专利名称：用作趋化因子受体活性(尤其是ccr5)调节剂的哌啶或8－氮杂－二环[3.2.1]辛－3－基 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有药物活性的哌啶衍生物、制备这些衍生物的方法、包括这些衍生物的药物组合物以及所述的衍生物作为活性治疗剂的用途。
药物活性的哌啶衍生物公开在PCT/SE01/01053、EP-A1-1013276、WO00/08013、WO01/90106、WO99/38514以及WO99/04794中。
趋化因子是由各种细胞释放的将巨嘘细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜中性粒细胞吸引至炎症部位的趋化细胞因子，还在免疫系统细胞的成熟中发挥作用。在各类疾病和病症(包括哮喘和应变性疾病以及自身免疫病理(如类风湿性关节炎)和动脉粥样硬化症)的免疫和炎症反应中，趋化因子起着重要的作用。这些小分泌性分子是一个日益增长的8-14kDa蛋白质超家族的成员，其特征为保守的四个半胱氨酸基序。可将这个趋化因子超家族主要分为呈现特性结构基序的两组，即Cys-X-Cys(C-X-C，或α)以及Cys-Cys(C-C，或β)家族。根据在NH-附近的半胱氨酸残基对之间插入的单个氨基酸和序列类似性来区分这两个家族。
C-X-C趋化因子包括嗜中性粒细胞如白细胞介素-8(IL-8)和嗜中性粒细胞活化肽2(NAP-2)的几种有效化学引诱物和活化剂。
C-C趋化因子包括单核细胞核淋巴细胞(但不包括嗜中性粒细胞)的有效化学引诱物，如人单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTES(调节活化、正常T细胞表达和分泌的)、嗜伊红粒细胞趋化蛋白和巨嗜细胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。
研究表明趋化因子的作用由G-蛋白偶联受体的亚族介导，其中将这些受体称为CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4。由于调节这些受体的药物可用于治疗如前提到的那些病症和疾病，所有这些受体代表药物研制的好的靶标。
CCR5受体在T-淋巴细胞、单核细胞、巨嗜细胞、树突细胞、小胶质细胞和其它类型的细胞中表达。这些细胞对几种趋化因子，主要为“调节活化正常T细胞表达和分泌的”(RANTES)、巨嗜细胞炎性蛋白(MIP)MIP-1α和MIP-1β以及单核细胞趋化蛋白2(MCP-2)进行检测并产生响应。
这将导致免疫系统的细胞募集至疾病部位。在许多疾病中，正是这些表达CCR5的细胞直接或间接地对组织造成损伤。因此，抑制这些细胞的募集对于多种疾病是有益的。
CCR5还是HIV-1和其它病毒的共同受体(co-receptor)，使得这些病毒得以进入细胞中。采用CCR5拮抗剂阻断这些受体或用CCR5激动剂诱导这些受体内化，可保护这些细胞不受病毒感染。
本发明提供了式(I)的化合物 其中A为CH2CH2或A不存在；R1为C3-7环烷基(被1或2个氟原子取代并任选进一步被C1-4烷基取代)或N-连接的杂环基(被1或2个氟原子取代且任选进一步被C1-4烷基取代)；R2为C3-6烷基或C3-6环烷基，或苯基或杂芳基，其中任一基团任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)n(C1-4烷基)、硝基、氰基或CF3取代；R2a、R4和R4a独立地为氢或C1-4烷基；R3和R3a独立地为氢或C1-4烷基或C1-4烷氧基；R5为氢、C1-4烷基(任选被卤素、羟基、C1-4烷氧基、C3-7环烷基、SH、C1-4烷硫基、氰基或S(O)q(C1-4烷基)取代)、C3-4链烯基、C3-4炔基或C3-7环烷基；R6为苯基、杂芳基、苯基NH、杂芳基NH、苯基(C1-2)烷基、杂芳基(C1-2)烷基、苯基(C1-2烷基)NH或杂芳基(C1-2烷基)NH；其中R6的该苯基和杂芳基环任选被卤素、氰基、硝基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)mC1-4烷基、S(O)2NR7R8、NHS(O)2(C1-4烷基)、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)NH2、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或OCF3取代；R7和R8独立地为氢或C1-4烷基，或与氮原子或氧原子一起，形成5-或6-员环，该环任选被C1-4烷基、C(O)H或C(O)(C1-4烷基)取代；M、n和q独立地为0、1或2；或其可药用盐或其溶剂合物。
一些本发明的化合物可以不同的异构体的形式存在(如对映体、非对映体、几何异构体或互变体)。本发明包括所有这些异构体以及以任何比例的混合物。
适合的盐包括酸加成盐(也为加合物)如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。酸加成盐为，例如，盐酸盐。
本发明的化合物可以溶剂合物(例如水合物)的形式存在，本发明包含所有这些溶剂合物。
烷基基团以及成分包含，除非另有说明，例如1-6，如1-4个碳原子。烷基基团以及成分为直链或支链并为，例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基。
链烯基包括丙-2-烯-1-基、烯丙基、丁-3-烯-1-基、丁-1-烯-1-基或2-甲基烯丙基。炔基包括炔丙基或丁-3-炔-1-基。链烯基和炔基基团以及成分为，例如，烯丙基或炔丙基。
环烷基包含，除非另有说明，例如3-7，如3-6个碳原子。环烷基为，例如，环丙基、环丁基或环戊基。
当A存在的时候，式(I)的中心环为3-取代的8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基环。当A不存在的时候，式(I)的中心环为4-取代的哌啶-1-基环。
杂环基为非芳香的单环，包括至少一个氮原子并任选地，一个其他的选自氮、氧和硫的杂原子。杂环基包括氮杂环丙基、氮杂环丁基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、吡咯烷基或哌嗪基。
杂芳基为芳香的5或6员环，包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子。杂芳基为，例如，吡咯基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、二氢异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、二氮杂萘基、苯并噻唑基或肉啉基。
苯基烷基为，例如，苄基、1-(苯基)乙-1-基或1-(苯基)乙-2-基。
杂芳基烷基为，例如，吡啶基甲基、嘧啶基甲基或1-(吡啶基)乙-2-基。
基团S(O)2NR7R8为，例如，S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、S(O)2(4-C(O)H-哌嗪基-1-基)或S(O)2(4-C(O)CH3-哌嗪基-1-基)。
苯基(C1-2烷基)NH为，例如，苄基氨基。杂芳基(C1-2烷基)NH为，例如，吡啶基CH2NH、嘧啶基CH2NH或吡啶基CH(CH3)NH。
一方面，本发明提供了式(I)的化合物，其中R1为C3-7环烷基(被1或2个氟原子取代并任选进一步被C1-4烷基取代)。
在本发明另一方面中，R1为被2个氟原子取代的C3-7环烷基。
当R1包括环烷基环的时候，该环为，例如，环丁基、环戊基或环己基；并进一步该环为，例如，环己基。
本发明另一方面，R1为4，4-二氟-环己基、3，3-二氟-环戊基或3，3-二氟-环丁基。
在本发明另一方面，R1为，例如，4，4-二氟环己-1-基。
另一方面，R1为N-连接的杂环基(被1或2个氟原子取代并任选进一步被C1-4烷基取代)。N-连接的杂环基为，例如哌啶-1-基或吡咯烷-1-基。R1为，例如，4-氟-哌啶-1-基或3-氟-吡咯烷-1-基。
当R2为C3-6烷基的时候，其为，例如，丁基(例如异丁基)且当其为C3-6环烷基的时候，其为，例如，环丙基或环己基。
另一方面，R2为任选在邻或间位被取代的苯基或6-员杂芳基。
另一方面R2为任选被卤素或CF3取代的苯基或6-员杂芳基(例如在2-，3-，或3-和5-位)，其中卤素为，例如，氟或氯。例如R2为3-氟苯基、3-氯苯基、3-CF3-苯基、4-氟苯基或4-CF3-苯基。
另一方面，R2为任选取代的(例如未取代或在3-，或3-和5-位被取代的)苯基(例如任选被卤素(例如氯或氟)、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或CF3取代)；或R2还可为任选取代的苯基(例如未取代的或单-取代的)杂芳基(例如任选被卤素(例如氯或氟)、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或CF3取代)。
