专利名称：与非芳香环稠合的嘧啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用作药物(特别是用作胰岛素促泌剂或糖尿病治疗剂)的新的与非芳香环稠合的嘧啶衍生物或其可药用盐，和包括这些化合物作为活性成分的药物。
背景技术：
糖尿病为以长期高血糖作为主要标志并且逐渐形成绝对的或相对的胰岛素活性不足的疾病。临床上，糖尿病通过特征大致分类为胰岛素依赖型糖尿病(以下称为“1型糖尿病”)和非胰岛素依赖型糖尿病(以下称为“2型糖尿病”)。在2型糖尿病(其占糖尿病患者的大约90％)中，胰岛素从胰腺β-细胞分泌的减少是发作的主要原因，特别是认识到由早期的胰岛素分泌紊乱引起的饭后高血糖。目前，磺酰脲类药物(SU药物)是作为胰岛素促分泌剂的主流，但是它可能导致低血糖并且已知在长期给药后由于胰腺衰竭而导致继发性的无效。此外，SU药物有效用于在饮食之间控制血糖，但是难以用于抑制饭后的高血糖。新近的大规模临床试验证实，矫正饭后高血糖对于控制糖尿病并发症和糖尿病进展是关键(非专利文献1)。还报道说动脉硬化只在饭后高血糖的时间段发生并且较小的饭后高血糖的持续增加由心血管疾病等引起的死亡率(非专利文献2和3)。这表明饭后高血糖，即使在较小的水平，也是心血管性死亡的独立的危险因素。从上述背景可知，对抗饭后高血糖的药物的重要性和必要性已经得到注意。因此，对胰岛素分泌有促进活性的药物被认为是具有用于矫正饭后高血糖和/或空腹血糖和用于治疗和预防1型和2型糖尿病的适当轮廓。
WO 00/31047(专利文献1)披露了与环戊烷稠合的嘧啶衍生物作为具有通过活化可溶性鸟苷酸环化酶而增加环磷酸鸟苷(cGMP)水平活性的化合物，并且糖尿病被包括在其中期望增加cGMP水平或可使用所述化合物进行治疗和预防的疾病或病状的例子中。然而，该文献既没有给出本发明的化合物的特定公开又没有特定的数据用以表明它们对糖尿病治疗的适用性，例如促进胰岛素分泌的活性。
WO 00/46214(专利文献2)披露了与环己烷稠合的嘧啶衍生物作为具有通过活化可溶性鸟苷酸环化酶而增加环磷酸鸟苷(cGMP)水平活性的化合物，并且糖尿病被包括在其中期望增加cGMP水平或可使用所述化合物进行治疗和预防的疾病或病状的例子中。然而，该文献既没有给出本发明的化合物的特定公开又没有特定的数据用以表明它们对糖尿病治疗(例如对胰岛素分泌的促进活性)的适用性。
WO 03/049739(专利文献3)披露了作为糖原合酶激酶-3(GSK-3)抑制剂的稠合的嘧啶衍生物，并且描述了糖尿病作为可以使用这些化合物的疾病(即，通过GSK-3的作用引起的疾病)的例子。然而，本发明的化合物中没有一个在其中得到公开，并且也没有公开特定的数据，用以表明所述化合物对糖尿病治疗(例如对胰岛素分泌的促进活性)的适用性。
WO 2004/065391(专利文献4)披露了作为磷酸二酯酶7(PDE 7)抑制剂的被氰基取代的与噻吩稠合的嘧啶衍生物，并且描述了1型和2型糖尿病作为期望通过抑制PDE 7得到改善的疾病的例子。然而，其中既没有具体地披露本发明的化合物又没有特定的数据用以表明它们对糖尿病治疗(例如对胰岛素分泌的促进活性)的适用性。
日本专利公开H4-224580(专利文献5)披露了与含氮环稠合的嘧啶衍生物作为具有杀菌活性的化合物，但是没有具体地披露本发明的化合物。其中既没有说明又没有暗示所述化合物对于糖尿病治疗(包括促进胰岛素分泌)的适用性。
WO 2004/087056(专利文献6)披露了作为转化生长因子β(TGF-β)抑制剂的稠合的嘧啶衍生物，但是没有具体地披露本发明的化合物。该文献既没有说明又没有暗示所述化合物对于糖尿病治疗(包括促进胰岛素分泌)的适用性。
EP 0 276 057(专利文献7)披露了与含硫环稠合的嘧啶衍生物作为β-肾上腺素阻断剂，但是该文献既没有具体地披露本发明的化合物，又没有给出关于所述化合物对糖尿病治疗(包括促进胰岛素分泌)的适用性的说明或暗示。
WO 2005/014558(专利文献8)披露了作为离子通道抑制剂的稠合的嘧啶衍生物但是没有具体地披露本发明的化合物。其中既没有描述又没有暗示所述化合物对于糖尿病治疗(包括促进胰岛素分泌)的适用性。
还已知与含硫环稠合的嘧啶衍生物为合成C60衍生物的中间体(非专利文献4和5)。
非专利文献1N.Engl.J.Med.，329，977-986，1993
非专利文献2Lancet，354，617，1999
非专利文献3Brit.Med.J.，321，405-413，2000
非专利文献4Tetrahedron，54(37)，11141-11150，1998
非专利文献5Tetrahedron Letters，38(14)，2557-2560，1997
专利文献1WO 00/31047
专利文献2WO 00/46214
专利文献3WO 03/049739
专利文献4WO 2004/065391
专利文献5Japanese Patent Laid-Open Publication H4-224580
专利文献6WO 2004/087056
专利文献7EP 0 276 057
专利文献8WO 2005/014558 发明公开 本发明要解决的问题 如上所述，因为胰岛素促泌剂可用于治疗和预防1型糖尿病、2型糖尿病、和胰岛素抗性疾病，恳切地期望创造更优异的胰岛素促泌剂。
解决问题的方法 本发明人认真地研究了对胰岛素分泌具有促进活性的化合物，发现本发明的与非芳香环稠合的嘧啶衍生物有促进胰岛素分泌的优异作用，从而完成了本发明。
也就是说，本发明提供由式(I)表示的稠合的嘧啶衍生物或其可药用盐，包含这些化合物作为活性成分的药物组合物，和用作1型糖尿病、2型糖尿病、和/或胰岛素抗性疾病的治疗剂的药物组合物。
[式1]
[式中的符号表示以下含义。
A A环选自组X1、组X2、组X3、和组X4。构成该环的碳原子任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自低级烷基、-O-(低级烷基)、卤素原子、羧基、-CO2-(低级烷基)、和氨基甲酰基。构成该环的硫原子可以被氧化。
组X1其由以下组成 [式2]
组X2其由以下组成 [式3]
组X3其由以下组成 [式4]
组X4其由以下组成 [式5]
-R1 选自以下组(1)到(3)的基团 (1)被至少一个卤素原子取代的苯基，其可具有另外的取代基 (2)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基，其每个可任选地被取代 (3)被至少一个卤素原子取代的吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡唑基、或呋喃基。这些环任选地被一个或多个相同或不同的卤素原子取代。这些环通过构成所述环的碳原子结合于式(I)中嘧啶环的2-位。
然而，当A为选自组X4的环时，-R1表示被至少三个卤素原子取代的苯基。
-R2 由式(II)所表示的基团或任选地被取代的环状氨基 [式6]
(式中的符号表示以下含义。
-R21、-R22 它们可相同或不同，并且各自表示-H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烷基、苯基、杂芳基、非芳香的杂环基、或-O-(低级烷基)，其各自任选地被取代。) 然而，当A为选自组X2或组X3的环时，-R2表示任选地被取代的环状氨基。
不包括2-(2-氟苯基)-N，N-二甲基-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-胺和2-环丙基-4-哌嗪-1-基-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶。] 式(I)中的A优选为选自组X1的环，更优选为选自其中构成该环的硫原子被氧化的组X1的环。选自其中构成环的硫原子被氧化的组X1的环具体地包括以下 [式7]
更优选其为如下所示的环 [式8]
式(I)中的R1优选为被至少一个卤素原子取代的苯基，并且更优选为被至少三个卤素原子取代的苯基。在另一个实施方案中，式(I)中的R1优选为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基，其各自任选地被取代；更优选为环丁基或环戊基，其各自任选地被取代，并且进一步优选为环丁基或环戊基。
式(I)中的R2优选为任选地被取代的环状氨基；更优选为任选地被取代的哌嗪基或任选地被取代的哌啶基；并且进一步优选为任选地被取代的哌啶基。
由式(I)表示的稠合的嘧啶衍生物优选为其中A为选自组X1的环(构成该环的硫原子可被氧化)的化合物；更优选其中A为选自组X1的环(构成该环的硫原子可被氧化)并且R1为被至少一个卤素原子取代的苯基的化合物；进一步优选为其中A为选自组X1的环(构成该环的硫原子可被氧化)并且R1为被至少三个卤素原子取代的苯基的化合物；特别优选为其中A为选自组X1的环(构成该环的硫原子可被氧化)、R1为被至少三个卤素原子取代的苯基、并且R2为任选地被取代的环状氨基的化合物；并且最优选为其中A为选自组X1的环(构成该环的硫原子可被氧化)、R1为被至少三个卤素原子取代的苯基、并且R2为任选地被取代的哌嗪基或任选地被取代的哌啶基的化合物。
