醛固酮受体拮抗剂和贝酸衍生物的联合用药的制作方法

专利名称：醛固酮受体拮抗剂和贝酸衍生物的联合用药的制作方法
背景技术：
发明领域本发明涉及治疗和/或预防由内源性盐皮质激素活性引起或由其加剧的个体中(特别是在异常脂血症存在下)或在易患有或患有异常脂血症的个体中的一种或多种病症的方法。优选地，本发明涉及将醛固酮受体拮抗剂与贝酸(fibricacid)衍生物联合用于治疗或预防选自但不限于以下疾病的一种或多种病症与心血管相关的病症、与炎症相关的病症、神经病相关病症、与肌肉骨骼相关的病症、与代谢相关的病症、与内分泌相关的病症、皮肤病相关的病症和与癌症相关的病症。更优选地，本发明涉及用所述的联合疗法来治疗一种或多种所述的病症，其中醛固酮受体拮抗剂是环氧-甾族化合物，例如依普利酮(eplerenone)。
相关领域的描述醛固酮受体拮抗剂醛固酮是对身体最有效力的已知的盐皮质激素类激素。正如术语盐皮质激素所内含的意义，这种甾类激素具有矿物调节活性。它通过结合和激活盐皮质激素受体(MR)来促进上皮细胞中钠(Na+)的再吸收。醛固酮增加远侧肾单位中钠和水的再吸收，并促进钾(K+)和镁(Mg2+)的排泄。
醛固酮还能够在非上皮细胞中引起反应。事实上，醛固酮受体近来被证实存在于脑组织、心脏组织和血管中。这些醛固酮介导的反应能够对心血管系统的结构和功能产生有害的结果。因此，在疾病状态下不恰当的醛固酮接触可能会促成器官的损伤。
醛固酮的影响可以通过使用醛固酮受体拮抗剂来减轻。在文献中已经公开了许多醛固酮受体阻滞化合物。例如一种市售的醛固酮受体拮抗剂是螺内酯(spironolactone)(也称做ALDACTONE(Pharmacia，Chicago，IL))。根据美国药典，Rockville，马里兰，螺内酯被标明用于特发性高血压、原发性醛固酮症、低钾血症和例如充血性心力衰竭、肝硬化和肾病综合征之类的水肿症状的处理。对于严重心力衰竭病人给予螺内酯的给药通过Randomized AldactoneEvaluation Study(RALES)测定。RALES是一种随机化的、双盲的、采用安慰剂对照的试验，该试验由患有严重心力衰竭和左心室射血分数不高于35％的病人参与，他们正接受标准治疗，该治疗通常包括血管紧张素转换酶抑制剂、袢利尿剂，在某些情况下还含有地高辛。用螺内酯治疗的RALES受试者相对于经安慰剂治疗的受试者在死亡率和住院治疗率上有统计学显著的降低。New England Journal of Medicine341，709-717(1999)。
授予Grob等人的美国专利4559332中描述了另一系列甾族类型的醛固酮受体拮抗剂的例子，它们是含环氧部分的螺内酯衍生物。该专利描述了含9α，11α-环氧的螺内脂衍生物作为醛固酮受体拮抗剂对高血压、心功能不全和肝硬化的治疗是有用的。在美国专利4559332中描述的一种环氧-甾族醛固酮受体拮抗剂是依普利酮(也称为epoxymexrenone)。依普利酮是一种相对于螺内酯而言对盐皮质激素受体具有更高特异性的醛固酮受体拮抗剂。
另一类甾族类醛固酮受体拮抗剂的实例是屈螺酮。这种由Schering AG开发的化合物是一种盐皮质激素和雄激素受体拮抗剂，且同时也拥有促孕(progenstagenic)特性。
醛固酮受体拮抗剂的其它用途也被文献所公开。例如WO01/95892和WO01/95893都是涉及使用醛固酮受体拮抗剂治疗或预防个体中的醛固酮介导性病原效果的方法。WO02/09683涉及使用醛固酮受体拮抗剂来治疗炎症的方法。
包含将醛固酮受体拮抗剂与几种其它药学活性化合物进行联合给药的疗法已为文献所报道。
MacLaughlan等人在WO96/40258中公开了利用螺内酯和血管紧张素II受体拮抗剂来治疗充血性心力衰竭的联合疗法。
Egan等人在WO96/40255中公开了利用环氧-甾族醛固酮受体拮抗剂和血管紧张素II受体拮抗剂来治疗心肌纤维化(cardiofibrosis)的联合疗法。
Alexander等人在WO96/40257中公开了利用环氧-甾族醛固酮受体拮抗剂和血管紧张素II受体拮抗剂来治疗充血性心力衰竭的联合疗法。
Perez等人在WO00/27380中公开了利用血管紧张素转换酶抑制剂和醛固酮受体拮抗剂来降低因心血管疾病引起的发病率和死亡率的联合疗法。
Alexander等人在WO00/51642中公开了利用血管紧张素转换酶抑制剂和环氧-甾族醛固酮受体拮抗剂来治疗心血管疾病的联合疗法。
Alexander等人在WO02/09760中公开了利用环氧-甾族醛固酮受体拮抗剂和β-肾上腺素能拮抗剂来治疗循环紊乱，包括例如高血压、充血性心力衰竭、肝硬化和腹水的心血管疾病的联合疗法。
Schuh在WO02/09761中公开了利用环氧-甾族醛固酮受体拮抗剂和钙通道阻滞剂来治疗高血压、充血性心力衰竭、硬化和腹水的联合疗法。
Rocha等人在WO02/09759中公开了利用环氧-甾族醛固酮受体拮抗剂和环加氧酶II抑制剂来治疗炎症相关性心血管紊乱的联合疗法。
Keller等人在WO03/07993中公开了利用醛固酮受体拮抗剂和HMG-CoA还原酶抑制剂进行病理状态的治疗和预防的联合疗法。
美国专利5569652中公开了醛固酮受体拮抗剂屈螺酮和雌激素联合用作口服避孕药的用途。
贝酸衍生物贝酸衍生物包括对脂蛋白质水平可产生影响的一系列药物。其中第一个被开发的是氯贝特，公开于美国专利3262850中，在此引用作为参考。氯贝特是对氯苯氧基异丁酸的乙酯。此类中一种应用广泛的药物是吉非贝齐，公开于美国专利3674836，在此引用作为参考。吉非贝齐常常用来降低甘油三酯水平或增加HDL胆固醇浓度(ThePharmacological Basis of Therapeutics，P.893)。非诺贝特(美国专利4058552)具有与吉非贝齐相似的作用，而且还可降低LDL水平。环丙贝特(美国专利号3948973)具有与非诺贝特相似的作用。该系列中的另一个药物是苯扎贝特(美国专利号3781328)。据称使用贝酸衍生物的副作用包括胆囊疾病(胆石症)、横纹肌溶解症和急性肾衰竭。当贝特类药物(fibrates)和HMGCoA还原酶抑制剂联合应用时会加剧其中的一些副作用。
文献中已经公开了一些用于心血管疾病治疗的联合疗法。Zema，(J.Am.Coll.Cardiol.35，640-646(2000))描述了当吉非贝齐和烟酸联合用于治疗时，患有低α脂蛋白血症的病人在脂质指标上有好的改观。
Keller等人(WO0038725)公开了一种治疗联合剂，包括贝酸衍生物和回肠胆汁酸转运抑制剂(ileal bile acid transportinhibitor)或胆甾醇酯转运蛋白抑制剂。