另一方面，R2为任选取代的(例如未取代的或在3-，或3-和5-位被取代的)苯基(例如任选被卤素(例如氯或氟)取代)。例如R2为苯基、3-氟苯基、3-氯苯基或3，5-二氟苯基。
另一方面，R2a、R3、R3a和R4都为氢。
另一方面，R4a为氢或甲基。另一方面，R4a为氢。另一方面R4a为甲基。
另一方面，R5为氢、甲基或乙基。在本发明另一方面，R5为乙基。
另一方面R5为异丙基。
另一方面R5为C3-4链烯基、C3-4炔基、C3-7环烷基或C3-7环烷基(C1-4烷基)。例如R5为烯丙基、炔丙基、环丙基或环丙基CH2。另一方面，R5为环丙基或，例如，烯丙基。
本发明另一方面，R6为苯基、杂芳基、苯基NH、杂芳基NH、苯基(C1-2)烷基、杂芳基(C1-2)烷基、苯基(C1-2烷基)NH或杂芳基(C1-2烷基)NH；其中所述的R6的苯基和杂芳基环被下列基团之一取代S(O)mC1-4烷基、NHC(O)NH2、C(O)(C1-4烷基)、CHF2、CH2F、CH2CF3或OCF3，并任选进一步被一或多个下列基团取代卤素、氰基、硝基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)mC1-4烷基、S(O)2NR7R8、NHS(O)2(C1-4烷基)、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)NH2、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或OCF3；其中m、R7和R8如前述定义。
本发明另一方面，R6为苯基、杂芳基、苯基NH、杂芳基NH、苯基(C1-2)烷基、杂芳基(C1-2)烷基、苯基(C1-2烷基)NH或杂芳基(C1-2烷基)NH(例如苯基或苯基CH2)；其中R6的苯基和杂芳基环被S(O)2C1-4烷基取代，并任选进一步被下列基团中的一或多个取代卤素、氰基、硝基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)mC1-4烷基、S(O)2NR7R8、NHS(O)2(C1-4烷基)、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)NH2、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或OCF3；其中m、R7和R8如前述定义。
本发明另一方面，R6为苯基(C1-2烷基)(例如苄基)；其中R6的苯基环被S(O)2C1-4烷基取代，并任选进一步被下列基团中的一或多个取代卤素、氰基、硝基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)mC1-4烷基、S(O)2NR7R8、NHS(O)2(C1-4烷基)、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)NH2、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或OCF3；其中m、R7和R8如前述定义。
本发明另一方面，R6为任选取代的苄基，例如单一取代的苄基(例如在4-位)，取代基为S(O)2(C1-4)烷基(例如S(O)2CH3)或S(O)2NR7R8{R7和R8独立地为氢或C1-4烷基，或与氮原子或氧原子一起形成5-或6-员环，该环任选被C1-4烷基、C(O)H或C(O)(C1-4烷基)取代}(例如S(O)2NH2、S(O)2NH(CH3)、S(O)2N(CH3)2、S(O)2(4-C(O)H-哌嗪基-1-基)或S(O)2(4-C(O)CH3-哌嗪基-1-基)。所述的5-或6-员环为，例如，吗啉、硫吗啉、哌啶、哌嗪或吡咯烷；如哌嗪。
本发明另一方面，R6为被S(O)2(C1-4)烷基(例如S(O)2CH3)单一取代的苄基(例如在4-位)。
本发明另一方面，A不存在。
在本发明另一方面，A为CH2CH2。
另一方面，R7和R8独立地为氢或C1-4烷基。
另一方面，本发明的化合物为游离碱的形式。
另一方面，本发明提供了式(I)的化合物，其中A不存在或为CH2CH2；R1为被卤素(例如氟)二取代的C3-6环烷基、被卤素(例如氟)单取代的杂环基；杂环基为，例如，哌啶基或吡咯烷基；R2为苯基或单卤代苯基或二卤代苯基，其中卤素为，例如，氟，(例如R2为苯基、3-氟苯基或3，5-二氟苯基)；R2a、R3、R3a和R4都为氢；R4a为氢或C1-4烷基(例如甲基)；R5为C1-4烷基(例如乙基)；R6为被S(O)2(C1-4)烷基(例如S(O)2CH3)单一取代的苄基(例如在4-位)；或其酸加成盐(例如盐酸盐)。
另一方面，本发明提供了式(Ia)的化合物 其中R1和R2如前述定义并且具有显示的绝对构型。
另一方面，本发明提供了式(Ib)的化合物 其中R1和R2如上定义并且具有如上的绝对构型。
另一方面，本发明提供了式(Ic)的化合物
其中R1和R2如上定义并且具有如上的绝对构型。
表I、II和III中的化合物举例说明了本发明。
表I表I包含了具有通式(Ia)的本发明化合物。
表II表I包括了具有通式(Ib)的本发明的化合物。
表III表I包含了通式(Ic)的本发明化合物。
式(I)、(Ia)、(Ib)和(Ic)化合物可按照下面描述的方法、现有技术(例如WO01/90106)中描述方法的改进方法或通过下述提供的实施例或方法或其改进方法进行制备。
具体地，式(I)或(Ia)的化合物可将式(II)的化合物按下述方式进行处理而得到制备
在碱(例如叔胺，例如三乙胺)的存在条件下并在合适的溶剂(例如氯代烃，例如二氯甲烷)中用式R1C(O)Cl的酰氯处理；或在适当的偶联剂(例如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐[HATU]或溴-三-吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐[PyBrop])存在下在适当的碱(例如叔胺，例如二异丙基乙胺)在适当的溶剂(例如N-甲基吡咯烷酮)中用式R1CO2H的酸进行处理。
式(II)的化合物可通过将式(III)的化合物 在甲醇存在下用三氟乙酸或盐酸处理并且然后碱化以释放式(II)的游离碱形式而制备得到。
式(III)的化合物可通过将式(IV)的化合物 在合适的溶剂(例如脂肪族醇如甲醇)、合适的有机酸(例如脂肪族酸例如乙酸)以及合适的还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠)存在下，与式(V)的化合物还原氨化处理得到。
其中R2a为氢的式(II)的化合物可通过式(VI)的化合物的还原氨化反应得到
例如通过将式(VI)的化合物与羟胺进行反应并且在适当的金属催化剂(例如钯或铂催化剂，例如钯碳)存在下用氢气进行氢化形成的产物。
其中R4a为氢的式(VI)的化合物的制备可将式(V)的化合物用下列方式处理得到·用式R2C(O)CR3R3aCHR4X的烷基卤化物(其中X为卤素，如氯、溴或碘)在合适的碱(例如碳酸钾)存在下以及合适的溶剂(例如丙酮)中进行处理；或，·用式R2C(O)CHR3R3a和R4CHO的化合物在适当的酸(例如乙酸)存在下进行处理。
其中R3a为氢的式(VI)的化合物，可通过式(V)的化合物与式R2C(O)CR3＝CR4R4a的烯烃在适当的溶剂(例如脂肪族醇，例如乙醇)中在-10～100℃的温度范围制备得到。
式(Ib)化合物的制备可参考WO01/90106和WO01/87839。
这些方法的起始原料商业可得，可通过文献方法制备得到或通过改进的文献方法制备得到。另一方面本发明提供了制备式(I)、(Ia)、(Ib)和(Ic)化合物的方法。这些方法中的许多中间体都是新的，因此提供为本发明的其他特征。
本发明的化合物具有作为药物的活性，特别是作为趋化因子受体(例如CCR5)活性的调节剂(例如激动剂、反向激动剂或拮抗剂)并且可用于治疗自身免疫性、炎性、增生性或过度增生性疾病或免疫调节疾病(包括器官或组织的排斥以及获得性免疫缺陷综合(AIDS))。这些疾病的实例为(1)(呼吸道)气道的阻塞性疾病包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)(如不可逆COPD)；肺纤维化；哮喘{如支气管、过敏性、内源性、外源性或粉尘性哮喘，特别是久喘或绵延难治的哮喘(例如晚期哮喘或气道高反应性)}；支气管炎{如嗜酸性的支气管炎}；急性、过敏性、萎缩性鼻炎或慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、脓性鼻炎、干燥性鼻炎或药物性鼻炎；膜性鼻炎包括格鲁布性、纤维蛋白性或假膜性鼻炎或结核性鼻炎；季节性鼻炎包括神经性鼻炎(花粉症)或血管运动性鼻炎；结节病；农夫肺和相关的疾病；鼻息肉病；纤维化肺或特发性间质性肺炎；(2)(骨头和关节)关节炎包括风湿性关节炎、感染性关节炎、自身免疫性关节炎、血清阴性脊柱关节病(如强直性脊柱炎、银屑病关节炎或莱特病)、贝赫切特病、Sjogren氏综合征或全身性硬化症；(3)(皮肤和眼睛)牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔藓、Phemphigus、泡状Phemphigus、大疱性片剂皮松解症、荨麻疹、血管胚层症(angiodermas)、红斑血管炎、皮肤的嗜酸粒细胞增多、葡萄膜炎、斑秃或春季结膜炎；(4)(胃肠道)腹部疾病、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增生病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、过敏性肠病或食物相关的变态反应，其在远离消化道起作用(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)；(5)(同种异体移植物排斥)下列的急性和慢性疾病例如肾、心脏、肝脏、肺、骨髓、皮肤或角膜的移植；或慢性移植物抗宿主病；和/或(6)(其它组织或疾病)阿耳茨海默病、多发性硬化症、动脉粥样硬化、抑制病毒进入靶细胞、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、狼疮病(如红斑狼疮或全身性红斑狼疮)、全身性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、重症肌无力、I型糖尿病、肾病综合征、嗜曙红细胞增多筋膜炎、高IgE综合征、麻疯病(如瘤型麻风)、牙周病、恶性皮肤网状细胞增多综合征恶性皮肤网状细胞增多综合征、特发性血小板减少性紫癫、月经周期紊乱、肾小球肾炎或脑型疟。