由式(I)表示的稠合的嘧啶衍生物的另一个实施方案优选为其中A为选自组X1的环(构成该环的硫原子可被氧化)的化合物；更优选其中A为选自组X1的环(构成该环的硫原子可被氧化)并且R1为任选地被取代的环丁基或任选地被取代的环戊基的化合物；进一步优选为其中A为选自组X1的环(构成该环的硫原子可被氧化)并且R1为任选地被取代的环丁基或任选地被取代的环戊基的化合物；特别优选为其中A为选自组X1的环(构成该环的硫原子可被氧化)、R1为任选地被取代的环丁基或任选地被取代的环戊基、并且R2为任选地被取代的环状氨基的化合物；并且最优选为其中A为选自组X1的环(构成该环的硫原子可被氧化)、R1为任选地被取代的环丁基或任选地被取代的环戊基、并且R2为任选地被取代的1-哌嗪基或任选地被取代的1-哌啶基的化合物。
作为由式(I)表示的稠合的嘧啶衍生物的特别优选的化合物包括3-{4-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基}丙酰胺、1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]-4-(3-羟基丙基)哌啶-4-醇、N-({[1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-基}甲基)-2-羟基乙酰胺、3-{1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-基}丙酰胺、3-({1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-基}氨基)丙烷-1-醇、3-({1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-基}氨基)丙酸、4-[1-(2-环戊基-6，6-二氧化-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]丁酸、4-[1-(2-环丁基-6，6-二氧化-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]丁酸、4-{1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-基}丁酸，及其可药用盐。
发明的效果 本发明的化合物在促进胰岛素分泌和抑制血糖增加方面具有优异的活性。因此，由式(I)表示的本发明的化合物，根据其所述活性，可有效用于治疗和/或预防1型糖尿病、2型糖尿病、和/或胰岛素抗性疾病。
本发明的化合物的药理作用通过以下试验例证实。
(1)对胰岛素分泌促进活性的试验 在这个试验中，使用MIN6B1细胞研究了受试化合物的胰岛素分泌促进活性，所述细胞为小鼠胰腺β细胞的品系，并将市售的胰岛素分泌促分泌剂格列本脲用作参考化合物。分析程序如下。
将MIN6B1细胞以1X105细胞/孔(0.25ml)的浓度接种在48孔板上，(通过向包含25mM葡萄糖的DMEM(Dulbecco’s改进的Eagle培养基)加入FCS(胎牛血清)使得FCS浓度变为10％而制备培养基)。在两天之后，用吸出器吸除培养基，将每个孔用温热到37℃的包含2.8mM葡萄糖的0.2ml的KRB-HEPES缓冲液(Krebs-Ringer-碳酸氢盐-N-2-羟乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸；130mM NaCl、4.7mM KCl、1.2mM KH2PO4、1.2mM MgCl2·6H2O、0.25mM CaCl2·2H2O、2.5mM NaHCO3、0.5％BSA、和10mM N-2-羟乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸(pH7.4))洗涤四次，再向每个孔加入0.2ml的所述缓冲液，并将细胞在37℃下培养30到60分钟。在用吸出器吸除缓冲液之后，向每个孔加入在含有16.8mM葡萄糖的KRB-HEPES中包含10mM的每种受试化合物的0.25ml溶液，并将细胞在37℃培养22分钟。将样品用滴管吸取并稀释25到51倍，使用胰岛素测定试剂盒(具有磁力分离的Rat Insulin[125I]Biotrak AssaySystem；Amersham Bioscience K.K.)分析胰岛素浓度。将受试化合物溶于100％DMSO中，并以0.1％的最终浓度加入。活性表示为相对值，条件是对于单独的DMSO的情况，胰岛素浓度为100％。结果表示在表1中。
[表1] 如上所述，作为本发明的药物的活性成分的化合物和本发明的化合物表现出比市售的胰岛素促分泌剂格列本脲更高的胰岛素分泌促进活性。
(2)正常小鼠的口服葡萄糖耐量试验 在这个试验中，使用正常小鼠检验受试化合物对抗葡萄糖负荷后高血糖的预防活性，并且使用市售的口腹抗高血糖药那格列奈作为参考化合物。分析程序如下。
将已经预先饲养一周的ICR小鼠(雄性，六周龄)禁食18到20小时，以用作试验动物。将各个受试化合物溶于0.5％甲基纤维素溶液中并且在葡萄糖负荷之前以3mg/kg(那格列奈为10mg/kg)口服给予。对于每种受试化合物，选择给予该受试化合物给予时机，对于本发明的化合物来说，为葡萄糖负荷之前10分钟，或者对于作为参考化合物的那格列奈来说，为葡萄糖负荷之前30分钟。在葡萄糖负荷之后的30分钟测量相对于对照组的低血糖比例(％)。结果表示在表2中。
[表2] 如上所述，作为本发明的药物的活性成分的化合物和本发明的化合物即使在比市售的口服降血糖药那格列奈更低的剂量也能表现出更有效的对抗葡萄糖负荷后高血糖的预防作用。
实施本发明的最佳方式 进一步描述本发明的化合物如下。
在本说明书中，除非另作说明，“低级”是指具有1到6个碳原子的直链或支链的碳链。因此，“低级烷基”是指直链或支链的C1-C6烷基，并且具体地包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、和其它。优选为C1-C3烷基，即甲基、乙基、丙基、和异丙基。“低级烯基”是指直链或支链的C2-C6烯基，并且具体地包括例如乙烯基、烯丙基、丁烯基、和其它。“低级炔基”是指直链或支链的C2-C6炔基，并且具体地包括例如炔丙基和其它。“低级亚烷基”是指直链或支链的C1-C6亚烷基，并且具体地包括例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、和其它。
“卤素原子”是指氟代、氯代、溴代、或碘代。优选氟代、氯代、或溴代。
“环状氨基”是指衍生自三到八元的非芳香环胺的单价基团，其包含至少一个氮原子并且任选地包含一个或多个相同或不同的另外的杂原子，杂原子选自氮、氧、和硫，其中必须存在于所述环中的氮原子为结合位置。所述环状氨基中的硫原子可被氧化。特定的例子包括衍生自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、哌嗪、高哌嗪、吗啉、氧杂氮杂环庚烷、硫代吗啉、硫杂氮杂环庚烷、和其它含氮杂环的单价基团。这些环可在环的部分中包含不饱和键，例如二氢吡咯、四氢吡啶、四氢氮杂卓、咪唑烷、噁唑烷、二氢噁嗪、四氢噻唑、二氢噻嗪、和其它。这些环可与环烷烃部分相稠合，例如十氢喹啉、十氢异喹啉、和其它。这些环可与苯环稠合，例如二氢吲哚、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉、和其它。这些环可与另一种环胺部分相稠合，例如八氢咪唑并[1，5-a]吡嗪、八氢[1，2-a]吡嗪，和其它。这些环可与芳香杂环稠合，例如2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉、4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶、4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[4，3-c]吡啶、5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶，和其它。这些环可与非芳香杂环螺-稠合，例如1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷、1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷、2，4-二氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷、2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，和其它。这些环可为桥接的环状氨基，例如衍生自2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、2，5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、和其它含氮杂环的单价基团。