Li等人(US6316503)公开了一种治疗LXR反应性疾病的方法，包括给予LXR调节性化合物和贝酸衍生物。
Magnin等人(US5470845)要求保护一种治疗异常脂血症的方法，包括联合给予角鲨烯合成酶抑制剂和贝酸衍生物。
Tschollar等人(US5593971)要求保护一种在具有胰岛素耐受性的血压正常哺乳动物中抑制高血压的方法，包括给予血管紧张素转换酶抑制剂和贝酸衍生物。
Buntin等人(US4759923)公开了一种降低血清胆固醇的方法，包括联合给予胆汁酸鳌合树脂和贝酸衍生物。
Gregg等人(US 5883109)要求保护一种药物组合，其中包含微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)抑制剂和贝酸衍生物。
Keller等人(WO00/38727)公开了一种药物组合，包括回肠胆汁酸转运抑制剂和贝酸衍生物。
Ginsberg在“Update on the Treatment of Hypercholesterolemia，with a Focus on HMG CoA Reductase inhibitors and CombinationRegiments”，Clin.Cardiol.，Vol.18(6)，pp.307-315(June 1995)中指出，对于高胆固醇血症耐受性病例而言，将HMG Co-A还原酶抑制剂与胆汁酸螯合树脂、烟酸或贝酸衍生物联合给药通常是有效的且有很好的耐受性。
迫切需要有可用于对患有或易患有病理学状况的个体进行治疗的改善的药物疗法。具体而言，仍然需要有这样的药物治疗剂，其能够(1)提供更好的病症控制，(2)进一步降低病理危险度系数，(3)改善病症的治疗和预防，(4)在大多数患有或易患有病理学状况的病人中有效，尤其是那些对常规药物治疗的反应不令人满意的患者，和/或(5)相对于常规药物疗法能够提供改善的副作用指标。
发明概述在一方面，本发明涉及治疗和/或预防在个体中由内源盐皮质激素活性引起或由其加剧的一种或多种病症的方法，其中所述方法包括给予治疗有效量的醛固酮受体拮抗剂和贝酸衍生物。
在另一方面，本发明涉及治疗选自下列的一种或多种病理状况的方法与心血管相关的病症、炎症相关的病症、神经病相关病症、与肌肉-骨骼有关的病症、与代谢有关的病症、与内分泌有关的病症、皮肤病相关病症和与癌症有关的病症，该方法包括给予治疗有效量的醛固酮受体拮抗剂和贝酸衍生物。
在另一个方面，本发明涉及用所述联合疗法来治疗一种或多种所述病症的方法，其中所述醛固酮受体拮抗剂是环氧-甾族化合物例如依普利酮。
在另一个方面，本发明涉及用所述联合疗法来治疗一种或多种所述病症的方法，其中所述醛固酮受体拮抗剂是螺内酯化合物例如螺内酯(spironolactone)。
在另一个方面，本发明还涉及药物联合，包括药物组合物，其中包含一种或多种醛固酮受体拮抗剂和一种或多种贝酸衍生物。
在另一个方面，本发明涉及包含一种或多种贝酸衍生物和一种或多种醛固酮受体拮抗剂的药物联合，其中至少一种所述拮抗剂是环氧-甾族化合物例如依普利酮。
在另一个方面，本发明涉及包含一种或多种贝酸衍生物和一种或多种醛固酮受体拮抗剂的药物联合，其中至少一种所述拮抗剂是螺内酯化合物例如螺内酯。
在另一个方面，本发明涉及包含一种或多种醛固酮受体拮抗剂和一种或多种贝酸衍生物的药盒。
在另一个方面，本发明涉及包含一种或多种醛固酮受体拮抗剂和一种或多种贝酸衍生物的药剂的制备。
本发明的其它方面将在下文中部分说明和提出。
优选实施方案的详细描述改善的药物疗法，特别是对常规药物疗法反应不满意的病人来说，是迫切需要的。而且，病症患病率正增加，尤其是选自与心血管相关的病症、炎症相关的病症、神经病相关病症、与肌肉-骨骼有关的病症、与代谢有关的病症、与内分泌有关的病症、皮肤病相关病症和与癌症有关的病症的那些状况，显示需要新的治疗干预和方案来替代或补充当前的方法。本发明针对的是这种需求，并提供了一种新的药物疗法，其中包括给予一种或多种作为醛固酮受体拮抗剂的化合物，并与一种或多种作为贝酸衍生物的化合物联合使用，以治疗在患有或易患有异常脂血症人群中的由内源性盐皮质激素活性引起或加剧的一种或多种病症的方法。
业已发现，给个体施用一种或多种醛固酮受体拮抗剂(例如选自下述具体化合物的那些醛固酮受体拮抗剂)和一种或多种贝酸衍生物(例如选自下述具体化合物的那些贝酸衍生物)，可在患有由于内源性盐皮质激素活性引起或由其加剧的病症的个体(特别是在异常脂血症存在下)或在易患有或患有异常脂血症的个体中提供更好的治疗和/或预防一种或多种病症的结果。特别是，本发明涉及将醛固酮受体拮抗剂与贝酸衍生物联合使用，来治疗选自下列的一种或多种病症与心血管有关的病症、与炎症有关的病症、神经病相关病症、与肌肉-骨骼有关的病症、与代谢有关的病症、与内分泌有关的病症、与皮肤病有关的病症和与癌症有关的病症。
可按照本发明治疗或预防的病症包括，但不限于动脉粥样硬化、高血压、心血管疾病、肾功能障碍、肝病、脑血管疾病、血管疾病、视网膜病、神经病(例如外周神经病)、胰岛素病、水肿、内皮功能障碍、压力感受器异常、偏头痛、热潮红(hot flashes)、经前期紧张症等。
心血管疾病包括，但不限于心力衰竭(例如充血性心力衰竭)、心律失常、舒张功能障碍(例如左心室舒张功能障碍、舒张期心力衰竭、舒张期充盈损伤)、收缩期功能障碍、局部缺血、肥大性心肌病、心脏猝死、心肌和血管纤维化、动脉顺应性损伤、心肌坏死损伤、血管的损坏、心肌梗塞、左心室肥大、射血分数降低、心脏损伤、血管壁肥大、内皮增厚、冠状动脉纤维蛋白样坏死等。
肾功能障碍包括，但不限于肾小球硬化、肾病末期、糖尿病性肾病、肾血流量减少、肾小球滤过分数增加、蛋白尿、肾小球滤过率降低、肌酸酐清除率降低、微量蛋白尿、肾动脉病、局部缺血损伤、血栓形成性损伤、全面(global)纤维蛋白样坏死、肾小球毛细血管局部血栓形成、毛细血管内(内皮的和肾小球膜的)和/或毛细管外细胞(新月板)的溶胀和增殖、带有或没有细胞过多症的网状肾小球膜基质的膨胀、恶性肾硬化(例如缺血性回缩(ischemic retraction)，毛细管丛血栓性坏死(thrombonecrosis of capillary tufts)、微动脉类纤维蛋白坏死、侵袭肾小囊和微血管的血栓形成性微血管病损伤)等。
肝病包括，但不限于肝硬变、肝腹水、肝充血等。
脑血管疾病包括，但不限于中风。
血管疾病包括，但不限于血栓形成性血管疾病(例如血管壁类纤维蛋白坏死、红细胞的溢出和破碎、和腔和/或附壁血栓形成)、增生性动脉病(例如环绕粘液素细胞外结构的溶胀肌内膜细胞和小节增厚)、动脉粥样硬化、血管顺应性降低(例如四肢强直、心室顺应性减少和血管顺应性的减少)、内皮机能障碍等。