本发明化合物也可用于抑制病毒(例如人免疫缺陷病毒(HIV))进入靶细胞，因此可用于预防病毒(例如HIV)感染、病毒(例如HIV)感染的治疗以及获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的预防和/或治疗。
根据本发明另一方面，提供了式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物(例如式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物)，或其可药用盐或其溶剂合物，在用于通过治疗(包括预防)温血动物(例如人)的治疗方法中的用途。
根据本发明另一方面，提供了一种调节需要此种治疗的温血动物如人中趋化因子受体活性(例如CCR5受体活性)的方法，所述的方法包括对所述的动物施用有效量的本发明化合物，或其可药用盐或其溶剂合物。
本发明还提供了一种治疗温血动物(例如人)中趋化因子介导的疾病状态(例如CCR5介导的疾病状态，如类风湿性关节炎)的方法，所述的温血动物(例如人)患所述的疾病或处在所述疾病的危险中，所述方法包括对需要这种治疗的动物施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物(例如式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物)，或其可药用盐或其溶剂合物。
本发明也提供了式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物(例如式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物)，或其可药用盐或其溶剂合物，用于在温血动物如人的治疗(包括预防)；例如用于治疗趋化因子介导的疾病状态(例如CCR5介导的疾病状态)如用于治疗类风湿性关节炎。
本发明也提供了式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物(例如式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物)，或其可药用盐或其溶剂合物，作为药物的用途，例如用于治疗类风湿性关节炎的药物。
另一方面，本发明提供了式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物(例如式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物)，或其可药用盐或其溶剂合物在制备用于温血动物如人中治疗(例如调节趋化因子受体活性(例如CCR5受体活性(例如在治疗类风湿性关节炎)))的药物中的用途。
本发明还提供了式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物(例如式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物)，或其可药用盐在制备用于温血动物如人中治疗下述疾病的药物中的用途，所述的疾病为(1)(呼吸道)气道的阻塞性疾病包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)(如不可逆COPD)；肺纤维化；哮喘{如支气管、过敏性、内源性、外源性或粉尘性哮喘，特别是久喘或绵延难治的哮喘(例如晚期哮喘或气道高反应性)}；支气管炎{如嗜酸性的支气管炎}；急性、过敏性、萎缩性鼻炎或慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、脓性鼻炎、干燥性鼻炎或药物性鼻炎；膜性鼻炎包括格鲁布性、纤维蛋白性或假膜性鼻炎或结核性鼻炎；季节性鼻炎包括神经性鼻炎(花粉症)或血管运动性鼻炎；结节病；农夫肺和相关的疾病；鼻息肉病；纤维化肺或特发性间质性肺炎；(2)(骨头和关节)关节炎包括风湿性关节炎、感染性关节炎、自身免疫性关节炎、血清阴性脊柱关节病(如强直性脊柱炎、银屑病关节炎或莱特病)、贝赫切特病、Sjogren氏综合征或全身性硬化症；(3)(皮肤和眼睛)牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔藓、Phemphigus、泡状Phemphigus、大疱性片剂皮松解症、荨麻疹、血管胚层症(angiodermas)、红斑血管炎、皮肤的嗜酸粒细胞增多、葡萄膜炎、斑秃或春季结膜炎；(4)(胃肠道)腹部疾病、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增生病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、过敏性肠病或食物相关的变态反应，其在远离消化道起作用(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)；(5)(同种异体移植物排斥)下列的急性和慢性疾病例如肾、心脏、肝脏、肺、骨髓、皮肤或角膜的移植；或慢性移植物抗宿主病；和/或(6)(其它组织或疾病)阿耳茨海默病、多发性硬化症、动脉粥样硬化、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、狼疮病(如红斑狼疮或全身性红斑狼疮)、全身性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、重症肌无力、I型糖尿病、肾病综合征、嗜曙红细胞增多筋膜炎、高IgE综合征、麻疯病(如瘤型麻风)、牙周病、恶性皮肤网状细胞增多综合征、特发性血小板减少性紫癫、月经周期紊乱。
为了将本发明化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物用于治疗温血动物(例如人)，特别是调节趋化因子受体(例如CCR5受体)活性，一般可根据标准制药技术，将所述组分配制成药物组合物。
因此，在另一方面，本发明提供了药物组合物，所述的组合物包括式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物(例如式(I)、(Ia)或(Ib))的化合物，或其可药用盐或其溶剂合物(活性成分)，以及可药用佐剂、稀释剂或载体。另一方面本发明提供了制备所述组合物的方法，所述方法包括将活性成分与可药用佐剂、稀释剂或载体进行混合。取决于给药方式，所述的药物组合物将，例如，包括从0.05～99％w(重量百分比)，如从0.05～80％w，例如从0.10～70％w，如从0.10～50％w的活性成分，所有的重量百分比基于总的组合物。
本发明的药物组合物可以以治疗疾病希望的标准方式给予。本发明的适宜的药物组合物是一种适于口服的单位剂型，例如包含0.1mg-1g活性成分的片剂或胶囊。
例如每个患者可以通过静脉内、皮下或肌内接受0.01mgkg-1～100mgkg-1，优选在0.1mgkg-1～20mgkg-1范围内的本发明的化合物，该组合物每天给药1-4次。静脉内、皮下和肌内剂量可以通过快速注射方式给予。或者，静脉内剂量可以一段时间内的连续输液给予。或者，每个患者可接受约相当于每日胃肠外剂量的日口服剂量，该组合物每日分1-4次给予。