“环烷基”是指三到八-元的碳环，其可为部分不饱和的。特定的例子包括环丙基、环戊基、环己基、环辛基、环丁烯基、环己烯基、环辛二烯基、和其它。这些环可与苯环稠合。
“杂芳基”是指衍生自五到六-元芳香杂环的单价基团，所述芳香杂环包含一个或多个选自氮、氧、和硫的相同或不同的杂原子。特定的例子包括衍生自吡咯、吡啶、吡唑、咪唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三唑、三嗪、四唑、呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、噁二唑、噻二唑、和其它杂环的单价基团。这些环可与苯环稠合，例如吲哚、吲唑、喹啉、和其它；或者可为部分氢化的，如四氢吡啶、四氢氮杂卓、二氢吡啶、二氢吲哚、和其它。
“非芳香的杂环基”是指衍生自五到六-元饱和杂环的单价基团，所述饱和杂环包含一个或多个选自氮、氧、和任选地被氧化的硫的相同或不同的杂原子。除上述环状氨基之外，特定的例子还包括其中不同于上述环状氨基中的氮原子的原子为结合位置的单价基团、和衍生自四氢呋喃、四氢吡喃、四氢噻吩、四氢噻喃、二氧杂环戊烷、1，3-二噁烷、1，4-二噁烷、和其它杂环的单价基团。这些环可为桥接的，例如1-氮杂双环[2.2.1]庚烷、奎宁环、和其它。
“桥接的环状氨基”是指其中构成上述环状氨基环中的两个不相邻的碳原子通过亚甲基、亚乙基或亚丙基桥接的单价基团。
在本说明书中的“任选地被取代的”或“被取代的”基团中，可在所述基团上存在有通常作为取代基的任何取代基。在每个基团上可存在有一个或多个这种取代基。
在R1表示的“被至少一个卤素原子取代的苯基，其可具有另外的取代基”中、R1表示的“环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基，各自为任选地被取代的”、R2表示的”任选地被取代的环状氨基”、和R21或R22表示的“环烷基、苯基、杂芳基、或非芳香的杂环基，各自为任选地被取代的”中，可容许的取代基包括以下(a)到(h)中给出的基团。“Rz”表示任选地被一个或多个选自以下的基团取代的低级烷基-OH、-O-(低级烷基)、-OCO-(低级烷基)、羧基、-CO2-(低级烷基)，-CO-(低级烷基)、任选地被一个或两个低级烷基取代的氨基甲酰基、氰基、任选地被一个或两个低级烷基取代的氨基、苯基、杂芳基、环烷基、非芳香的杂环基、和卤素原子。
(a)卤素原子； (b)-OH、-O-Rz、-O-苯基、-OCO-Rz、-OCONH-Rz、和氧代(＝O)； (c)-SH、-S-Rz、-S-苯基、-S-杂芳基、-SO-Rz、-SO-苯基、-SO-杂芳基、-SO3H、-SO2-Rz、任选地被低级烷基取代的-SO2-苯基、任选地被低级烷基取代的-SO2-杂芳基、和任选地被一个或两个Rz取代的氨基磺酰基； (d)任选地被一个或两个Rz取代的氨基、-NHCO-Rz、-NHCO-苯基、-NHCO2-Rz、-NHCONH2、-NHCONH-Rz、-NHSO2-Rz、-NHSO2-苯基，其中苯基任选地被低级烷基、-NHSO2NH2、和硝基取代； (e)-CHO、-CO-Rz、-CO2H、-CO2-Rz、任选地被一个或两个Rz取代的氨基甲酰基、任选地被-OH或氧代取代的-CO-(环状氨基)、-COCO-Rz、和氰基； (f)苯基或环烷基，其各自任选地被一个或多个选自以下的基团取代-OH、-O-(低级烷基)、氧代、-S-(低级烷基)、任选地被一个或两个低级烷基取代的氨基、环状氨基、-CO2H、任选地被一个或两个Rz取代的氨基甲酰基、卤素原子、和Rz； (g)杂芳基或非芳香杂环基，其各自任选地被一个或多个选自以下的基团取代-OH、-O-(低级烷基)、氧代、-S-(低级烷基)、任选地被一个或两个低级烷基取代的氨基、环状氨基、-CO2H、任选地被一个或两个Rz取代的氨基甲酰基、卤素原子、和Rz；和 (h)低级烷基、低级烯基、或低级亚烷基，其各自可被一个或多个选自上述(a)到(g)中的取代基取代。
在R21或R22表示的“低级烷基、低级烯基、低级炔基、或-O-(低级烷基)，其各自任选地被取代”中，可容许的取代基包括在上述(a)到(g)中给出的基团。
式(I)表示的本发明的化合物可取决于取代基而具有不对称碳原子，并且，根据这个事实，可存在有光学异构体。本发明包括这些光学异构体的所有的混合物、和分离的化合物。本发明的化合物可作为互变异构体形式存在。任何单独的互变异构体及其混合物都被包括在本发明中。本发明还包括标记的物质，即，其中本发明的化合物中的一个或多个原子被放射性同位素或非放射性同位素代替。
本发明的化合物可形成盐，只要这种盐为可药用的，则被包括在本发明中。所述盐具体地包括与无机酸的盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、和磷酸；与有机酸的盐，有机酸例如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、门冬氨酸、和谷氨酸；与包含金属的无机碱的盐，金属例如钠、钾、钙、和镁；与有机碱的盐，有机碱例如甲基胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、和鸟氨酸；铵盐，和其它。此外，本发明包括各种水合物、溶剂化物、和本发明的化合物的所有晶体多晶型物及其可药用盐。本发明包括所有所谓的前体药物，即，在体内代谢转化为由式(I)表示的化合物或其盐的化合物。作为用于形成本发明的前体药物的基团，可提及在Prog.Med.，5，2157-2161(1985)和in″Development of Drugs，″Vol.7″Molecular Design，″pp.163-198，Hirokawa Shoten(1990)中描述的基团。
本发明的化合物及其可药用盐的生产可以利用基于其骨架结构或取代基类型的特征通过多种合成方法进行。典型的制备方法说明如下。它们还可以根据参考例和实施例中的描述或与其相似的方法生产。取决于官能团的性质，在起始材料或中间体的阶段，将所述官能团替换为适当的保护基(即，可容易地转变为所述官能团的基团)有时在生产工艺中是有利的。尔后根据需要除去保护基以得到期望的化合物。这种官能团包括羟基、羧基、氨基、和其它。为此使用的保护基包括例如在Greene和Wuts，″Protective Groups in Organic Synthesis(第三版)″中描述的基团，其可以根据采用的反应条件适当使用。
[式9]
(在图解中，环A、R1、和R2表示与上述相同的含义，Y表示O或S，Z代表离去基团。以下相同。) 本发明的制备方法为其中由式(1a)表示的具有离去基团的与芳香环稠合的嘧啶衍生物与式(1b)表示的胺衍生物反应以制备由通式(I)表示的本发明的化合物的方法。
化合物(1a)中的由Z表示的离去基团是指可以在反应条件下与化合物(1b)中的氨基氢原子一起以HZ的形式被去除的基团。其例子包括卤素原子，例如氟代、氯代、溴代、和碘代；低级烷基磺酰基氧基，例如甲烷磺酰基氧基、三卤代甲烷磺酰基氧基如三氟甲烷磺酰基氧基；芳基磺酰基氧基，例如苯磺酰基氧基和对甲苯磺酰基氧基，和其它。
化合物(1a)与化合物(1b)的反应在常压或正压下在没有溶剂或在适当的溶剂中进行。
溶剂的特定例子包括芳香族烃，例如甲苯和二甲苯；酮，例如甲基乙基酮和甲基异丁酮；醚，例如乙醚、四氢呋喃(THF)、二噁烷、和二甘醇二甲醚；醇，例如甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、和异丙醇(iPrOH)；乙腈，二甲基甲酰胺(DMF)，1，3-二甲基-2-咪唑并烷酮(DMI)，二甲亚砜(DMSO)，水，及其混合物。本发明优选在碱的存在下进行，碱具体地包括碱金属碳酸盐如碳酸钠和碳酸钾，碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠、和碳酸氢钾；叔胺，例如三乙胺和二异丙基乙胺；和其它。可使用过量的化合物(1b)起到碱的作用。反应温度通常为大约20℃到大约180℃，并且优选大约60℃到大约130℃，取决于原料化合物、反应条件、和其它。
化合物(1a)可以通过例如根据常规方法将由(1c)表示的嘧啶酮或嘧啶硫酮(pyrimidinethione)衍生物卤化或磺酰化进行合成。
本发明中的卤化是通过例如使化合物(1c)与卤化剂例如三氯氧磷和三溴化磷反应进行的。磺酰化是通过例如使其中Y为氧原子的化合物(1c)与磺酰化试剂例如甲磺酰氯化物、对甲苯磺酰氯、三氟甲烷磺酰基氯、和三氟甲烷磺酸酐反应而进行的。
化合物(1c)可以通过已知方法合成，例如在J.Am.Chem.Soc.，74，842(1952)、Chem.Ber.，95，937(1962)，或J.Org.Chem.，29，2887(1964)中描述的方法或与其相似的方法。化合物(1b)是市售的，或者可以通过已知方法合成。