水肿包括，但不限于周缘组织水肿、肝充血、脾充血、肝腹水、呼吸器官或肺充血和相似疾病。胰岛素病包括，但不限于胰岛素耐受、I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖敏感症、糖尿病前期、综合征X等。
在一个实施方案中，给予个体一种治疗有效量的环氧甾族化合物(尤其是依普利酮)和贝酸衍生物的联合剂用以治疗和预防选自下列的心血管病症先天性疾病、瓣膜病症、冠状动脉病、医院性紊乱(nosocomial disorder)、外科手术导致的病症、心肌病症，病毒引起的病症、细菌引起的病症、解剖学疾病(anatomic disorders)，血管病症、移植导致的病症、局部缺血性病症、心律失常病、传导病症、血栓病症、主动脉疾病、血凝固障碍、结缔组织病、神经肌肉障碍、血液病、低气压病(hypobaric disorders)、内分泌病症、肺病、良性肿瘤疾病、恶性肿瘤病症和妊娠诱发的病症。一组值得关注的心血管疾病包括下列冠状动脉疾病、心肌病症、主动脉病症，和结缔组织疾病。另一组值得关注的心血管疾病包括下列先天性疾病、瓣膜病症、医院性紊乱、外科手术导致的病症、病毒引起的病症、细菌引起的病症、解剖学疾病、移植导致的病症、传导病症、血凝固障碍、神经肌肉障碍、血液病、低气压病、内分泌病症、肺病、良性肿瘤疾病、恶性肿瘤病症和妊娠诱发的病症。
尤其值得注意的是例如动脉粥样硬化引起的病症。因此，在另一个实施方案中，本发明的联合疗法可用来预防或治疗心肌梗塞或中风或内皮功能障碍。
在另一个实施方案中，联合疗法用于预防或治疗选自下列的病症高血压、心力衰竭、左心室肥大、心脏猝死和血管疾病。
在另一个实施方案中，联合疗法用于预防或治疗选自下列的病症肾功能障碍和器官损伤。
在另一个实施方案中，联合疗法用于预防或治疗选自下列的病症糖尿病、肥胖症、X综合征、恶病质和皮肤病症。
在另一个实施方案中，联合疗法用于预防或治疗选自下列的病症阿耳茨海默氏病、痴呆、抑郁、记忆丧失、药物成瘾、药物戒断和脑损伤。
在另一个实施方案中，联合疗法用于预防或治疗选自下列的病症骨质疏松和肌无力。
在另一个实施方案中，联合疗法用于预防或治疗选自下列的病症关节炎、组织排斥、败血症性休克、过敏症和与烟草相关的病理反应。
在另一个实施方案中，联合疗法用于预防或治疗由冠状动脉旁路搭桥术(CABG)引起的病症。
在另一个实施方案中，联合疗法用于预防或治疗选自下列的病症血栓形成和心率失常。
在另一个实施方案中，联合疗法用于预防或治疗选自下列的病症组织增生性疾病和癌症。
在另一个实施方案中，醛固酮受体拮抗剂用于制备与贝酸衍生物共同给药以预防或治疗病症的药物组合物中。
在另一个实施方案中，醛固酮受体拮抗剂进一步与贝酸衍生物联合用于制备用于预防或治疗病症的药物组合物。
在本发明不同的实施方案中，所用的醛固酮受体拮抗剂优选是螺内酯或环氧-甾族化合物。更优选地，醛固酮受体拮抗剂是依普利酮。
另外，本发明的联合疗法不限于两种成分，而是可以包括一种或多种用于治疗相同或相关疾病并给患者提供某些额外益处的其它治疗组分(例如三联治疗法)。
在本发明联合疗法的另一个实施方案中，将醛固酮受体拮抗剂和贝酸衍生物与一种或多种选自下列的附加组分一起联合给药血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、非醛固酮拮抗剂型利尿药、地高辛、钙离子通道阻断剂、β-肾上腺素能受体阻断剂、COX-2抑制剂、胆固醇合成抑制剂、非甾族抗炎化合物、α1-肾上腺素能受体拮抗剂和α2-肾上腺素能受体拮抗剂。
除了特别适合于人使用外，本发明的联合疗法也适用于治疗动物，包括哺乳动物，例如马、狗、猫、大鼠、小鼠、羊、猪等。
与以前公开于出版文献中的治疗方法相比，本发明的新联合疗法显示了例如效力提高、效能提高和/或活性化合物剂量需求降低。
醛固酮受体拮抗剂术语“醛固酮拮抗剂”或“醛固酮受体拮抗剂”指能够结合醛固酮受体，在受体部位作为醛固酮本身作用的竞争抑制剂来调节受体介导的醛固酮活性的化合物。
用于本发明方法的醛固酮拮抗剂通常是螺内酯型甾族化合物。术语“螺内酯型”是用于描述这样的结构，其包含经由螺键构型连接在甾核上，一般在甾族“D”环上的内酯部分。一个螺内酯型醛固酮拮抗剂化合物亚组由环氧-甾族醛固酮拮抗剂化合物例如依普利酮组成。另一螺内酯型拮抗剂化合物亚组由非环氧-甾族醛固酮拮抗剂化合物例如螺内酯组成。
用于本发明方法的环氧-甾族醛固酮拮抗剂化合物通常具有被环氧型部分取代的甾核。术语“环氧型”部分意指包括特征是在两个碳原子之间具有氧原子作为桥的任何部分，这些实例包括下述的结构 环氧乙基 1，3-环氧丙基1，2-环氧丙基术语“甾族”，正如短语“环氧-甾族”中所用，表示由环戊烯并菲(cyclopentenophenanthrene)部分提供的母核，其具有常规的“A”、“B”、“C”和“D”环。该环氧部分可以在任何可连接或取代的位置连接到环戊烯并菲核上，也就是说，稠合到甾核的一个环上，或者该部分可在环系的环单元上被取代。短语“环氧-甾族”意指包括具有一个或多个连接于此的环氧类部分的甾核。
适合用于本发明方法的环氧-甾族醛固酮拮抗剂包括具有与甾核“C”环稠合的环氧部分的化合物族。特别优选的是以9α，11α-取代的环氧部分的存在为特点的20-spiroxane化合物。下面的化合物1-11是可以用于本发明方法的例证性9α，11α-环氧-甾族化合物。使用环氧-甾族醛固酮拮抗剂的一个特别好处，如由依普利酮所例证的，是这类醛固酮拮抗剂对盐皮质激素受体有高度选择性。依普利酮优良的选择性导致副作用减低，而这种副作用可以由非选择性地结合于非盐皮质激素受体(例如雄激素或孕激素受体)的醛固酮拮抗剂引起。
这些环氧-甾族化合物可以由描述于Grob等人的美国专利4,559,332中的方法制备。另外的制备9，11-环氧-甾族化合物和它们的盐的方法公开于Ng等人的WO97/21720和Ng等人的WO98/25948中。
表1醛固酮受体拮抗剂



特别值得关注的是上述显示为化合物1的依普利酮(也称为epoxymexrenone和CGP30083)。依普利酮的化学名称是孕-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-环氧-17-羟基-3-氧代-，γ-内酯，甲酯，(7α，11α，17α)-。这一化学名与依普利酮化学名相应的CAS登记名一致(依普利酮的CAS登记号是107724-20-9)。美国专利4559332将依普利酮命名为9α，11α-环氧-7α-甲氧羰基-20-螺(spirox)-4-烯-3，21-二酮。例如此处术语“spiroxaHe”，在美国专利4559332的第2栏16行到第4栏48行作了进一步的描述。