本发明现在通过以下非限制性实施例进行说明，其中除非另有说明(i)温度单位为摄氏度(℃)；在室温或环境温度操作是指在18-25℃下进行操作；(ii)用无水硫酸镁干燥有机溶液；溶剂的蒸发使用旋转蒸发仪在减压下(600-4000帕斯卡；4.3-30mmHg)、浴温高达60℃下进行；(iii)除非另有说明，层析法是指在硅胶上的快速层析；薄层层析法(TLC)在硅胶板上进行；薄层层析(TLC)在硅胶板上进行；其中“Bond Elut”柱是指从Varian，Harbor City，California，USA获得，名称为“Bond Elut SI”的含10g或20g粒径为40微米的硅胶柱，其中所述硅胶包装在60ml的一次性注射器中并由多孔板支撑。其中“IsoluteTMSCX柱”是指从InternationalSorbent Technology Ltd.，1st House，Duffryn Industial Estate，Ystrad Mynach，Hengoed，Mid Glamorgan，UK处获得的含苯磺酸的柱(末端没有封闭的)。其中“ArgonautTMPS-三-胺清除剂树脂”是指从Argonaut Technologies Inc.，887Industrial Road，Suite G，San Carlos，California，USA处获得的三-(2-氨乙基)胺聚苯乙烯树脂；(iv)通常，反应过程由TLC进行监测，给出的反应时间仅作为举例之用；(v)给出的收率仅仅用来说明，不一定是那些通过努力工艺发展得到的量；如果要求更多的物质，可重复进行制备；(vi)除非另有说明，当给出的时候，以δ值的形式给出主要特征质子的1HNMR数据，相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)的百万分之一(ppm)形式给出，在300MHz下，使用氘代二甲亚砜(CD3SOCD3)作为溶剂测定；耦合常数(J)的单位是Hz；(vii)所用化学符号具有它们常见的含义；使用国际单位制单位和符合；(viii)溶剂比率为体积百分率；(ix)质谱(MS)采用70电子伏特的电子能、以化学电离(APCI)方式、使用直接暴露探头进行测定；其中所述的电离通过电喷射(ES)进行；其中m/z值通常仅仅是以离子形式得到，并且以分子质量报道，除非另有说明，所述的分子离子以正分子离子的形式(M+H)+给出；(x)LCMS表征使用带Gilson 233 XL取样机和Waters ZMD4000质谱仪以及一对Gilson 306泵进行。LC包括water symmetry 4.6×50 C18柱，具有5微米粒径。洗脱液是A水和0.05％甲酸；以及B乙腈和0.05％甲酸。洗脱液梯度在6分钟内从95％A变为95％B。其中所述电离通过电喷射(ES)进行；其中m/z值仅仅以离子的形式给出并且以分子离子报道，除非另有说明，所述的分子离子以正分子离子(M+H)+给出；以及(xi)使用了下述缩写THF 四氢呋喃；Boc 叔丁氧羰基；THF 四氢呋喃；DCM 二氯甲烷；以及HATUO-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐实施例1该实施例举例说明了(S)-N-[1-(3-苯基-3-[4，4-二氟环己基羧基氨基]丙基)-4-哌啶基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯基乙酰胺(表I的化合物1)的制备。
将(S)-N-[1-(3-苯基-3-氨基丙基)-4-哌啶基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯基乙酰胺二盐酸盐(方法A，250mg)、4，4-二氟环己烷羧酸(100mg)以及N，N-二-异丙基乙胺(0.7mL)在DCM(5mL)中室温搅拌。向该溶液中加入HATU(200mg)并继续搅拌16小时。加入2N氢氧化钠溶液(2mL)并分离有机层，用水洗涤并浓缩；将残留物经硅胶层析纯化(洗脱液为0-30％甲醇的乙酸乙酯溶液)得到无色胶状的标题化合物(110mg)；NMR1.0和1.1(t，3H)，1.7(m，7H)，2.2(m，6H)，3.0(m，3H)，3.2(s，3H)，3.4(q，2H)，3.8和3.9(s，2H)，4.1和4.3(m，1H)，4.8(m，1H)，7.2(m，1H)，7.3(m，4H)，7.5(d，2H)，7.8(d，2H)，8.85(m，1H)；MS604(MH+)。
实施例1中描述的步骤可用不同的酸(如3，3-二-氟环丁烷羧酸)代替4，4-二氟环己烷羧酸以及不同的胺或胺二盐酸盐(例如(S)-N-{1-[3-氨基-3-(3-氟苯基)丙基]哌啶-4-基}-N-乙基-2-(4-甲磺酰基-苯基)乙酰胺(方法F)、(S)-N-{1-[3-氨基-3-(3，5-二-氟苯基)丙基]哌啶-4-基}-N-乙基-2-(4-甲磺酰基-苯基)乙酰胺二盐酸盐(方法G))或N-[1-((4S)-4-苯基-4-氨基丁-2-基)-4-哌啶基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯基乙酰胺二盐酸盐(方法H))代替(S)-N-[1-(3-苯基-3-氨基丙基)-4-哌啶基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯基乙酰胺二盐酸盐重复进行。
实施例2该实施例举例说明了(S)-N-[1-(3-苯基-3-[4-氟哌啶-1-基羧基氨基]丙基)-4-哌啶基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯基乙酰胺(表I的化合物2)的制备。
向(S)-N-[1-(3-苯基-3-[4-硝基苯氧基羧基氨基]丙基)-4-哌啶基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯基乙酰胺(方法C，150mg)在DCM(10mL)的溶液中，加入4-氟哌啶盐酸盐(100mg)和N，N-二-异丙基乙胺(1mL)。将得到的混合物在室温搅拌16小时。加入2N氢氧化钠溶液(10mL)并分离有机层，用水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩；残留物经硅胶层析纯化(洗脱液为0-20％甲醇的乙酸乙酯溶液)得到无色胶状的标题化合物(140mg)；MS587(MH+)。
实施例2中描述的步骤可利用不同的胺类(例如(S)-3-氟-吡咯烷或(R)-3-氟吡咯烷)代替4-氟哌啶盐酸盐重复地进行。
实施例3该实施例举例说明了(S)-4，4-二氟-环己烷羧酸[3-(3-{乙基-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙酰基]-氨基}-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基-外)-1-苯基-丙基]-酰胺(表II的化合物1)的制备。
向N-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基-外)-N-乙基-2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙酰胺(方法D；98mg，0.28mmol)在DCM的溶液中，加入(S)-3-苯基-3-(4，4-二氟环己基羰基氨基)丙醛(方法E；165mg，0.56mmol)。向得到的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(119mg)。然后将反应溶液在室温搅拌18小时，用水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。利用Bond Elut层析进行纯化，用DCM～10％甲醇以及1％0.88氨水的DCM溶液进行梯度洗脱得到标题化合物(143mg)；NMR(CDCl3)1.1和1.2(t，3H)，1.3(m，1H)，1.9(m，19H)，2.3(m，1H)，2.5(m，1H)，3.0(s，3H)，3.3(m，4H)，3.8(m，2H)，3.6和4.4(m，1H)，5.0(m，1H)，7.2(m，5H)，7.4(m，2H)，7.9(m，2H)；MS630(MH+)。
下面显示了本发明一些化合物的NMR数据。
(S)-N-[1-(3-苯基-3-[(R)-3-氟吡咯烷-1-基羧基氨基]丙基)-4-哌啶基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯基乙酰胺(表I的化合物3)。
NMR(d6-DMSO，120℃)1.1(t，3H)，1.5(m，2H)，1.8(m，2H)，1.9(m，2H)，2.1(m，2H)，2.3(m，2H)，2.9(m，2H)，3.15(s，3H)，3.3(m，2H)，3.35(m，2H)，3.5(m，2H)，3.6(dd，1H)，3.8(s，2H)，3.85(m，1H)，4.9(dd，1H)，5.3(d，1H)，6.25(d，1H)，7.2(m，1H)，7.3(m，4H)，7.55(d，2H)，7.85(d，2H)。
(S)-N-[1-(3-苯基-3-[(S)-3-氟吡咯烷-1-基羧基氨基]丙基)-4-哌啶基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯基乙酰胺(表I的化合物4)。
NMR(d6-DMSO，120℃)1.1(t，3H)，1.5(m，2H)，1.8(m，2H)，1.9(m，2H)，2.1(m，2H)，2.3(m，2H)，2.9(m，2H)，3.15(s，3H)，3.3(m，2H)，3.35(m，2H)，3.5(m，2H)，3.6(dd，1H)，3.8(s，2H)，3.85(m，1H)，4.9(dd，1H)，5.3(d，1H)，6.25(d，1H)，7.2(m，1H)，7.3(m，4H)，7.55(d，2H)，7.85(d，2H)。