本发明的某些化合物可以通过本领域技术人员通常使用的方法(例如烷基化、酰化、取代反应、氧化、还原、和水解，这些是公知的)从通过上述制备方法、实施例中描述的方法、对于本领域技术人员来说显而易见的方法、或其变体生产的本发明的另一个化合物生产。
将如此生产的本发明的化合物纯化，分离为游离形式或通过已知的处理转化为盐。分离和纯化使用普通的化学操作进行，例如萃取、浓缩、蒸发、结晶、过滤、重结晶、和各种色谱技术。
当本发明的化合物具有不对称碳时，有旋光异构体。这种旋光异构体可以通过普通方法拆分，例如分级结晶，其中将适当的盐重结晶，并且色谱柱分离。旋光活性化合物还可以使用适当的旋光活性起始原料生产。
本发明的药物可以通过普通方法制备，使用本发明的一种或多种化合物和药物用载体、赋形剂、或通常用于制剂的其它添加剂。给药可以为片剂、丸剂、胶囊、颗粒、粉末、液体等口服形式，或注射剂例如静脉注射和肌肉注射、或栓剂、经鼻给药、透粘膜给药、或经皮给药等形式的非肠道给药形式。
用于在本发明口服给药的固体组合物包括片剂、粉末、颗粒、和其它。在这种固体组合物中，将一种或多种活性物质与至少一种惰性稀释剂混合，惰性稀释剂例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、和偏硅酸镁铝。根据普通方法，这种组合物可包含不同于惰性稀释气体稀释气体的添加剂，例如润滑剂如硬脂酸镁、崩解剂如纤维素乙二醇酸钙、稳定器、增溶剂、和其它。片剂或丸剂可根据需要用糖衣或胃可溶解的或者肠溶的薄膜包衣，例如例如蔗糖、明胶、羟基丙基纤维素、和羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。
由于口服给药的液体组合物包括可药用的乳剂、液体、悬浮液、糖浆、酏剂、和其它。该组合物包含普通的惰性稀释剂，例如纯水或乙醇(EtOH)。这种组合物可包含，除惰性稀释气体之外的，助剂如润湿剂和悬浮剂、甜味剂、香料、香精、和防腐剂。
由于非肠道给药的注射剂包含无菌的含水或非水溶剂、悬浮介质、或乳化介质。含水的溶剂或悬浮介质包括例如注射用蒸馏水和生理盐水。非水的溶剂或悬浮介质包括例如丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油、醇如EtOH、和吐温85(药典名称)、和其它。这种组合物可另外包含助剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、和增溶剂。这些通过例如通过无菌的滤菌器、通过与杀菌剂一起配制、或通过辐射进行灭菌。这些也可在生产无菌的固体组合物之后使用，在使用之前将其溶解于由于注射的无菌水或无菌的溶剂。
适当的口服给药每日剂量通常为约0.0001到50mg/kg体重，优选约0.001到10mg/kg，更优选0.01到1mg/kg，该剂量一次给予或分为二到四次给予。适当的静脉内给药每日剂量通常为约0.0001到1mg/kg体重，优选约0.001到0.1mg/kg，该剂量每日一次给予或分为数次给予。该剂量根据各自的情况，考虑症状、年龄、性别、和其它因素而适当地决定。
实施例 根据根据以下实施例具体地描述本发明，但是本发明不以任何方式受到这些实施例的限制。用于实施例的某些原料化合物是新的物质，用于从已知物质生产它们的方法作为参考例描述。
参考例1 通过鼓泡用氯化氢将4-氯-2，5-二氟苯甲腈的氯仿-EtOH溶液饱和，在环境温度下搅拌16小时，然后浓缩，得到亚氨酸酯，将其与碳酸铵一起在EtOH中在环境温度下搅拌3天，得到4-氯-2，5-二氟苯甲酰脒。
与参考例1类似地制备以下表3中所示的化合物。表中的符号表示以下含义(以下相同)。
Rf参考例编号 数据光谱数据(MSFAB-MS(M+H)+，MMFAB-MS(M)+，MNFAB-MS(M-H)-，MEES-MS(M+H)+，MFES-MS(M)+，MGES-MS(M)-，MHES-MS(M-H)-，MIEI-MS(M+H)+，MJEI-MS(M)+，MAAPCI-MS(M+H)+) 结构化学结构式 R，R1，R2通式中的取代基(Me甲基；Et乙基；cPen环戊基；cHex环己基；pyrr吡咯烷-1-基；pipe哌啶-1-基；hPy1，2，3，6-四氢吡啶-1-基；azep氮杂环庚烷-1-基；pipa哌嗪-1-基；mor吗啉-4-基；hpipa高哌嗪-1-基；fur呋喃基；Py吡啶基；Pyox1-氧代吡啶基；tmor硫代吗啉-4-基；Ph苯基；Ms甲烷磺酰基；Boc叔丁氧羰基；Ac乙酰基；di二；tri三。取代基符号前面的数字表示取代的位置，因此，例如，4-(4-Py)-pipa表示4-吡啶-4-基哌嗪-1-基。) [表3]
参考例2 在搅拌下将2-氯异烟腈、三甲基铝(1.01-M的己烷溶液)、氯化铵、和甲苯的混合物在回流下加热14小时，得到2-氯吡啶-3-甲酰脒。
ME156 参考例3 在搅拌下将2，5-二氯噻吩-3-羧酸甲酯、三甲基铝(1.01-M的己烷溶液)、氯化铵、和甲苯的混合物在回流下加热3天，得到2，5-二氯噻吩-3-甲酸甲酯。
MF196 参考例4 将4-氯-2，5-二氟苯甲酰脒、4-氧代四氢噻吩-3-羧酸乙酯、NaOMe、和MeOH的混合物在环境温度下搅拌19小时，然后在60℃下搅拌5小时，得到2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4(1H)-酮。
与参考例4类似地制备以下表4和5中给出的化合物。
[表4]
[表5]
参考例5 向2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-4-氧代-3，5，6，7-四氢-4H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-羧酸叔丁酯、氯仿、和甲醇的混合物混合物中加入4M的氯化氢(HCl)的乙酸乙酯(EtOAc)溶液，将得到的混合物在环境温度下搅拌5小时，得到2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-3，5，6，7-四氢-4H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-酮盐酸盐。
MS284 参考例6 将2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4(1H)-酮和三氯氧磷的混合物在90℃搅拌4小时，得到4-氯-2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶。
与参考例6类似地制备以下表6和7中给出的化合物。
[表6]
[表7]
参考例7 将2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-3，5，6，7-四氢-4H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-酮盐酸盐、三乙胺、和甲磺酰氯的二氯甲烷溶液在环境温度下搅拌3小时，得到2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6-(甲基磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基甲磺酸酯。
与参考例7类似地制备以下表8中所示的化合物。
[表8]
参考例8 将4-氯-2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶、间氯过氧苯甲酸、和氯仿的混合物在环境温度下搅拌1小时，得到4-氯-2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶6，6-二氧化物。
与参考例8类似地制备以下表9中所示的化合物。
[表9]
参考例9 将N-甲基吗啉-N-氧化物和四氧化锇的叔丁醇溶液加入到1-苄基-4-亚甲基氮杂环庚烷盐酸盐和THF-水的混合物中，将得到的溶液在环境温度搅拌24小时，然后用4M HCl-EtOAc溶液处理，得到1-苄基-4-(羟基甲基)氮杂环庚烷-4-醇盐酸盐。向得到的1-苄基-4-(羟基甲基)氮杂环庚烷-4-醇盐酸盐中加入10％的活性碳载钯，并将悬浮液在氢气氛下在环境温度下搅拌6小时，得到4-(羟基甲基)氮杂环庚烷-4-醇盐酸盐。
MS146 参考例10 在冰冷却下将氢化钠和1-苄基氮杂环庚烷-3-酮加入到二乙氧基磷酰基乙酸乙酯的THF溶液中，将混合物在环境温度下搅拌2小时，得到(1-苄基氮杂环庚烷-3-亚基)乙酸乙酯的立体异构混合物，将其用4MHCl-EtOAc溶液处理，随后加入EtOH和10％的活性碳载钯并在氢气氛下在环境温度下搅拌15小时，得到氮杂环庚烷-3-基乙酸乙酯盐酸盐。