依普利酮是一种醛固酮受体拮抗剂，并且对于醛固酮受体具有比螺内酯更高的特异性。选择依普利酮作为本发明方法的醛固酮拮抗剂将有利于降低某些副作用，例如由于使用具有较低特异性的醛固酮拮抗剂而发生的男子女性型乳房。
适合于本发明方法使用的非环氧-甾族醛固酮受体拮抗剂包括由通式I定义的一族螺内酯型化合物。
其中， 是 或 其中R是具有可高达5个碳原子的低级烷基，并且其中， 是 或
低级烷基包括支链和无支链基团，优选甲基、乙基和正丙基。
具体的值得关注的式I化合物如下7α-乙酰硫基-3-氧代-4，15-雄二烯-[17(β-1’)-螺-5’]全氢呋喃-2’-酮；3-氧代-7α-丙酰硫基-4，15-雄二烯-[17((β-1’)-螺-5’)全氢呋喃-2’-酮；6β，7β-亚甲基-3-氧代-4，15-雄二烯-[17((β-1’)-螺-5’)全氢呋喃-2’-酮；15α，16α-亚甲基-3-氧代-4，7α-丙酰硫基-4-雄烯[17(β-1’)-螺-5’]全氢呋喃-2’-酮；6β，7β，15α，16α-二亚甲基-3-氧代-4-雄烯[17(β-1’)-螺-5’]-全氢呋喃-2’-酮；7α-乙酰硫基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-4-雄烯-[17(β-1’)-螺-5’]全氢呋喃-2’-酮；15β，16β-亚甲基-3-氧代-7β-丙酰硫基-4-雄烯-[17(β-1’)-螺-5’]全氢呋喃-2’-酮；和6β，7β，15β，16β-二亚甲基-3-氧代-4-雄烯-[17(β-1’)-螺-5’]全氢呋喃-2’-酮。
制备式I化合物的方法描述于1978年12月12日公布的、授予Wiechart等人的美国专利4,129,564中。
另一族值得关注的非环氧-甾族化合物由式II代表 其中R1是C1-3-烷基或C1-3-酰基，并且R2是H或C1-3-烷基具体的值得关注的式II化合物如下1α-乙酰硫基-15β，16β-亚甲基-7α-甲硫基-3-氧代-17α-孕-4-烯-21，17-甲内酯(carbolactone)；和15β，16β-亚甲基-1α，7α-二甲硫基-3-氧代-17α-孕-4-烯-21，17-甲内酯。
制备式II化合物的方法描述于1988年12月6日公布的、授予Nickisch等人的美国专利4,789,668中。
另一族值得关注的非环氧-甾族化合物由式III代表 其中R是低级烷基，优选的低级烷基是甲基、乙基、丙基和丁基。具体的值得关注的化合物包括3β，21-二羟基-17α-孕-5，15-二烯-17-甲酸γ-内酯；3β，21-二羟基-17α-孕-5，15-二烯-17-甲酸γ-内酯3-乙酸酯；3β，21-二羟基-17α-孕-5-烯-17-甲酸γ-内酯；3β，21-二羟基-17α-孕-5-烯-17-甲酸γ-内酯3-乙酸酯；21-羟基-3-氧代-17α-孕-4-烯-17-甲酸γ-内酯；21-羟基-3-氧代-17α-孕-4，6-二烯-17-甲酸γ-内酯；21-羟基-3-氧代-17α-孕-1，4-二烯-17-甲酸γ-内酯；7α-酰硫基-21-羟基-3-氧代-17α-孕-4-烯-17-甲酸γ-内酯；和7α-乙酰硫基-21-羟基-3-氧代-17α-孕-4-烯-17-甲酸γ-内酯。
制备式III化合物的方法描述于1966年6月21日公布的、授予Patchett的美国专利3,257,390中。
另一族值得关注的非环氧-甾族化合物由式IV代表 其中E’选自亚乙基、亚乙烯基和(低级链烷酰基)硫基亚乙基，E”选自亚乙基、亚乙烯基、(低级链烷酰基)硫基亚乙基和(低级链烷酰基)硫基亚丙基；R是甲基，但是当E’和E”分别是亚乙基和(低级链烷酰基)硫基亚乙基时，在此情况下R选自氢和甲基；E’和E”的选择是至少要存在一个(低级链烷酰基)硫基。
一族优选的式IV非环氧-甾族化合物由式V表示 式V更优选的化合物是1-乙酰硫基-17α-(2-羧基乙基)-17β-羟基-雄-4-烯-3-酮内酯。
另一族优选的式IV非环氧-甾族化合物由式VI表示
-低级烷基更优选的式VI化合物包括如下7α-乙酰硫基-17α-(2-羧基乙基)-17β-羟基-雄-4-烯-3-酮内酯；7β-乙酰硫基-17α-(2-羧基乙基)-17β-羟基-雄-4-烯-3-酮内酯；1α，7α-二乙酰硫基-17α-(2-羧基乙基)-17β-羟基-雄-4，6-二烯-3-酮内酯；7α-乙酰硫基-17α-(2-羧基乙基)-17β-羟基-雄-1，4-二烯-3-酮内酯；7α-乙酰硫基-17α-(2-羧基乙基)-17β-羟基-19-去甲雄-4-烯-3-酮内酯；和7α-乙酰硫基-17α-(2-羧基乙基)-17β-羟基-6α-甲基雄-4-烯-3-酮内酯；在式IV-VI中，术语“烷基”意欲包括含有1-约8个碳的直链和支链烷基。术语“(低级链烷酰基)硫基”是指式低级烷基-C(＝O)-S所示基团。
特别值得关注的是具有下面结构和正式名称的螺内酯化合物 “螺内酯”17-羟基-7α-巯基-3-氧代-17α-孕-4-烯-21-羧酸γ-内酯乙酸酯。
制备式IV-VI化合物的方法描述于1961年12月12日公布的、授予Cella等人的美国专利3,013,012中。每片剂量为25mg、50mg和100mg的片剂形式的螺内酯由Pharmacia公司以“ALDACTONE”的商品名售卖。螺内酯和氢氯噻嗪的联合药剂由药物公司以“ALDACTAZIDE”的商品名按片剂形式售卖，其中每片内螺内酯剂量为25mg、和50mg。
另一个甾族醛固酮拮抗剂族的实例是屈螺酮[6R-(6α，7α，8β，9α，10β，13β，14α，15α，16α，17β)]-1，3’，4’，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，20，21-十六氢-10，13-二甲基螺[17H-二环丙烷并[6，715，16]环戊烷并[a]菲-17，2’(5’H)-呋喃]-3，5’(2H)-二酮，CAS登记号67392-87-4。制备和使用屈螺酮的方法描述于专利GB 1550568 1979中，优先权DE 2652761 1976。
贝酸衍生物对本发明药物联合和方法有用的贝酸衍生物包括各种各样的结构和官能团。在一实施方案中，本发明使用的贝酸衍生物选自表2。表2的治疗性化合物可以不同形式应用于本发明，包括酸、盐、外消旋化合物、对映体、两性离子和互变异构体。