(S)-N-[1-(3-[3，5-二氟苯基]-3-[3，3-二氟环丁基羧基氨基]丙基)-4-哌啶基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯基乙酰胺盐酸盐(表I的化合物6)。
NMR(d6-DMSO，120℃)1.15(t，3H)，1.8(m，2H)，2.3(m，2H)，2.4(m，2H)，2.7-3.0(m，9H)，3.15(s，3H)，3.35(q，2H)，3.45(m，2H)，3.85(s，2H)，4.2(brm，1H)，5.0(dd，1H)，6.95(dd，1H)，7.1(d，2H)，7.5(d，2H)，7.85(d，2H)，8.45(brs，1H)。
(S)-N-[1-(3-[3，5-二氟苯基]-3-[4，4-二氟环己基羧基氨基]丙基)-4-哌啶基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯基乙酰胺盐酸盐(表I的化合物7)。
NMR(d6-DMSO，120℃)1.1(t，3H)，1.7(m，8H)，2.1(m，2H)，2.3(m，2H)，2.4(m，4H)，3.0(m，3H)，3.15(s，3H)，3.35(q，2H)，3.45(m，2H)，3.85(s，2H)，4.2(brm，1H)，4.9(m，1H)，6.9(dd，1H)，7.05(d，2H)，7.5(d，2H)，7.85(d，2H)，8.3(brs，1H)。
(S)-N-[1-(3-苯基-3-[3，3-二氟环丁基羧基氨基]丙基)-4-哌啶基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯基乙酰胺盐酸盐(表I的化合物8)。
NMR(d6-DMSO，120℃)1.2(t，3H)，1.8(m，2H)，2.3(m，2H)，2.4(m，2H)，2.75(m，4H)，3.05(m，5H)，3.2(s，3H)，3.4(q，2H)，3.45(m，2H)，3.9(s，2H)，4.2(brm，1H)，5.0(dd，1H)，7.3(m，1H)，7.35(m，4H)，7.55(d，2H)，7.95(d，2H)，8.35(brs，1H)。
(S)-N-[1-(3-[3-氟苯基]-3-[3，3-二氟环丁基羧基氨基]丙基)-4-哌啶基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯基乙酰胺盐酸盐(表I的化合物9)。
NMR(d6-DMSO，120℃)1.15(t，3H)，1.8(m，2H)，2.25(m，2H)，2.35(m，2H)，2.7-3.0(m，9H)，3.2(s，3H)，3.4(q，2H)，3.45(m，2H)，3.9(s，2H)，4.2(brm，1H)，5.0(dd，1H)，7.05(m，1H)，7.25(m，2H)，7.35(m，1H)，7.55(d，2H)，7.9(d，2H)，8.35(brs，1H)。
N-[1-((4S)-4-苯基-4-[4，4-二氟环己基羧基氨基]丁-2-基)-4-哌啶基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯基乙酰胺盐酸盐(表III的化合物1)。
NMR1.1&1.23(t，3H)，1.46(d，3H)，1.60(m，2H)，1.67(m，2H)，1.80(m，2H)，1.97(m，1H)，2.34-2.60(m，4H)，3.14(m，3H)，3.24(s，3H)，3.24-3.49(m，6H)，3.90(m，4H)，4.26(m，1H)，5.03(m，1H)，7.32(m，1H)，7.38(m，2H)，7.48(m，2H)，7.57(m，2H)，7.91(dd，2H)，8.48(t，1H)。
N-[1-((4S)-4-苯基-4-[3，3-二氟环丁基羧基氨基]丁-2-基)-4-哌啶基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯基乙酰胺盐酸盐(表III的化合物8)。
NMR(d6-DMSO，120℃)1.15(t，3H)，1.3(d，3H)，1.8(m，2H)，2.15(m，1H)，2.55(m，2H)，2.75(m，5H)，3.1-3.2(m，3H)，3.2(s，3H)，3.3(m，2H)，3.4(q，2H)，3.55(m，1H)，3.9(s，2H)，4.3(brm，1H)，5.0(dd，1H)，7.3(m，1H)，7.35(m，2H)，7.45(m，2H)，7.55(d，2H)，7.9(d，2H)，8.3(brs，1H)。
方法A(S)-N-[1-(3-苯基-3-氨基丙基)-4-哌啶基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯基乙酰胺二盐酸盐 步骤11-苯基甲基-4-乙基氨基哌啶二盐酸盐的制备 向1-苯基甲基-4-哌啶酮(25.0g，132mmol)在THF(250mL)的溶液中，加入乙胺盐酸盐(12.0g，147mmol)和甲醇(50mL)，并将得到的混合物室温搅拌1 0分钟。分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(40g，189mmol)，并将得到的混合物室温搅拌1小时。加入2M氢氧化钠溶液(250mL)并将得到的混合物用乙醚萃取。将有机萃取物干燥(K2CO3)并蒸发得到油状的1-苯基甲基-4-乙基氨基哌啶。将其溶于乙醇(500mL)并加入浓盐酸(20mL)。收集形成的晶体，乙醚洗涤并干燥得到为固体的小标题化合物(38g)；NMR(CDCl3)1.10(t，3H)，1.40(m，2H)，1.83(m，2H)，2.02(m，2H)，2.65(q，2H)，2.85(m，2H)，3.50(s，2H)，3.75(m，1H)，7.2-7.4(m，5H)；MS219(MH+)。
步骤2N-(1-苯基甲基-4-哌啶基)-N-乙基-4-甲磺酰基苯基乙酰胺的制备 搅拌下向1-苯基甲基-4-乙基氨基哌啶二盐酸盐(32.0g，110mmol)在DCM(500mL)的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(60mL)以保证完全溶解。加入4-甲磺酰基苯基乙酸(25.0g，117mmol)、4-二甲基氨基吡啶(4-DMAP)(2.0g)以及二环己基碳二亚胺(DCCI)(25.0g，121mmol)，并将得到的混合物室温搅拌20小时。过滤出沉淀并将得到的溶液依次用2N HCl水溶液、水以及1N NaOH水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将残留物经硅胶层析纯化(洗脱剂10％MeOH/乙酸乙酯)得到小标题化合物(35g，76％)；NMR1.00和1.14(t，3H)，1.45和1.70(m，2H)，1.95(brm，2H)，2.80(brm，2H)，3.18(s，3H)，3.20和3.33(q，2H)，3.45(s，2H)，3.80和3.87(s，2H)，3.70和4.10(m，1H)，7.2-7.3(m，5H)，7.48(m，2H)，7.82(m，2H)；MS415(MH+)。
步骤3N-(4-哌啶基)-N-乙基-4-甲磺酰基苯基乙酰胺的制备 向N-(1-苯基甲基-4-哌啶基)-N-乙基-4-甲磺酰基苯基-乙酰胺(34g，82mmol)在乙醇(600mL)的溶液中，加入甲酸铵(40g)。将混合物充入氩气并加入30％钯碳(4.2g)。将形成的混合物回流搅拌4小时，然后冷却并滤过硅藻土。将滤液蒸发得到浓稠的油，放置固化得到小标题化合物(24.9g，94％)；NMR1.02和1.15(t，3H)，1.4-1.6(brm，4H)，2.45(m，2H)，2.93(brm，2H)，3.18(s，3H)，3.20和3.32(q，2H)，3.72和4.18(m，1H)，3.80和3.87(s，2H)，7.50(m，2H)，7.85(m，2H)；MS325(MH+)。
步骤4标题化合物的制备向(S)-3-苯基-3-Boc氨基丙醛(方法B，1.4g，5.6mmol)在乙醇(100mL)和DCM(50mL)的溶液中，加入N-(4-哌啶基)-N-乙基-4-甲磺酰基苯基乙酰胺(2.0g，6.2mmol)、冰醋酸(0.6mL，10mmol)以及三乙酰氧基硼氢化钠(2.0g，9.4mmol)，并将得到的混合物室温搅拌18小时。将混合物在DCM和2M氢氧化钠水溶液(35mL)之间分配，并将有机相用水洗涤，干燥并浓缩。将残留物悬浮在甲醇(10mL)中，并加入浓盐酸(10mL)。将得到的混合物搅拌30分钟然后蒸发。将残留物用乙醇和甲苯共蒸并用乙醚研磨得到为固体的标题化合物(1.3g)；NMR(d6 DMSO在373K)1.1(t，3H)，1.5(m，2H)，1.9(m，2H)，2.0(m，1H)，2.3(m，2H)，3.0(m，1H)，3.2(m，4H)，3.3(q，2H)，3.9(s，2H)，4.0(m，1H)，4.4(m，1H)，7.4(m，3H)，7.5(m，4H)，7.9(m，2H)；MS458.
