他用于疼痛治疗的药物联用通常是有利的。这些药物可以是阿片类或非阿片类例如巴氯芬。特别是在治疗神经性疼痛时，优选与加巴喷丁联用。其他可以使用的化合物包括扑热息痛、非甾体抗炎药、麻醉性镇痛药、局部麻醉药、NMDA拮抗剂、神经安定药、抗惊厥剂、镇痉剂、抗抑郁药和肌肉松弛药。
可以使用任何适当的途径来施用。例如，口服、局部、胃肠外、眼部、直肠、阴道、吸入、含化、舌下和鼻内递送途径中任一种都是适当的。活性剂的剂量将取决于病症的性质和程度，年龄和患者的情况以及本领域技术人员已知的其他因素。典型的剂量是0.1，例如10-100mg，每日1到3次。
下列的研究提供了本发明成立的证据。
β2激动功能测定取豚鼠气管环制品悬浮于包含吲哚美辛的Kreb′s溶液中。稳定15分钟后，用卡巴胆碱反复收缩制品，同时用逐渐增加的累积剂量的受试化合物(0.1nM到0.1μM)处理。通过对卡巴胆碱刺激的气管肌颤搐的剂量依赖性抑制作用来确定每种受试化合物的β2激动作用。
(S)-克仑特罗导致抑制作用高达至75％从-10变成-7log M-该水平稍微低于福莫特罗(阳性对照)导致的水平。(R)-克仑特罗几乎未显示β2激动活性。
LPS小鼠测定通过i.p.(5ml/kg)或口服(10ml/kg)载体或受试品，施用于7周大的Balb C ByJ小鼠(24-28g)。30分钟后，腹膜内注射1mg/kgLPS来刺激这些动物。2小时后，在异氟烷轻微麻醉下将LPS刺激的血样通过眶后穿刺收集到标准管中。在室温下使样品凝块，然后在4℃下以6000g旋转3分钟。血清贮存在-20℃下直至使用，通过ELISA技术一式两份地测定血清TNFα和IL-10水平。
在剂量即0.3和1mg/kg p.o.时(对于(S)-克仑特罗对映体)，(S)和(R)-克仑特罗都显示了显著的活性，这导致血浆负载在β2激动活性浓度之下。在不会导致β2激动的剂量时的(S)-克仑特罗具有显著的免疫调节性质。该免疫调节作用小于(R)-克仑特罗，后者具有不同的β2激动作用，这是已知为抗炎性质的药理学。但是，这种作用是不同的，通过以前似乎未知的药效学作用而具有较强的抗炎活性。
角叉菜胶脚爪测定将禁食(18小时)的雄性Wistar大鼠(105-130g)称重，通过将爪浸没到汞中直至胫骨附骨关节，来获得右后爪的基础汞容积测量器读数。然后，通过口腔强饲法(10ml/kg)施用载体、参照物和受试物。治疗半小时后，将0.1ml 2％角叉菜胶的0.9％盐水溶液注射到右后爪的跖肌下的区域中。在施用角叉菜胶后1，2，3，4和5小时后用容积测量器再次测定右爪。
当口服剂量是0.3，1和3mg/kg时，(S)-克仑特罗具有强烈和剂量依赖性的抗炎活性，其几乎肯定不可能涉及β2激动作用。在口服0.3mg/kg时孔隙容积随时间的变化与在100mg/kg的布洛芬中所观测到的类似。
大鼠辅剂测定在0天通过跖肌下注射弗氏佐剂(乳酪分枝杆菌的液状石蜡混悬液)到右爪，为雄性Wistar大鼠(180到200g)接种。在配对的雄性Wistar大鼠中以相同方式用0.9％盐水作为假接种液来注射。在第2天，进行动物称重。在第3，4，7，9和11天进行动物称重，并通过将爪浸没到直至胫骨附骨关节来通过容积测量器来测定右后爪和左后爪。在第11天，选择左后爪体积增加了20％的大鼠保留在研究中。在同一天，给保留下来的大鼠口服受试品(10ml/kg，在蒸馏水中)，此后每天1次，直至完成该研究。在第11，14，15，16，18和21天测定左右后爪的体积。
在该模型中，剂量为0.3，1和3mg/kg/天的(S)-克仑特罗显示了明确的但是非剂量相关性的抗炎作用。(R)-阿替洛尔显示了类似的作用。
胶原II-诱导的关节炎测定通过真皮(尾部)注射0.1ml在弗氏完全佐剂中乳化的牛II型胶原使6到8周大的DBA1小鼠免疫(第0天)。在第21天，给予加强剂量的在PBS中的胶原(腹膜内)接种。同时，通过预定给药途径和递送频率施用受试化合物。此外，在第21天开始观测临床症状、体重和关节炎反应记分。通过记录为关节炎发展标志的所有4只脚爪得分的总和来评价关节炎的得分。
在小鼠的胶原II-诱导的关节炎模型中，剂量是0.3，1和3mg/kg时(S)-克仑特罗显示了明确的但是反剂量相关性的抗炎作用。