表2中各个专利文件引入此文以作参考。
表2
在一个实施方案中，贝酸衍生物选自下组氯贝特、非诺贝特、环丙贝特、苯扎贝特、吉非贝齐、克利贝特、比尼贝特。
在另一实施方案中，贝酸衍生物是氯贝特。
在另一实施方案中，贝酸衍生物是非诺贝特。
在另一实施方案中，贝酸衍生物是环丙贝特。
在另一实施方案中，贝酸衍生物是苯扎贝特。
在另一实施方案中，贝酸衍生物是吉非贝齐。
在另一实施方案中，贝酸衍生物是克利贝特。
在另一实施方案中，贝酸衍生物是比尼贝特。
在另一实施方案中，贝酸衍生物选自下组氯贝特、非诺贝特、环丙贝特、苯扎贝特、吉非贝齐、克利贝特和比尼贝特，醛固酮受体拮抗剂选自依普利酮和螺内酯。
在另一实施方案中，贝酸衍生物是氯贝特，醛固酮受体拮抗剂是依普利酮。
在另一实施方案中，贝酸衍生物是非诺贝特，醛固酮受体拮抗剂是依普利酮。
在另一实施方案中，贝酸衍生物是环丙贝特，醛固酮受体拮抗剂是依普利酮。
在另一实施方案中，贝酸衍生物是苯扎贝特，醛固酮受体拮抗剂是依普利酮。
在另一实施方案中，贝酸衍生物是吉非贝齐，醛固酮受体拮抗剂是依普利酮。
在另一实施方案中，贝酸衍生物是克利贝特，醛固酮受体拮抗剂是依普利酮。
在另一实施方案中，贝酸衍生物是比尼贝特，醛固酮受体拮抗剂是依普利酮。
在另一实施方案中，贝酸衍生物是氯贝特，醛固酮受体拮抗剂是螺内酯。
在另一实施方案中，贝酸衍生物是非诺贝特，醛固酮受体拮抗剂是螺内酯。
在另一实施方案中，贝酸衍生物是环丙贝特，醛固酮受体拮抗剂是螺内酯。
在另一实施方案中，贝酸衍生物是苯扎贝特，醛固酮受体拮抗剂是螺内酯。
在另一实施方案中，贝酸衍生物是吉非贝齐，醛固酮受体拮抗剂是螺内酯。
在另一实施方案中，贝酸衍生物是克利贝特，醛固酮受体拮抗剂是螺内酯。
在另一实施方案中，贝酸衍生物是比尼贝特，醛固酮受体拮抗剂是螺内酯。
如上所述，可用于本发明联合疗法的醛固酮受体拮抗剂和贝酸衍生物也可以包括这些试剂的外消旋化合物和立体异构体，例如非对映体和对映体。这些立体异构体可以使用常规技术，通过用对映体原料反应或通过对本发明化合物的异构体分离来制备和分离。异构体可以包括几何异构体，例如沿着双键的顺式或反式异构体。所有这样的异构体都包括在本发明化合物当中。这些异构体可以以纯的形式或以与上述药剂混合的形式使用。这些立体异构体可以使用常规技术，通过用对映体原料反应或通过对本发明化合物的异构体分离来制备和分离。
异构体可以包括几何异构体，例如沿着双键的顺式或反式异构体。所有这样的异构体都包括在本发明化合物当中。
如下所述，可用于本发明的化合物包括它们的盐、溶剂化物和前药。
可用于本发明的化合物也包括互变异构体。
活性化合物的晶体形式已经鉴定到了醛固酮拮抗剂依普利酮的晶体形式，它们易于操作、形式上具有重现性、容易制备、稳定且不吸水。这些形式包括H型、L型、各种晶体溶剂化物和无定形的依普利酮。这些晶型、制备这些晶型的方法以及这些晶型在制备组合物和药物中的使用，公开于下面发表的文献中，其引入本文以供参考WO 01/41535和WO 01/42272。
在本发明的一个实施方案中，所应用的醛固酮受体拮抗剂包括L型依普利酮。
在本发明的另一个实施方案中，醛固酮受体拮抗剂包括H型依普利酮。
定义术语“联合疗法”，意指给予两种或多种治疗剂以治疗病症。此种给药包括以基本上同时进行的方式，例如以具有固定活性剂比例的单一胶囊，或以各抑制剂处于独立胶囊中的形式给药。另外，这种给药还包括以顺序方式使用每一类型的治疗剂。在这两者的任何一种情况下，该治疗方案在治疗病症方面都将产生药物联合的有益效果。
术语“药学可接受的”在此用做形容词，意指所修饰的名词适合用于药物产品。药学可接受的阳离子包括金属离子和有机离子。更优选的金属离子包括但不限于适当的碱金属盐、碱土金属盐和其它生理学可接受的金属离子。离子的实例包括以通常化合价存在的铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌。优选的有机离子包括质子化了的叔胺和季铵阳离子，部分地包括三甲胺、二乙胺、N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。典型的药学可接受的酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、酒石酸、马来酸、苹果酸、柠檬酸、异柠檬酸、琥珀酸、乳酸、葡糖酸、葡糖醛酸、丙酮酸、草乙酸、富马酸、丙酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸等。
术语“前药”指可以在个体体内经过代谢或简单化学过程转变成治疗化合物的化合物。
术语“预防”和“避免”包括在个体中，或者完全避免临床上明显的病症的发作，或者避免临床前明显期的病症的发作。这些术语包括对具有发展病症危险的个体进行预防性治疗。
此中所用的术语“个体”，指的是作为治疗、观察或试验的动物、优选哺乳动物、尤其是人。
用语“治疗有效的”看作是，通过每一种药剂治疗后，达到改善病症的严重性和发作频率的每一药剂的量，尤其是在使通常与其它治疗有关的不利副作用最小化时。
术语“治疗”包括任何方法、作用、应用、治疗、过程等，其中哺乳动物，尤其人，直接或间接地得到以改善哺乳动物症状为目的的药物救助。治疗也可以包括减缓或停止个体中临床上明显的心血管病症的进展或者减缓或停止个体中心血管病症临床前期的发病的进展。
术语“氢”表示单个氢原子(H)。例如，该氢可以加到氧原子上形成羟基，或者两个氢加到碳原子上形成亚甲基(-CH2-)。单独或在其它术语一起使用时，例如“卤代烷基”、“烷基磺酰基”、“烷氧基烷基”和“羟基烷基”，术语“烷基”包括含有1到约20个碳原子或，优选地，1到约12个碳原子的直链或支链基团。更优选的烷基是具有1到约10个碳原子的“低级烷基”。最优选的是具有1到约6个碳原子的低级烷基。这些基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。术语“烯基”包括具有至少一个碳-碳双键的含2到约20个碳原子或优选地2到约12个碳原子的直链或支链烷基。更优选的烷基是具有2到约6个碳原子的“低级烯基”。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基和4-甲基丁烯基。术语“炔基”指具有2到约20个碳原子或优选地2到约12个碳原子的直链或支链基团。更优选的炔基基团是具有2到约10个碳原子的“低级炔基”。最优选的是具有2到约6个碳原子的低级炔基。这些基团的实例包括炔丙基、丁炔基等。