方法B(S)-3-苯基-3-Boc-氨基丙醛 步骤1(S)-N-甲基-N-甲氧基-3-苯基-3-Boc氨基丙酰胺的制备 向(S)-3-苯基-3-Boc氨基丙酸(从PepTech Corp.of Cambridge，Massachusetts，USA得到；4.97g，18.7mmol)在DCM(100mL)的溶液中，加入DIPEA(14.8mL，84.8mmol)和N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(2.21g，22.7mmol)，然后加入HATU(8.44g，84.8mmol)。将得到的混合物在室温搅拌18小时，用DCM稀释，用2M氢氧化钠水溶液和水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)并浓缩。将残留物经硅胶柱层析纯化(用异己烷然后3∶1乙酸乙酯-异己烷)洗脱得到无色油状的小标题化合物(5.58g，97％)；NMR(CDCl3)1.40(s，9H)，2.83(dd，1H)，3.01(m，1H)，3.08(s，3H)，3.52(s，3H)，5.10(m，1H)，7.28(m，5H)；MS309.
步骤2标题化合物的制备在-20℃下，向(S)-N-甲基-N-甲氧基-3-苯基-3-Boc氨基丙酰胺(17.9mmol)在甲苯(180mL)的溶液中，滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(65％的甲苯溶液，35.8mmol)。将得到的混合物在-15℃搅拌1小时。将混合物用饱和的磷酸二氢钠水溶液(250mL)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)并浓缩得到标题化合物(5g)；NMR1.4(s，9H)，2.8(m，2H)，5.1(m，1H)，7.3(m，5H)，8.6(m，1H)，9.6(t，1H)。
方法C(S)-N-[1-(3-苯基-3-[4-硝基苯氧基羧基氨基]丙基)-4-哌啶基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯基乙酰胺 向(S)-N-[1-(3-苯基-3-氨基丙基)-4-哌啶基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯基乙酰胺二盐酸盐(2.0g，3.8mmol)在DCM(50mL)的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(2mL)和氯甲酸4-硝基苯酯(1.0g，4.9mmol)并将得到的混合物环境温度搅拌16小时。将混合物用饱和的碳酸氢钠溶液(50mL)洗涤并在无水硫酸镁上干燥。将残留物经硅胶层析纯化(洗脱剂为0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液)得到浅黄色胶状的标题化合物(2g)。
方法DN-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基-外)-N-乙基-2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙酰胺 步骤1N-(8-苄基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-N-乙基-2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙酰胺的制备 向8-苄基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基-外-胺(John S.Kiely，Marland P.Hutt，Townley P.Culbertson，Ruth A.Bucshand Donald F.Worth；J.Med.Chem.，1991，34，656；2.81g，13mmol)在DCM(40mL)的溶液中，加入乙醛(0.69g，16mmol)并将得到的混合物在室温搅拌1小时。分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.3g，16mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌16小时。然后将混合物用水洗，在MgSO4上干燥并浓缩。然后将物质溶解在DCM(50mL)中，并加入4-甲磺酰基苯基乙酸(3.1g，14mmol)和二异丙基碳二亚胺(2.1g，14mmol)并将得到的混合物搅拌2小时。过滤除去沉淀，并将粗物质吸附到硅胶上。进行硅胶层析(洗脱剂100％DCM～10％甲醇以及1％0.88氨水的DCM溶液)得到泡沫的小标题化合物(0.37g)；NMR(CDCl3)1.2和1.3(t，3H)，1.4(m，1H)，1.5(m，1H)，1.7(m，2H)，1.9(m，2H)，2.0(m，2H)，3.0(s，3H)，3.3(m，4H)，3.5(d，2H)，3.8(d，2H)，3.9和4.8(m，1H)，7.3(m，5H)，7.5(m，2H)，7.9(m，2H)；MS441(MH+)。
步骤2标题化合物的制备向N-(8-苄基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基-外)-N-乙基-2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙酰胺(0.37g，0.85mmol)在乙醇(20mL)的溶液中，加入20％氢氧化钯-碳(0.04g)，并将得到的混合物在氢气氛下搅拌2天。过滤去除催化剂，并将得到的溶液吸附到硅胶上。将残留物经硅胶纯化(洗脱剂DCM～10％甲醇以及1％0.88氨水的DCM溶液)得到油状的小标题化合物(0.1g)；NMR(CDCl3)1.1和1.2(t，3H)，1.3(m，1H)，1.4(m，2H)，1.7(m，5H)，2.1(brs，1H)，3.0(s，3H)，3.3(m，2H)，3.6(m，2H)，3.7和3.8(s，2H)，3.8and4.8(m，1H)，7.4(m，2H)，7.9(m，2H)；MS351(MH+)。
方法E(S)-3-苯基-3-(4，4-二氟环己基羰基氨基)丙醛 步骤1(S)-3-氨基-3-苯基-丙酸甲基酯盐酸盐的制备向(S)-3-Boc氨基-3-苯基-丙酸(5g，18.8mmol)在甲醇(50mL)的溶液中，滴加亚硫酰氯(1.5mL，20.7mmol)。将得到的混合物回流搅拌4小时然后冷却并浓缩。将残留物直接用于下一反应。
步骤2(S)-3-苯基-3-(4，4-二氟环己基羰基氨基)丙醇的制备 向(S)-3-氨基-3-苯基-丙酸甲基酯盐酸盐(3.31g，15.3mmol)在DCM(50mL)的溶液中，加入三乙胺(1.71g，17mmol)，并将得到的混合物在0℃搅拌10分钟。然后分批加入4，4-二氟环己烷羧酸(2.8g，17mmol)和二异丙基碳二亚胺(2.5g，17mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌16小时。然后将混合物用水洗，用MgSO4干燥并浓缩。进行硅胶层析(洗脱剂异己烷～乙醚)得到为固体的小标题化合物(3.7g)。然后在氩气氛下将该物质溶解在THF中，并在0℃滴加氢化铝锂(11mL，1M的THF溶液)。搅拌15分钟后，将反应用2M NaOH终止并分离。将有机层在MgSO4上干燥，经硅胶层析纯化(洗脱剂异己烷～乙酸乙酯)得到为固体的小标题化合物(1.32g)；NMR(CDCl3)1.8(m，8H)，2.2(m，3H)，3.6(m，1H)，3.7(m，1H)，5.2(m，1H)，7.3(m，5H)；MS297(M+)。
步骤3标题化合物的制备向(S)-3-苯基-3-(4，4-二氟环己基羰基氨基)丙醇(0.17g，0.56mmol)在DCM(5mL)的溶液中，加入Dess Martin periodinane(0.26g，0.62mmol)，并将得到的混合物搅拌1小时。然后将混合物用2MNaOH洗涤，在MgSO4上干燥并浓缩。然后将得到的残留物直接用于制备实施例3。
方法F(S)-N-{1-[3-氨基-3-(3-氟苯基)丙基]哌啶-4-基}-N-乙基-2-(4-甲磺酰基-苯基)乙酰胺 步骤1反式-3-氟肉桂酸叔丁基酯的制备 在110℃下，向搅拌的反式-3-氟肉桂酸(4.34g，26.1mmol)在甲苯(40mL)的溶液中，用30分钟滴加N，N-二甲基甲酰胺二-叔丁基缩醛(25mL，104mmol)。将得到的混合物回流搅拌4小时。然后将混合物冷却至室温并用水(50mL)、饱和的碳酸氢钠水溶液(2×100mL)以及盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗产物经Bond Elut纯化(异己烷然后2％乙酸乙酯的异己烷溶液)得到为液体的标题化合物(3.7g，64％)。