MS186 参考例11 将1-叔丁氧羰基哌啶-4-醇、氢化钠、和DMF的混合物在环境温度下搅拌5分钟，向其中加入2-氯-N，N-二甲基乙胺，并将混合物进一步在环境温度下搅拌30分钟，得到2-[(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)氧基]-N，N-二甲基乙胺，将其与4M HCl-二噁烷一起在环境温度下搅拌7小时，得到N，N-二甲基-2-(哌啶-4-基氧基)乙胺二盐酸盐。
MS273 参考例12 将1-叔丁氧羰基哌啶-4-醇、三乙胺、苯磺酰氯、和二氯甲烷的混合物在环境温度下搅拌2天，得到1-叔丁氧羰基哌啶-4-基苯磺酸酯。将得到的1-叔丁氧羰基哌啶-4-基苯磺酸酯、丙二酸二乙酯、20％NaOEt-EtOH、和EtOH的混合物在搅拌下加热回流22小时，得到[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]丙二酸二乙酯。将得到的[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]丙二酸二乙酯、硼氢化锂、甲苯、和THF的混合物在60℃搅拌18小时，得到2-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)丙烷-1，3-二醇，将其与4M HCl-二噁烷溶液一起在甲醇中在环境温度下搅拌1小时，得到2-哌啶-4-基丙烷-1，3-二醇盐酸盐。
MS160 参考例13 将(1-叔丁氧羰基哌啶-4，4-二基)二甲醇、4M HCl-二噁烷溶液、和MeOH的混合物在环境温度下搅拌2小时，得到(哌啶-4，4-二基)二甲醇盐酸盐。
MS146 参考例14 将1-叔丁氧羰基-4-(3-羟基丙基)哌啶-4-醇和4M HCl-二噁烷溶液的混合物在环境温度下搅拌3.5小时，得到4-(3-羟基丙基)哌啶-4-醇盐酸盐。
MS160 参考例15 将1-叔丁氧羰基哌啶-4-酮和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在搅拌下加热回流6小时，得到1-叔丁氧羰基-3-[(二甲基氨基)亚甲基]哌啶-4-酮。将得到的1-叔丁氧羰基-3-[(二甲基氨基)亚甲基]哌啶-4-酮、2-肼基乙醇、和MeOH的混合物在搅拌下加热回流2小时，得到2-(5-叔丁氧羰基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[4，3-c]吡啶-2-基)乙醇和2-(5-叔丁氧羰基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)乙醇的混合物。将得到的化合物混合物、4M HCl-EtOAc溶液、和EtOH的混合物在环境温度下搅拌2小时，得到2-(4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[4，3-c]吡啶-2-基)乙醇二盐酸盐和2-(4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)乙醇二盐酸盐的混合物。
ME168 参考例16 将(2E)-(1-苄基-3-甲基哌啶-4-亚基)乙酸乙酯、氯甲酸1-氯乙酯、和1，2-二氯乙烷的混合物在搅拌下加热回流30分钟，然后减压浓缩。将残余物溶解于EtOH并将溶液搅拌在下加热回流10分钟，得到(2E)-(3-甲基哌啶-4-亚基)乙酸乙酯。
MS184 参考例17 将1-叔丁氧羰基哌嗪、3-羟基丙酸、1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、和DMF的混合物在环境温度下搅拌24小时，得到3-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-3-氧代丙烷-1-醇，将其与4M HCl-二噁烷溶液和MeOH一起在环境温度下搅拌16小时，得到3-氧代-3-哌嗪-1-基丙烷-1-醇盐酸盐。
MS159 参考例18 将N-(2-硝基苯磺酰基)乙二胺、2-氯乙磺酰氯、三乙胺、和二氯甲烷的混合物在0℃搅拌3小时，得到N-(2-{[(2-氯乙基)磺酰基]氨基}乙基)-2-硝基苯磺酰胺。将这个化合物溶解于乙腈，向其中加入碳酸铯和碘化四丁铵，并将混合物在80℃搅拌21小时，得到5-[(2-硝基苯基)磺酰基]-1，2，5-硫杂二氮杂环庚烷1，1-二氧化物。将这个化合物溶解于乙腈，向其中加入4-甲基苯硫醇和碳酸钾，并将混合物在50℃搅拌21小时，得到1，2，5-硫杂二氮杂环庚烷1，1-二氧化物。
参考例19 将N-(2-硝基苯磺酰基)乙二胺、3-羟基-2，2-二甲基丙酸、EDCI、HOBt、二氯甲烷、和DMF的混合物在环境温度下搅拌4小时，得到3-羟基-2，2-二甲基-N-(2-{[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}乙基)丙酰胺。将该化合物、三苯膦、偶氮二羧酸二乙酯、和THF的混合物在0℃下搅拌15小时，得到6，6-二甲基-1-[(2-硝基苯基)磺酰基]-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮。将该化合物、4-甲基苯硫醇、碳酸钾、和乙腈的混合物在环境温度下搅拌3小时，得到6，6-二甲基-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮。
实施例1 将410mg的4-氯-2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶6，6-二氧化物、323mg的(R)-3-甲基哌啶鎓(R)-苦杏仁酸盐、0.60ml的二异丙基乙基胺和10ml的乙腈的混合物在70℃搅拌2小时。向反应混合物加入20ml水，将混合物用20ml EtOAc萃取。将得到的有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压下馏出溶剂。得到的残余物通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc)纯化，得到0.40g固体。向该固体依次加入4ml的EtOH、8ml的EtOAc、和0.5ml的4M HCl-EtOAc溶液，并将混合物在环境温度下搅拌。减压馏出溶剂，并向残余物加入4ml EtOAc，沉淀出白色固体，通过过滤将其收集，得到188mg的(R)-2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-4-(3-甲基哌啶-1-基)-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶6，6-二氧化物盐酸盐。
实施例2 将37.04g的4-{1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[d]嘧啶-4-基]哌啶-4-基}丁酸乙酯、160ml的1M氢氧化钠水溶液、和400ml的THF-EtOH(1∶1)的混合物在环境温度下搅拌4小时。向反应混合物中加入160ml的1M盐酸水溶液和700ml的水，并将混合物用氯仿萃取两次。将得到的有机相用无水硫酸镁干燥，并在减压下馏出溶剂。将得到的固体溶解于300ml的THF、加入50ml的4M HCl-EtOAc溶液，将溶液减压浓缩，并将得到的固体从水-乙腈重结晶，得到25.35g的4-{1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[d]嘧啶-4yl]哌啶-4-基}丁酸盐酸盐。
实施例3 将390mg的{1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧代-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-亚基}乙酸乙酯、10ml的6M盐酸水溶液、和10ml的THF的混合物在90℃搅拌5.5小时。减压馏出溶剂，并将得到的固体从水-乙腈重结晶，得到126mg的{1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧代-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-亚基}乙酸盐酸盐。
实施例4 将503mg的1-叔丁氧羰基-4-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]哌嗪、2ml的MeOH、和6ml的4M HCl-二噁烷溶液的混合物在环境温度下搅拌1小时。向反应混合物加入15ml的1M氢氧化钠水溶液和2ml的乙醚，并将沉淀物过滤收集，用水洗涤，然后用乙醚洗涤，减压干燥。将得到的固体溶解于5ml的MeOH，向其中加入2ml的4M HCl-二噁烷溶液，然后减压馏出溶剂。将得到的残余物用EtOH-EtOAc洗涤并且减压干燥，得到423mg的2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-4-哌嗪-1-基-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶二盐酸盐。