术语“烯基”、“低级烯基”包括具有“顺式”和“反式”取向或者“E”和“Z”取向的基团。术语“环烷基”指具有3到12个碳原子的饱合碳环基团。更优选的环烷基是具有3到约8个碳原子的“低级环烷基”。这些基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、和环己基。术语“环烯基”指具有3到12个碳原子的部分饱合的碳环基团。优选的环烯基是具有4到约8个碳原子的“低级环烯基”。这些基团的实例包括环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、和环己烯基。术语“卤素”意指例如氟、氯、溴、碘的卤素。术语“卤代烷基”指其中一个或多个烷基碳原子由如上定义的卤素所取代的基团。尤其指的是单卤代烷基、二卤代烷基和多卤代烷基。单卤代烷基例如可以在其中具有一个碘、溴、氯或氟原子。二卤代和多卤代烷基可能具有两个或多个相同卤原子或不同卤代基团的组合。“低级卤代烷基”指具有1-6个碳原子的基团。卤代烷基基团的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。术语“羟基烷基”指具有1到约10个碳原子、其中任何一个可能被羟基取代的直链或支链烷基。更优选的羟基烷基是具有1到6个碳原子和一个或多个羟基的“低级羟基烷基”。这些基团的实例包括羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基和羟己基。术语“烷氧基”和“烷基氧基”指含氧的直链或支链基团，它们各有1到约10个碳原子的烷基部分。更优选的烷氧基是具有1到6个碳原子的“低级烷氧基”。这些基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。术语“烷氧基烷基”指具有一个或多个烷氧基附着其上的烷基，也就是形成单烷氧基烷基和二烷氧基烷基。“烷氧基”可以进一步由一个或多个卤原子例如氟、氯、或溴取代，以形成卤代烷氧基。更优选的卤代烷氧基是具有1到6个碳原子和一个或多个卤代基的“低级卤代烷氧基”。这些基团的实例包括氟代甲氧基、氯代甲氧基、三氟代甲氧基、三氟代乙氧基、氟代乙氧基和氟代丙氧基。术语“芳基”，单独或联合时意指含有1、2或3个环的碳环芳香系统，其中这些环可以通过侧链或稠合的方式连接到一起。术语“芳基”指例如苯基、萘基、四氢萘基、二氢化茚、联苯基的芳香基团。芳基部分也可能在可取代位上由一或多个独立选自下组的取代基所取代烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、烷氧基、芳烷氧基、羟基、氨基、卤素、硝基、烷基氨基、酰基、氰基、羧基、氨基羰基、烷氧基羰基、和芳基烷氧基羰基。术语“杂环基(heterocyclyl)”指饱合的、部分未饱合和未饱合的含有杂原子的环状基团，其中杂原子可以选自氮、硫和氧。饱合杂环基的实例包括饱合的含有1到4个氮原子的3到6元单杂环基(例如，吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶子基(piperidino)、哌嗪基(piperazinyl)，等)；含有1到2个氧原子和1到3个氮原子的饱合的3到6元单杂环基(例如，吗啉基等)；含有1到2个硫原子和1到3个氮原子的饱合的3到6元单杂环基(例如，噻唑烷基等)。部分未饱合的杂环基的实例包括二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基和二氢噻唑基。术语“杂芳基”指未饱合的杂环基团。未饱合杂环基，也称“杂芳基”，其实例包括含有1到4个氮原子的未饱合3到6元单杂环基，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基(例如，4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)四唑基(例如1H-四唑基、2H-四唑基等)等；含有1到5个氮原子的未饱合的缩合杂环基，例如吲哚基、异吲哚基、吲嗪基(indolizinyl)、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基(tetrazolopyridazinyl)(例如，四唑并[1，5-b]哒嗪基，等)等；含有氧原子的3到6元未饱合单杂环基，例如，吡喃基、呋喃基等；含有硫原子的未饱合单杂环基，例如，噻吩基，等；含有1到2个氧原子和1到3个氮原子的未饱合3到6元单杂环基，例如，噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(例如，1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基，等)等；含有1到2个氧原子和1到3个氮原子的未饱合的缩合杂环基(例如，苯并噁唑基、苯并二噁唑基，等)；含有1到2个硫原子和1到3个氮原子的未饱合3到6元单杂环基，例如，噻唑基、噻二唑基(例如，1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基，等)等；含有1到2个硫原子和1到3个氮原子的未饱合的缩合杂环基(例如，苯并噻唑基、苯并噻二唑基，等)等。该术语也指杂环基和芳基稠合的基团。这些稠合的二环基的实例包括苯并呋喃、苯并噻吩等。所述“杂环基”可以有1到3个例如烷基、羟基、卤素、烷氧基、氧基(oxo)、氨基和烷基氨基的取代基。术语“烷基硫基”指含有支链或直链烷基连接到二价硫原子上的基团，其中所述烷基有1到约10个碳原子。更优选的烷基硫基是具有1到6个碳原子的“低级烷硫基”。这些低级烷硫基的实例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基和己硫基。术语“烷硫基烷基(alkylthioalkyl)”指含有烷硫基通过二价硫原子与具有1到约10个碳原子的烷基连接到一起的基团。更优选的烷硫基烷基是具有1到6个碳原子的烷基的“低级烷硫基烷基”。这些低级烷硫基烷基的实例包括甲硫基甲基。术语“烷基亚硫酰基”指含有具有1到10个碳原子的直链或支链烷基连接到二价-S(＝O)-基上的基团。更优选的烷基亚硫酰基是具有含1到6个碳原子的烷基的“低级烷基亚硫酰基”。这些低级烷基亚硫酰基的实例包括甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、丁基亚硫酰基和己基亚硫酰基。术语“磺酰基”，单独使用或与其它术语连用时，例如烷基磺酰基，分别是指二价基团-SO2-。