步骤2(S)-3-[(R)-苄基-(1-苯基-乙基)-氨基]-3-(3-氟-苯基)-丙酸叔丁基酯的制备 在-78℃下，向搅拌的(R)-(+)-N-苄基-α-甲基苄基胺(4.0mL，19mmol)在THF(20mL)的溶液中，加入正丁基锂(1.6M的己烷溶液，12.5mL，20mmol)并用10分钟将得到的混合物温热至室温，然后再冷却至-78℃。加入反式-3-氟肉桂酸叔丁基酯(3.74g，16.8mmol)的THF(20mL)溶液，并将得到的混合物在-78℃搅拌2小时然后加入饱和的氯化铵水溶液(25mL)终止反应。温热至室温后，将有机相用水(2×50mL)以及盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗产物经Bond Elut纯化(异己烷然后2％乙酸乙酯的异己烷溶液)得到胶状的标题化合物(5.85g，80％)；NMR(400MHz，CDCl3)1.23(s，9H)，1.27(d，3H)，2.48(m，2H)，3.67(s，2H)，3.97(q，1H)，4.40(dd，1H)，6.93(ddd，1H)，7.1-7.4(m，13H)。
步骤33-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-氟-苯基)-丙酸叔丁基酯的制备 将搅拌的(S)-3-[(R)-苄基-(1-苯基-乙基)-氨基]-3-(3-氟-苯基)-丙酸叔丁基酯(5.39g，12.4mmol)、焦碳酸二叔丁酯(2.98g，13.7mmol)以及20％氢氧化钯-碳(0.59g)在乙醇(100mL)中的混合物在5Bar下室温氢化24小时。滤过Celite垫去除催化剂，用乙醇洗涤。将滤液蒸发得到油状物，将油在乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠溶液之间分配。将有机相干燥(MgSO4)并蒸发。将粗产物经Bond Elut纯化(用异己烷然后5％乙酸乙酯的异己烷溶液)洗脱得到油状的标题化合物(3.63g，86％)；NMR1.33(s，18H)，2.63(m，2H)，4.90(m，1H)，7.06(ddd，1H)，7.24(m，2H)，7.37(dd，1H)，7.50(brd，1H)。
步骤4(S)-[1-(3-氟-苯基)-3-羟基-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯的制备 向搅拌的、冰冷的3-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-氟-苯基)-丙酸叔丁基酯(2.46g，7.25mmol)在THF(35mL)的溶液中，用20分钟滴加氢化铝锂(1MinTHF，7.50mL，7.50mmol)。将得到的混合物搅拌并温热至室温2小时。将反应用水(0.275mL)终止然后搅拌下加入15％氢氧化钠溶液(0.275mL)以及更多的水(0.825mL)。过滤去除生成的沉淀，用THF洗涤，并将滤液干燥(MgSO4)并蒸发。将粗产物经Bond Elut纯化(梯度洗脱，异己烷～30％乙酸乙酯的异己烷溶液)得到油状的标题化合物(1.26g，65％)；NMR1.4(s，9H)，1.75(m，1H)，1.85(m，1H)，3.3(m，1H)，3.4(m，1H)，4.5(dd，1H)，4.65(brm，1H)，7.1(m+brs，3H)，7.35(m，2H)。
步骤5(S)-[1-(3-氟-苯基)-3-氧代-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯的制备 在氩气下，向(S)-[1-(3-氟-苯基)-3-羟基-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.85g，3.2mmol)在DCM(70mL)的溶液中，加入Dess-Martin periodinane(1.48g，3.5mmol)并将得到的混合物在室温下搅拌2小时，然后加入2M氢氧化钠水溶液(50mL)。将有机层干燥(MgSO4)并蒸发得到标题化合物(定量的)；NMR1.4(s，9H)，2.8(m，2H)，5.1(m，1H)，7.05(ddd，1H)，7.15(m，2H)，7.35(m，1H)，7.5(brd，1H)，9.6(s，1H)。
步骤6(S)-[3-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙酰基]-氨基}-哌啶-1-基)-1-(3-氟-苯基)-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯的制备 向(S)-[1-(3-氟-苯基)-3-氧代-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.85g，3.12mmol)在DCM(70mL)和N-乙基-2-(4-甲磺酰基-苯基)-N-哌啶-4-基-乙酰胺(方法A，1.19g，3.67mmol)的溶液中，加入冰醋酸(1滴)并将反应混合物室温搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.4g，6.4mmol)并将得到的混合物室温搅拌18小时。将反应混合物用水终止并将有机层用碳酸氢钠溶液(饱和的水溶液)以及水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将粗产物经Bond Elut纯化(乙酸乙酯然后8％甲醇的乙酸乙酯溶液)得到为固体的标题化合物(1.00g，55％)；NMR1.0和1.1(t，3H)，1.35(s，9H)，1.5(m，2H)，1.7(m，4H)，1.9(m，2H)，2.2(t，2H)，2.8(m，2H)，3.2(s，3H)，3.2和3.3(q，2H)，3.6and4.1(m，1H)，3.8和3.85(s，2H)，4.5(m，1H)，7.05(m，1H)，7.1(m，2H)，7.35(dd，1H)，7.5(brd，1H)，7.5(d，2H)，7.85(d，2H)；LCMS576(MH+)。
步骤7标题化合物的制备向(S)-[3-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙酰基]-氨基}-哌啶-1-基)-1-(3-氟-苯基)-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(1.00g，1.74mmol)在THF(30mL)和水(0.1mL)的溶液中，加入三氟乙酸(5.0mL)，并将得到的混合物室温搅拌18小时。蒸发混合物并将残留物溶解在DCM中。将溶液用2M氢氧化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发得到标题化合物(0.84g，定量的)；NMR1.05和1.09(t，3H)，1.45和1.50(m，2H)，1.75(m，4H)，1.95(m，2H)，2.25(m，2H)，2.88(m，2H)，3.20(s，3H)，3.25和3.30(q，2H)，3.67和4.08(m，1H)，3.82和3.89(s，2H)，7.00(m，1H)，7.15-7.40(m，3H)，7.50(d，2H)，7.85(d，2H)，8.70(dd，1H)；MS476(MH+)。
方法G(S)-N-{1-[3-氨基-3-(3，5-二氟苯基)丙基]哌啶-4-基}-N-乙基-2-(4-甲磺酰基-苯基)乙酰胺二盐酸盐 该化合物从反式-3，5-二氟肉桂酸制备得到，除了省略在DCM和2M氢氧化钠水溶液之间的最终分配步骤之外，利用从反式-3-氟肉桂酸制备(S)-N-{1-[3-氨基-3-(3-氟苯基)丙基]哌啶-4-基}-N-乙基-2-(4-甲磺酰基-苯基)乙酰胺的类似的反应顺序(方法F)。
方法HN-[1-((4S)-4-苯基-4-氨基丁-2-基)-4-哌啶基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯基乙酰胺二盐酸盐
步骤1(S)-4-苯基-4-Boc-氨基丁-2-酮的制备 在-78℃下向(S)-N-甲基-N-甲氧基-3-苯基-3-Boc-氨基丙酰胺(方法B步骤1，2.02g，6.56mmol)在THF(70mL)的溶液中，滴加甲基镁氯化物(3M的THF溶液，21.1mmol)。将得到的混合物在-78℃搅拌30分钟，然后温热至室温3小时。将反应混合物加到剧烈搅拌的乙醚、冰以及1M磷酸二氢钾的混合物中。将水相用乙醚萃取两次并将合并的有机相用碳酸氢钠溶液(饱和的水溶液)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩得到为白色固体的标题化合物(1.27g，74％)；NMR(CDCl3)1.41(s，9H)，2.09(s，3H)，2.91(dd，1H)，3.03(m，1H)，5.08(m，1H)，5.37(brs，1H)，7.28(m，5H)；MS264.