总之，(S)-克仑特罗显示出了明确的抗炎作用，这与其外消旋化合物的β2激动活性无关。同时，已经在很多的炎症试验中观测到了这种抗炎活性，提示可能具有较宽的治疗学用途。
权利要求
1.一种化合物在治疗或预防T-细胞增殖有关的或由促炎症细胞因子介导的病症中的应用，其中该化合物是通式(I)的化合物或其盐 其中R1是CHR4-OR5或CHR4-SR5，或任选被一个或多个R6取代的芳基或杂芳基；R2是烷基或与R3是环的一部分；R3是H、烷基或CH2(当与R2形成环的一部分时)；R4是H或烷基或与R5是环的一部分；R5是任选被R7取代的芳基或杂芳基；每个R6独立地是烷基、CF3、OH、O烷基、OCO烷基、CONH2、CN、卤素、NH2、NO2、NHCHO、NHCONH2、NHSO2烷基、CONH2、SOMe、SO2NH2、S烷基、CH2SO2烷基或OCON烷基2；R7是R8或(CH2)nOR8、R9、CF3、OH、OR9、OCOR9、COR9，COOR9、CONH2、CH2CONH2、CN、卤素、NH2、NO2、NHCHO、NHCONH2、NHCONHR7、NHCON(R9)2、NHCOR9、NHCO芳基、NHSO2Me、CONH2、SMe、SOMe或SO2NH2；R8是(CH2)nOR9、(CH)nOR9、(CH2)nCOOR9或(CH2)nCO芳基；R9是烷基或环烷基；和n是1到4。
2.权利要求1的应用，其中该病症是慢性退行性病变例如类风湿性关节炎、骨关节炎或骨质疏松症。
3.权利要求1的应用，其中该病症是慢性脱髓鞘病例如多发性硬化症。
4.权利要求1的应用，其中该病症是呼吸系统疾病例如哮喘或慢性阻塞性肺病。
5.权利要求1的应用，其中该病症是炎性肠病(IBD)例如溃疡性结肠炎或克劳恩病。
6.权利要求1的应用，其中该病症是皮肤病症例如牛皮癣、硬皮病或特应性皮炎。
7.权利要求1的应用，其中该病症是牙疾病例如牙周病或龈炎。
8.权利要求1的应用，其中该病症是糖尿病性肾病、红斑狼疮性肾炎、IgA肾病或肾小球肾炎。
9.权利要求1的应用，其中该病症是全身性红斑狼疮(SLE)。
10.权利要求1的应用，其中该病症是移植物抗宿主病。
11.权利要求1的应用，其中该病症是疼痛性病症。
12.权利要求11的应用，其中该疼痛性病症是慢性疼痛例如慢性背痛、恶性疼痛、慢性头痛(包括偏头痛和丛集性头痛)或关节炎疼痛。
13.权利要求11的应用，其中该疼痛性病症是急性疼痛例如术后痛、创伤后疼痛或由急性病诱导的疼痛。
14.权利要求11的应用，其中该疼痛性病症是神经性疼痛。
15.前述任一权利要求的应用，其中R1是CHR4-OR5，或任选被一个或多个R6取代的芳基或杂芳基；每个R6独立地是烷基、CF3、OH、O烷基、OCO烷基、CONH2、CN、卤素、NH2、NO2、NHCHO、NHCONH2、NHSO2烷基、CONH2、SOMe、S烷基、CH2SO2烷基或OCON烷基2；和R7是R8或(CH2)nOR8、R9、CF3、OH、OR9、OCOR9、COR9，COOR9、CONH2、CH2CONH2、CN、卤素、NH2、NO2、NHCHO、NHCONH2、NHCONHR7、NHCON(R9)2、NHCOR9、NHCO芳基、NHSO2Me、CONH2、SMe或SOMe；
16.权利要求15的应用，其中R1是芳基或杂芳基。
17.权利要求15的应用，其中R1是CHR4-OR5。
18.前述任一权利要求的应用，其中该化合物是(S)-克仑特罗、(S)-马布特罗、(S)(R)-利米特罗或(S)(S)-利米特罗。
19.权利要求1到17任一的应用，其中该化合物是阿替洛尔、布库洛尔或丙卡特罗。
20.前述任一权利要求的应用，其中患者还可以使用其他的治疗剂，其中其他治疗剂选自皮质类固醇、细胞毒素、抗生素、免疫抑制剂、非甾体抗炎药、麻醉性镇痛药、局部麻醉药、NMDA拮抗剂、神经安定药、抗惊厥剂、镇痉剂、抗抑郁药和肌肉松弛药。
21.权利要求20的应用，其中化合物(I)和所述其他试剂是联合提供的。
全文摘要
用于治疗或预防与T－细胞增殖有关的或由促炎症细胞因子介导的病症的式(I)的化合物或其盐其中R
文档编号A61K31/4704GK101043881SQ200580035714
公开日2007年9月26日 申请日期2005年9月7日 优先权日2004年9月7日
发明者A·D·巴克斯特, J·布鲁 申请人:索塞R&D有限公司