实施例5 将350mg的2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-4-(哌嗪-1-基)-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶二盐酸盐、72mg的羟基乙酸、0.22ml的三乙胺、128mg的HOBt、182mg的EDCI、和10ml的DMF的混合物在环境温度下搅拌17小时。向反应混合物加入100ml的水，并将沉淀物过滤收集，用水洗涤，并在50℃减压干燥。将得到的固体溶解于15ml的THF，向其中加入2ml的4M HCl-二噁烷溶液，将溶液减压浓缩，得到固体，将其从乙腈-乙醚重结晶，得到315mg的2-{4-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-5，7-二氢噻吩[3，4-d]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙醇盐酸盐。
实施例6 向364mg的2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-4-(哌嗪-1-基)-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶二盐酸盐、0.71ml的二异丙基乙基胺和10ml的DMF的混合物中，加入0.08ml的甲磺酰氯，并将得到的混合物在环境温度下搅拌19小时。向反应混合物加入100ml的水，并将沉淀物过滤收集，用水洗涤，并在50℃减压干燥，得到329mg的淡褐色固体。将这个固体溶解于15ml的THF，向其中加入2ml的4M HCl-二噁烷溶液，并在减压下馏出溶剂，得到的残余物从乙腈-水-乙醚重结晶，得到314mg的2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶盐酸盐。
实施例7 将246mg的[1-(2-环戊基-6，6-二氧代-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]乙酸、75mg的碳酸铵、0.11g的HOBt、0.16g的EDCI、和6ml的DMF的混合物在环境温度下搅拌3天。在减压下馏出溶剂，向残余物加入水，混合物用EtOAc萃取。将得到的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压下馏出溶剂。得到的残余物通过硅胶柱色谱法(氯仿-MeOH)纯化，得到泡沫状产物。将这个产物溶解于THF，向其中加入4M HCl-二噁烷溶液，并将溶液在减压下浓缩，得到的残余物用乙醚洗涤，得到184mg的[1-(2-环戊基-6，6-二氧代-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]乙酰胺盐酸盐。
实施例8 向500mg的1-[6，6-二氧化-2-(2，4，5-三氟苯基)-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮和5ml DMSO的混合物中加入89mg的硫代甲醇钠，将混合物在环境温度下搅拌1小时，然后向其中加入21mg的硫代甲醇钠，将混合物在环境温度下搅拌30分钟。向反应混合物加入50ml的水，并将沉淀物过滤收集，用水洗涤，并减压干燥。将滤液分别地用EtOAc和THF的混合物萃取，将得到的有机相用无水硫酸镁干燥，减压馏出溶剂，并将得到的固体与前面的固体混合。混合物通过硅胶柱色谱法(氯仿-MeOH)纯化，得到352mg的1-{2-[2，5-二氟-4-(甲基硫)苯基]-6，6-二氧化-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基}-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮。
实施例9 向300mg的1-[6，6-二氧化-2-(2，4，5-三氟苯基)-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮和6ml DMSO的混合物中加入95mg的氰化钾和383mg的18-冠醚-6，并将混合物在环境温度搅拌1小时，然后在80℃搅拌1.5小时。向反应产物加入30ml水，将产物用EtOAc-THF混合溶剂萃取。将得到的有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压下蒸发。得到的残余物通过硅胶柱色谱法(氯仿-MeOH)纯化，得到49mg的固体，将其用乙腈-乙醚洗涤，得到39mg的4-[6，6-二氧化-4-(5-氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基]-2，5-二氟苯甲腈。
实施例10 在冰冷却下向547mg的3-{1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-基}丙酸乙酯、5ml的THF、和5ml乙醇的混合物加入59mg的硼氢化锂，并将得到混合物在环境温度下搅拌18小时，然后在60℃下搅拌3天。在冰冷却下向这个混合物滴加20ml的1M盐酸水溶液，将得到的混合物在环境温度下搅拌10分钟，然后加入50ml的1M氢氧化钠水溶液。通过过滤收集沉淀物，用水洗涤，减压干燥，并且通过硅胶柱色谱法(氯仿-MeOH)纯化，得到280mg的固体。将这个固体溶解于THF，向其中加入4M HCl-二噁烷溶液，并将溶液在减压下浓缩，将得到的残余物从乙腈-乙醚重结晶，得到256mg的3-{1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基}哌啶-4-基}丙烷-1-醇盐酸盐。
实施例11 将400mg的1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-酮、10ml二氯甲烷、65μl的氨基乙醇和两滴乙酸的混合物在环境温度下搅拌1小时，然后向其中加入617mg的三乙酰氧基硼氢化钠，并将混合物在环境温度下搅拌3小时。向反应混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将得到的混合物用氯仿-THF混合溶剂萃取。将得到的有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压下馏出溶剂。将得到的残余物溶解于THF-MeOH，向其中加入4M HCl-二噁烷溶液，将溶液减压浓缩，并将残余物从EtOH-乙腈重结晶，得到426mg的2-({1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-基}氨基)乙醇二盐酸盐。
实施例12 向200mg的8-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷二盐酸盐和10ml乙腈的混合物加入263mg的碳酸钾、6mg的碘化钾和89μl的(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷并将混合物在60℃搅拌3天。向混合物加入水，并将得到的混合物用EtOAc萃取。将得到的有机相依次用10％柠檬酸水溶液、盐水、饱和碳酸氢钠水溶液、和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压下馏出溶剂。得到的残余物通过硅胶柱色谱法(氯仿-MeOH)纯化，得到199mg的固体。向该固体加入5ml的4M HCl-二噁烷和2ml的甲醇，并将混合物在环境温度下搅拌1小时，然后减压浓缩，将残余物从EtOH-乙腈-乙醚重结晶，得到169mg的2-{8-[2(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基}乙醇二盐酸盐。
实施例13 在-10到-15℃，向200mg的(2Z)-3-{1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-基}丙烯酸、5ml THF、和47μl的4-甲基吗啉的混合物中滴加1ml的包含56μl氯甲酸异丁酯的THF溶液，将混合物在这个温度下搅拌50分钟，然后向其中加入25mg的硼氢化钠，并将混合物在环境温度下搅拌30分钟。在反应混合物加入3ml乙醇，并将得到的混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后加入水和1M盐酸水溶液，并将混合物搅拌15分钟。通过加入1M氢氧化钠水溶液将反应混合物碱化，然后用EtOAc萃取。将得到的有机相用无水硫酸镁干燥，并在减压下馏出溶剂。得到的残余物通过硅胶柱色谱法(氯仿-MeOH)纯化，得到108mg的固体。将这个固体溶解于THF，向其中加入4M HCl-二噁烷溶液，并将溶液在减压下浓缩，将残余物从乙腈-乙醚重结晶，得到62mg的(2Z)-3-{1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-基}丙-2-烯-1-醇盐酸盐。