步骤2N-[1-((4S)-4-苯基-4-Boc氨基丁-2-基)-4-哌啶基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯基乙酰胺的制备 室温下向(S)-4-苯基-4-Boc-氨基丁-2-酮(1.25g，4.75mmol)和N-(4-哌啶基)-N-乙基-4-甲磺酰基苯基乙酰胺(1.54g，4.75mmol)在THF/1，2-二氯乙烷(1∶1,45mL)的溶液中，加入四异丙醇钛(3.1mL，10.45mmol)。并将得到的混合物搅拌15分钟然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.51g，7.11mmol)。将得到的混合物搅拌18小时然后加入2M氢氧化钠水溶液(30mL)。将混合物用DCM稀释，滤过Celite，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残留物经Bond Elut层析纯化，用1％甲醇和0.05％氨水的乙酸乙酯溶液的混合物洗脱得到为白色固体的标题化合物(1.04g)；MS572.
步骤3标题化合物的制备向N-[1-((4S)-4-苯基-4-Boc氨基丁-2-基)-4-哌啶基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯基乙酰胺(194mg，0.339mmol)中加入5M HCl的甲醇溶液(5mL)，并将得到的混合物在室温搅拌3小时。将混合物蒸发并将残留物用甲苯共蒸并用乙醚研磨得到为白色固体的标题化合物(178mg，98％)；MS472。
许多中间体是本技术领域中公知的，例如3，3-二氟-环丁烷羧酸{WilliamR.Dolbier和Dheya M.Al-Fekri；J.Org.Chem.52，1872-1874(1987)}；(S)-3-氟-吡咯烷和(R)-3-氟-吡咯烷{Giuseppe Giardina，Giulio Dondio和MarioGrugni；SYNLETT(1995)，55-57}；以及4，4-二氟-环己烷羧酸{MackenzieAR；MarchingtonAP；MiddletonDS；MeadowsSD；WO97/27185-A1}。
实施例4化合物抑制RANTES或MIP-1α的结合的能力通过体外放射配体结合分析进行评价。从表达重组人CCR5受体中国仓鼠卵细胞制备膜。将膜与0.1nM碘化的RANTES或MIP-1α、闪烁亲近珠以及各种浓度的本发明化合物在96-孔板中培养。利用闪烁计数测定结合到受体上的碘化RANTES或MIP-1α的量。得到化合物的竞争曲线，并计算置换50％结合的碘化RANTES或MIP-1α的化合物的浓度(IC50)。一些式(I)化合物的IC50小于50μM。
利用本测试得到的一些本发明化合物的结果显示在表IV中。在表IV中，结果表示为Pic50值。Pic50值为IC50结果的负对数(以10为底)，因此IC50值1μM(即1×10-6M)的Pic50值为6。如果化合物测试超过一次，则下面数据为检测结果的平均值。
表IV
权利要求
1.式(I)的化合物 其中A为CH2CH2或A不存在；R1为C3-7环烷基(被1或2个氟原子取代且任选进一步被C1-4烷基取代)或N-连接的杂环基(被1或2个氟原子取代并任选进一步被C1-4烷基取代)；R2为C3-6烷基或C3-6环烷基，或苯基或杂芳基，任一基团任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)n(C1-4烷基)、硝基、氰基或CF3取代；R2a、R4和R4a独立地为氢或C1-4烷基；R3和R3a独立地为氢或C1-4烷基或C1-4烷氧基；R5为氢、C1-4烷基(任选被卤素、羟基、C1-4烷氧基、C3-7环烷基、SH、C1-4烷硫基、氰基或S(O)q(C1-4烷基)取代)、C3-4链烯基、C3-4炔基或C3-7环烷基；R6为苯基、杂芳基、苯基NH、杂芳基NH、苯基(C1-2)烷基、杂芳基(C1-2)烷基、苯基(C1-2烷基)NH或杂芳基(C1-2烷基)NH；其中任何前述基团的苯基和杂芳基环，除非另有说明，独立地任选被卤素、氰基、硝基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)mC1-4烷基、S(O)2NR7R8、NHS(O)2(C1-4烷基)、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)NH2、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或OCF3取代；R7和R8独立地为，氢或C1-4烷基，或与氮或氧原子一起可形成5-或6-员环，该环任选被C1-4烷基、C(O)H或C(O)(C1-4烷基)取代；M、n和q独立地为0、1或2；或其可药用盐或其溶剂合物。
2.根据权利要求1中的化合物，其中R2a、R3、R3a和R4都为氢。
3.根据权利要求1或2中的化合物，其中R4a为氢或甲基。
4.根据权利要求1、2或3中的化合物，其中R1为C3-7环烷基(被1或2个氟原子取代并任选进一步被C1-4烷基取代)。
5.根据权利要求1、2、3或4中的化合物，其中R1为4，4-二-氟-环己基、3，3-二-氟-环戊基或3，3-二-氟-环丁基。
6.根据权利要求1、2、3、4或5中的化合物，其中R2为任选被卤素或CF3取代的苯基或6-员杂芳基。
7.根据权利要求1、2、3、4、5或6中的化合物，其中R5为乙基。
8.根据权利要求1、2、3、4、5、6或7中的化合物，其中R6为苯基、杂芳基、苯基NH、杂芳基NH、苯基(C1-2)烷基、杂芳基(C1-2)烷基、苯基(C1-2烷基)NH或杂芳基(C1-2烷基)NH(例如苯基或苯基CH2)；其中所述的R6的苯基和杂芳基环被S(O)2C1-4烷基取代，并任选进一步被卤素、氰基、硝基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)mC1-4烷基、S(O)2NR7R8、NHS(O)2(C1-4烷基)、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)NH2、C(O)NH2、C(O)MH(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或OCF3中的一或多个取代；其中m、R7和R8如权利要求1中定义。
9.一种制备如权利要求1中定义的式(I)的化合物的方法，其中A不存在，包括将式(II)的化合物用下列方式处理 在碱存在的条件下以及在适当的溶剂中，用式R1C(O)Cl的酰氯处理；或，在适当的偶联剂、适当的碱存在的条件下并在适当的溶剂中，用式R1CO2H的酸处理。
10.一种药物组合物，包括如权利要求1中定义的式(I)的化合物，或其可药用盐或其溶剂合物以及可药用佐剂、稀释剂或载体。
11.权利要求1中定义的式(I)的化合物，或其可药用盐或其溶剂合物用于治疗。
12.权利要求1中定义的式(I)的化合物，或其可药用盐或其溶剂合物在制备用于治疗中的用途。
13.一种治疗温血动物中趋化因子介导的疾病状态的方法，所述的温血动物患所述的疾病，或处于所述疾病的危险中，所述方法包括对需要这种治疗的动物施用治疗有效量的权利要求1中定义的式(I)的化合物，或其可药用盐或其溶剂合物。
全文摘要
本发明提供了式(I)的化合物，其中A、R
文档编号A61K31/4468GK1642913SQ03806464
公开日2005年7月20日 申请日期2003年3月24日 优先权日2002年3月25日
发明者约翰·卡明 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司