“烷基磺酰基”指连接了磺酰基的烷基，其中烷基是如上述定义的。更优选的烷基磺酰基是具有1到6个碳原子的“低级烷基磺酰基”。这些低级烷基磺酰基的实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基和丙基磺酰基。“烷基磺酰基”可以进一步由一个或多个例如氟、氯或溴的卤原子取代，以形成卤代烷基磺酰基。术语“氨磺酰”、“氨基磺酰基”和“磺酰胺基(sulfonamidyl)”指NH2O2S-。术语“酰基”指由有机酸除去羟基后的基团。这些酰基的实例包括烷酰基和芳酰基。低级烷酰基的实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、三氟乙酰基。术语“羰基”，单独使用或与其它术语连用时，例如“烷氧羰基”，指-(C＝O)-。术语“芳酰基”指带有如上定义的羰基的芳基。芳酰基的实例包括苯甲酰基、萘甲酰基等，并且所述芳酰基中的芳基可能被进一步取代。术语“羧基”，单独使用或与其它术语连用时，例如“羧基烷基”，指CO2H。术语“羧基烷基”指由羧基取代的烷基。更优选的是含有上述定义的低级烷基、且在该烷基上可由卤素进一步取代的“低级羧基烷基”。这些低级羧基烷基的实例包括羧甲基、羧乙基和羧丙基。术语“烷氧基羰基”是指含有如上定义的烷氧基通过氧原子连接到羰基上的基团。更优选的是具有含1到6个碳原子的烷基的“低级烷氧基羰基”。这些低级烷氧基羰基(酯)的实例包括取代的或未取代的甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基和己氧羰基。术语“烷基羰基”、“芳基羰基”和“芳基烷基羰基”包括具有如上定义的烷基、芳基和芳基烷基连接到羰基上的基团。这些基团的实例包括取代或未取代的甲基羰基、乙基羰基、苯基羰基和苄基羰基。术语“芳基烷基”包含芳基取代的烷基，例如苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、苯基乙基和二苯基乙基。所述芳基烷基中的芳基可以由卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基进一步取代。术语苄基和苯基甲基可以互换。术语“杂环烷基”包含饱合的和部分未饱合的杂环基取代的烷基，例如吡咯烷基甲基和杂芳基取代的烷基，例如吡啶基甲基、喹啉基甲基、噻吩基甲基、呋喃基甲基和喹啉基乙基。所述杂芳基烷基中的杂芳基可以由卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基取代。术语“芳基烷氧基”包括通过氧原子连接了其它基团的芳基烷基。术语“芳基烷氧基烷基”包含通过氧原子连接到烷基的芳基烷氧基基团。术语“芳基烷基硫”包含连接到硫原子的芳基烷基。术语“芳基烷基硫基烷基”包含通过硫原子连接到烷基的芳基烷基硫基。术语“氨基烷基”包含由一个或多个氨基取代的烷基。更优选的是“低级氨基烷基”。这些基团的实例包括氨基甲基、氨基乙基等。术语“烷基氨基”指由一个或两个烷基基团取代的氨基。优选的是具有含1到6个碳原子的烷基部分的“低级N-烷基氨基”。合适的低级烷基氨基可以是例如N-甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基等的单或二烷基氨基。术语“芳基氨基”指由一个或两个芳基取代的氨基，例如N-苯基氨基。“芳基氨基”可以在基团的芳环部位进一步被取代。术语“芳基烷基氨基”含有通过氨基氮原子连接到其它基团上的芳基烷基。术语“N-芳基氨基烷基”和“N-芳基-N-烷基-氨基烷基”指分别被一个芳基或一个芳基和一个烷基取代的氨基，该氨基连接到烷基上。这些基团的实例包括N-苯基氨基甲基和N-苯基-N-甲基氨基甲基。术语“氨基羰基”指具有分子式-C(＝O)NH2的酰胺基。术语“烷基氨基羰基”指由一个或两个烷基在氨基氮原子上取代的氨基羰基。优选的是“N-烷基氨基羰基”、“N，N-二烷基氨基羰基”。更优选的是具有如上定义的低级烷基部分的“低级N-烷基氨基羰基”、“低级N，N-二烷基氨基羰基”。术语“烷基氨基烷基”包含有一个或多个烷基连接到氨基烷基上的基团。术语“芳基氧基烷基”包含具有芳基通过二价氧原子连接到烷基上的基团。术语“芳硫基烷基”包含具有芳基通过二价硫原子连接到烷基上的基团。
本发明方法中使用的化合物可以以游离碱或它们的可药用酸加成盐的形式存在。术语“药学可接受盐”包括通常用于形成碱金属盐和形成游离酸或游离碱的加成盐的盐。盐的性质并不重要，只要它是药学可接受的即可。本发明化合物合适的可药用酸加成盐可以由无机酸或有机酸制备。这些无机酸的实例是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸可以选自脂肪酸、环状脂肪族酸、芳香族酸、芳香脂肪族酸、杂环酸、羧酸和磺酸，这些有机酸的实例是甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸(mesylic acid)、4-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(扑酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、2-羟基乙磺酸、甲苯磺酸、对氨基苯磺酸、环己基氨基磺酸、硬脂酸、algenic acid、β-羟基丁酸、水杨酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。合适的可药用的碱加成盐包括由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制得的金属性盐，或由N，N’-二苯甲基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲葡糖胺)和普鲁卡因制得的有机盐。所有这些盐都可以由相应化合物用常规方法通过反应制得，例如，使合适的酸或碱与该化合物反应。
作用机理本发明的联合治疗并不局限于某种特殊作用机理。推测这些选择的醛固酮受体拮抗剂与贝酸衍生物的联合给药之所以有效，是因为组织和/器官对这两种类别不同的药物产生了同时的和相关的反应响应于醛固酮拮抗剂，醛固酮激发的遗传效应显著地下调，响应于贝酸衍生物，甘油三酯降低和血浆HDL胆固醇增加。这样的效应对醛固酮受体的治疗使用将产生协同益处。醛固酮拮抗剂和贝酸衍生物之间的另一治疗交互作用机理，可能起因于这些药物的抗炎效应，协同降低血清甘油三酯和高血压，升高HDL水平，这将为治疗或预防与动脉粥样硬化有关的疾病提供额外的益处。