实施例14 将264mg的2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-4-(2，3，6，7-四氢-1H-氮杂卓-1-基)-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶6，6-二氧化物、几滴2.5-wt％的四氧化锇-叔丁醇溶液、75mg的N-甲基吗啉-N-氧化物、6ml的THF、和3ml水的混合物在环境温度下搅拌4.5小时。向反应混合物加入硫代硫酸钠水溶液，并通过过滤收集沉淀物，用50ml水和50ml的EtOAc-己烷(1∶1)洗涤，在70℃减压干燥，得到244mg的无色固体。将这个固体溶解于THF，向其中加入4M HCl-二噁烷溶剂，并将溶剂在减压下馏出，将残余物用EtOH洗涤，得到264mg的(4R，5S)-1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]-4，5-二醇盐酸盐。
实施例15 将321mg的1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮和10ml的5％硫酸的混合物在100℃搅拌27小时。在减压馏出溶剂之后，向得到的残余物依次加入10ml的二噁烷、10ml的饱和碳酸氢钠水溶液、和0.18g的DIBOC(叔丁氧羰基酐)，并将混合物在环境温度下搅拌1小时。将沉淀物过滤，并将滤液减压蒸发。将残余物溶解于氯仿，用5％棕檬酸液水溶液洗涤，然后用水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂，并向残余物加入4M HCl-二噁烷溶液，将得到的溶液搅拌，然后减压馏出溶剂。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将水溶液用氯仿洗涤，加入5％柠檬酸水溶液，用氯仿萃取。将有机萃取物用水洗涤，并在减压下馏出溶剂。将残余物溶解于THF，向其中加入4M HCl-二噁烷溶剂，并通过过滤收集沉淀物，得到92mg的N-(2-氨基乙基)-N-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]-β-丙氨酸二盐酸盐，为无色固体。
实施例16 将2.20g的2-{1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-基}乙酰胺和20ml的三氯氧磷的混合物在100℃搅拌30分钟。减压馏出过量的三氯氧磷，并且向残余物加入饱和碳酸氢钠水溶液和EtOAc。通过过滤收集沉淀物，用水和EtOAc洗涤，在70℃减压干燥，得到1.69g的淡褐色固体。将这个固体溶解于THF，向其中加入4M HCl-二噁烷溶剂，并将溶剂在减压下馏出，将残余物用乙腈洗涤，得到81mg的{1-[2-氯-2，5-二氟苯基]-6，6-二氧化-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基}哌啶-4-基}乙酰胺盐酸盐，为无色固体。
实施例17 将571mg的1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-醇、0.30g的氯甲酸-4-硝基苯酯、0.12ml的吡啶、和10ml二氯甲烷的混合物在环境温度搅拌17小时。向反应混合物加入饱和氯化铵水溶液，并将得到的混合物用氯仿萃取两次。有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并在减压下蒸发，得到894mg的1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-基4-硝基苯基碳酸酯，为浅黄色固体。
将300mg的1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-基4-硝基苯基碳酸酯、43mg的2-(甲基氨基)乙醇、和5ml DMF的混合物在环境温度下搅拌19.5小时。向反应混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将得到的混合物用氯仿萃取两次。有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压下蒸发。将得到的黄色油状物溶解于THF，向其中加入4M HCl-二噁烷溶液，并将溶液在减压下浓缩，得到固体，将其从乙腈-乙醚重结晶，得到120mg的1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-基(2-羟基乙基)甲基氨基甲酸酯盐酸盐，为无色固体。
实施例18 将230mg的1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-酮、140mg的4-氨基丁酸乙酯盐酸盐、0.1ml乙酸、5ml二氯乙烷、和5ml DMF的混合物在环境温度下搅拌1小时，向其中加入353mg的三乙酰氧基硼氢化钠，并将混合物在环境温度搅拌19小时。向反应混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液，将混合物用氯仿萃取两次，有机相用盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥，减压馏出溶剂。将得到的残余物用硅胶柱色谱法(氯仿-MeOH)纯化，得到128mg的4-({1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-基}氨基)丁酸乙酯和91mg的1-{1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-基}吡咯烷-2-酮。后者从EtOH重结晶，得到65mg的1-{1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-基}吡咯烷-2-酮，为无色固体。
实施例19 将254mg的2-{1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-基}氨基)乙醇、103mg的NaOMe、0.2ml的碳酸二乙酯和5ml的MeOH的混合物在70℃搅拌46小时。向反应混合物加入水，并且通过过滤收集沉淀物，用水洗涤，并且在70℃减压干燥，得到193mg的固体。将得到的固体溶解于THF-MeOH，向其中加入4M HCl-二噁烷溶液，然后将溶液减压浓缩。得到的固体从EtOH-乙腈-乙醚重结晶，得到172mg的3-{1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-基}-1，3-噁唑烷-2-酮盐酸盐，为浅黄色固体。
实施例20 将208mg的2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-4-哌嗪-1-基-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶6，6-二氧化物二盐酸盐、0.19ml二异丙基乙基胺、0.1ml的异氰酸乙酯、和5ml DMF的混合物在环境温度下搅拌1小时。向反应混合物加入水，并且通过过滤收集沉淀物，用水洗涤，并且在70℃减压干燥，得到193mg的无色固体。将得到的固体溶解于THF，向其中加入4M HCl-二噁烷溶液，并将溶液在减压下浓缩，得到固体，将其从EtOH-乙腈重结晶，得到159mg的4-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]-N-乙基哌嗪-1-羧酰胺盐酸盐，为无色固体。
实施例21 在5ml的二氯甲烷中溶解180mg的反式-4-{[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]氨基}环己醇，在-78℃下向其中加入0.11ml的DAST((二乙氨基)硫三氟化物)，并将混合物搅拌3小时。向反应混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将得到的混合物用氯仿萃取两次。有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压下蒸发。得到的残余物通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc)纯化，得到137mg的无色固体。将这个固体溶解于THF，向其中加入4M HCl-二噁烷溶液，并将溶液在减压下浓缩，将残余物用EtOH洗涤，得到83mg的2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-N-环己-3-烯-1-基-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-胺6，6-二氧化物盐酸盐，为无色固体。
实施例22 将600mg的4-氯-2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶6，6-二氧化物、367mg的4-(3-羟基丙基)哌啶-4-醇盐酸盐、0.90ml二异丙基乙基胺和10ml乙腈的混合物在70℃搅拌12小时。向反应混合物加入20ml水，将混合物用30ml氯仿萃取。将得到的有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压下馏出溶剂。向得到的残余物依次加入10ml的EtOH和2ml的4M HCl-二噁烷溶液，减压馏出溶剂，向残余物加入EtOH和EtOAc，在搅拌下将得到的混合物加热，然后允许其冷却，并且通过过滤分离沉淀物。向滤液加入三乙胺，减压馏出溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法(氯仿-MeOH)纯化，得到120mg的油状物。将这个油状物依次加入10ml的THF和0.5ml的4M HCl-二噁烷溶液，然后减压馏出溶剂。得到的残余物从THF-乙醚重结晶，得到64mg的3-{1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]-4-羟基哌啶-4-基}丙基乙酸酯盐酸盐。
以下表10到31中给出的化合物使用上述的方法、本领域技术人员显而易见的方法、或其改进方法制备。实施例中的这些化合物的化学结构和光谱数据在表中表示。表中的符号含义以下含义(以下相同)。
Ex实施例编号(其中在Ex列中只给出数字的行表示所述实施例编号中的该化合物为盐酸盐，而其中数字后面有斜杠(/)和″f″的行表示所述实施例编号中的化合物为游离形式。) [表10]
[表11]
[表12]
[表13]
[表14]
[表15]
[表16]
[表17]
[表18]
[表19]
[表20]
[表21]
[表22]
[表23]
[表24]
[表25]
[表26]
[表27]
[表28]
[表29]
[表30]
[表31]
在某些实施例中的化合物的NMR数据在以下表32到37中给出。表中的符号表示以下含义。
NMRNMR数据(除非特别地说明，为使用四甲基甲硅烷作为内标和DMSO-d6作为溶剂测量的1H-NMR的峰的δ(ppm))。
[表32] [表33] [表34] [表35] [表36] [表37] 本发明的其它化合物的化学结构在以下表38和39中给出。这些化合物容易地使用上述的制备方法、实施例中描述的方法、本领域技术人员显而易见的方法、或其改进方法制备。表中的符号表示以下含义。
No化合物编号 [表38]
[表39]
工业实用性 本发明的化合物表现出优异的促进胰岛素分泌活性和对抗高血糖的预防活性。因此，根据这些作用，本发明的化合物可用于治疗和/或预防胰岛素依赖的糖尿病(1型糖尿病)、非胰岛素依赖型糖尿病(2型糖尿病)、和/或胰岛素抗性疾病、肥胖症等。
权利要求
1.由式(I)表示的稠合的嘧啶衍生物或其可药用盐
[式10]
其中
A表示选自组X1、组X2、组X3、组X4的环，构成所述环的碳原子任选地被一个或多个选自以下的基团取代低级烷基、-O-(低级烷基)、卤素原子、羧基、-CO2-(低级烷基)，和氨基甲酰基，构成所述环的硫原子任选地被氧化，
组X1由以下组成
[式11]
组X2由以下组成
[式12]
组X3由以下组成
[式13]
组X4由以下组成
[式14]
R1表示选自组(1)到(3)的基团
(1)被至少1个卤素原子取代的苯基，其可具有另外的取代基，
(2)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基，其每个可任选地被取代，和
(3)被至少一个卤素原子取代的吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡唑基、或呋喃基，其每一个任选地被一个或多个相同或不同的卤素原子取代，其中该环以构成所述环的碳原子结合于式(I)的嘧啶环的2-位，
条件是，当A为选自组X4的环时，R1表示被至少三个卤素原子取代的苯基；和
R2表示由式(II)表示的基团或任选地被取代的环状氨基
[式15]
其中R21和R22可相同或不同，并且各自表示-H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烷基、苯基、杂芳基、非芳香族的杂环基、或-O-(低级烷基)，其每个任选地被取代，
条件是当A为选自组X2或组X3的环时，R2表示任选地被取代的环状氨基，
条件是排除2-(2-氟苯基)-N，N-二甲基-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-胺和2-环丙基-4-哌嗪-1-基-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶。
2.权利要求1的化合物，其中A是选自组X1的环。
3.权利要求2的化合物，其中R1为被至少一个卤素原子取代的苯基。
4.权利要求3的化合物，其中R1为被至少三个卤素原子取代的苯基。
5.权利要求4的化合物，其中R2为任选地被取代的环状氨基。
6.权利要求5的化合物，其中R2为任选地被取代的哌嗪基或任选地被取代的哌啶基。
7.权利要求2的化合物，其中R1为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基，其每个可任选地被取代。
8.权利要求7的化合物，其中R1为环丁基或环戊基，其每个任选地被取代。
9.权利要求8的化合物，其中R2为任选地被取代的环状氨基。
10.权利要求9的化合物，其中R2为任选地被取代的哌嗪基或任选地被取代的哌啶基。
11.权利要求1的化合物，其选自
3-{4-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶4-基]哌嗪-1-基}丙酰胺、
1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]-4-(3-羟基丙基)哌啶-4-醇、
N-({1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基-6，6-二氧化-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲基}-2-羟基乙酰胺、
3-{1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-基}丙酰胺、
3-({1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-基}氨基)丙烷-1-醇、
3-({1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-基}氨基)丙酸、
4-[1-(2-环戊基-6，6-二氧化-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]丁酸、
4-[1-(2-环丁基-6，6-二氧化-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]丁酸、
4-{1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-基}丁酸，及其可药用盐。
12.药用组合物，其包括权利要求1的化合物作为活性成分。
13.权利要求12的药用组合物，作为用于胰岛素依赖型糖尿病(1型糖尿病)、非胰岛素依赖型糖尿病(2型糖尿病)、胰岛素抗性疾病、或肥胖症的治疗剂。
14.权利要求12的药用组合物，作为胰岛素促分泌剂。
15.权利要求12的药用组合物，作为高血糖抑制剂。
全文摘要
本发明提供了新的与选自二氢噻吩、二氢呋喃、环烷烃部分的非芳香环稠合的嘧啶衍生物或其可药用盐；和包括所述化合物作为活性成分的药用组合物。这些化合物表现出优异的促进胰岛素分泌活性和对抗高血糖活性。因此，根据这些作用，包括这种化合物作为活性成分的药用组合物可用于治疗和/或预防胰岛素依赖的糖尿病(1型糖尿病)、非胰岛素依赖型糖尿病(2型糖尿病)、和/或胰岛素抗性疾病、肥胖症等。
文档编号A61K31/519GK101044123SQ20058003573
公开日2007年9月26日 申请日期2005年10月17日 优先权日2004年10月20日
发明者米德康博, 根来贤二, 恩田健一, 早川昌彦, 流石大辅, 二川原充启, 饭久保一彦, 森友博幸, 吉田茂, 大石崇秀 申请人:安斯泰来制药株式会社