联合治疗的优点本发明选择的醛固酮受体拮抗剂和贝酸衍生物可联合作用，产生不止一个额外的益处。例如，醛固酮受体拮抗剂和贝酸衍生物的联合给药，能够导致动脉粥样硬化的多重危险因素的病理学效果例如高甘油三酯水平、低LDL水平、高醛固酮水平、高血压、内皮机能障碍、斑块形成和破裂等发生近乎同时的降低。
与本领域已知的常规方法相比，本发明方法还提供有效的病症预防和/或治疗效果，且降低了副作用。例如，贝酸衍生物的给药会导致一些副作用，例如肌毒性或肌病，包括横纹肌溶解和相关的临床后遗症。除此之外，对于多数贝酸衍生物而言需使用相对较大的剂量。相对于与例如贝酸衍生物的单一治疗性给药有关的副作用而言，本发明联合疗法中将贝酸衍生物的用量降至常规单一疗法用量之下，这可以使本发明联合疗法的相关副作用减至最小，或甚至消除。降低本发明联合疗法中贝酸衍生物的剂量至常规单一疗法中的剂量之下也可以使对于个体的给药相比于单一疗法中的贝酸衍生物给药而言更为便利。
本发明联合治疗的其他益处包括但不限于选择的醛固酮受体拮抗剂类的使用可产生相对快速的起效和相对持久的作用。例如，一种选择的醛固酮受体拮抗剂的单一剂量能够以持续阻止盐皮质激素受体激活的方式保持与醛固酮受体的结合。本发明联合治疗的另一益处包括，但不限于，所选择的醛固酮受体拮抗剂类的使用，例如以依普利酮为例的环氧-甾族醛固酮拮抗剂，它们可作为高度选择性的醛固酮拮抗剂，从而降低了由对非盐皮质激素受体(例如雄激素或孕激素受体)显示出非选择性结合的醛固酮拮抗剂可引起的副作用。除此之外，醛固酮受体拮抗剂的使用可以给包括腹水形成和肝纤维化在内的肝功能障碍的预防或治疗带来直接的益处。
本发明联合疗法的更多的好处包括，但不限于，可使用本发明方法来治疗对已知治疗方案特别敏感的一种或多种特殊群体。因此，例如，非洲或亚洲人种的个体可能尤其受益于醛固酮受体拮抗剂和贝酸衍生物的联合疗法来治疗或预防病症。
受试人群某些人群对醛固酮的疾病调节效果更敏感。对醛固酮敏感的这些种群的成员通常也对盐非常敏感，其中个体的血压会随着钠消耗的增加和减少而相应地升高和降低。然而本发明不能被解释为仅限于这些人群。值得关注的是特定受试群可能尤其适合于本发明的疗法。相应地，能够受益于本发明方法而得到治疗或预防的个体是那些通常显露出如下一种或多种特征的人(a)个体的日平均氯化钠摄入量至少约4克，尤其是在一个给定的年度内，一个或多个以月为单位的间隔中的任何一个月间隔都能满足这个条件。个体的日平均摄入钠的量优选至少约6克，更优选至少约8克，且更优选至少约12克。
(b)当个体的氯化钠日平均摄入量由低于约3克/天增加到至少约10克/天时，显示出收缩压和/或舒张压至少增加约5％，优选至少约7％，且更优选至少约10％。
(c)个体中血浆醛固酮(ng/dL)与血浆肾素(ng/ml/hr)的活度比大于约30，优选大于约40，更优选大于约50；且更优选大于约60。
(d)个体具有低的血浆肾素水平；例如，个体的晨血浆肾素活性低于约1.0ng/dL/hr，和/或活性肾素值低于约15pg/ml。
(e)个体患有或易患有收缩压和/或舒张压升高。通常，个体的收缩压(例如，由固定套囊水银血压计量得)至少是约130mmHg，优选至少是约140mmHg，更优选至少是约150mmHg，且舒张压(例如，由固定套囊水银血压计量得)至少是约85mmHg，优选地至少约90mmHg，更优选至少约100mmHg。
(f)个体尿中的钠钾比率(mmol/mmol)低于约6，优选低于约5.5，更优选低于约5，且更优选低于约4.5。
(g)个体尿中钠水平至少是60mmol/天，尤其是，在一个给定的年度内，在一个或多个以月为单位的间隔中的任何一个月间隔都能满足这个条件。个体尿中钠水平是至少约100mmol/天，更优选至少约150mmol/天，且更优选200mmol/天。
(h)个体中一种或多种内皮素，尤其是血浆免疫反应性ET-1升高的血浆浓度。ET-1的血浆浓度优选高于约2.0pmol/L，更优选高于约4.0pmol/L，且更优选高于约8.0pmol/L。
(i)个体的血压对于ACE抑制剂的治疗基本上没有反应。尤其是这样的个体，与其无抗高血压治疗时的血压相比，该个体响应于10mg/天依那普利发生的血压的降低低于约8mmHg，优选低于约5mmHg，更优选低于3mmHg。
(j)病人患有血容量扩大的高血压或血容量扩大的临界高血压，也就是因钠滞留增加导致血容量增加的高血压。
(k)病人是一个非调节个体，即该个体对于钠摄入增多或血管紧张素II给药显示出肾血流速率和/或肾上腺醛固酮产生阳性反应迟钝，尤其是反应低于从普通地理学人群中抽样的个体的反应(例如，从患者的原籍或从患者的居住地抽样的个体)，优选地其反应低于人群平均值的40％，更优选低于30％，且更优选低于20％。
(l)病人患有或易患有肾功能障碍，尤其是选自肾小球滤过率降低、微量蛋白尿和蛋白尿中一种或多种的肾功能障碍。
(m)病人患有或易患有心血管疾病，尤其是选自心力衰竭、左心室舒张期功能障碍、肥大型心肌病和舒张期心力衰竭中一种或多种的心血管疾病。
(n)个体患有或易患有肝病、尤其是肝硬化。
(o)个体患有或易患有水肿，尤其是选自周缘组织水肿、肝或脾充血、肝腹水和呼吸器官或肺充血中一种或多种的水肿。
(p)个体患有或易患有胰岛素耐受性，优选I型或II型糖尿病，和/或葡萄糖敏感症。
(q)个体至少55岁，优选至少约60岁，更优选至少约65岁。
(r)个体全部或部分地是选自亚洲(尤其源自日本)人种、美洲印第安人种和黑人种中的至少一个种群的成员。
(s)个体具有一个或多个与盐敏感相关的遗传标记。
(t)个体肥胖，优选具有高于25％的身体脂肪，更优选高于30％的身体脂肪，甚至更优选高于35％的身体脂肪。
(u)个体有一个或多个对于盐敏感的第1、第2或第3系亲属，其中第1系亲属指父母或有一个或多个相同父母的亲属，第2系亲属指祖父母和有一个或多个共同祖父母的亲属，第3系亲属指曾祖父母或外曾祖父母和有一个或多个共同曾祖父母或外曾祖父母的亲属。优选地，这些个体有4个或更多的对盐敏感的第1、2或3系亲属；更优选地，有8个或更多这样的亲属；甚至更优选有16个或更多的这样的亲属；甚至更优选地，有32个或更多的这样的亲属。
除非另外指出，以上所列数值优选表示基于至少两个测量值得到的平均值，更优选日平均值。
优选地，需要治疗的个体至少满足两种或更多上述特征，或至少3种或更多上述特征，或至少4种或更多上述特征。
剂量和治疗方案醛固酮受体拮抗剂用药用于本发明方法的醛固酮拮抗剂给药的量和剂量方案取决于各种因素，包括个体的年龄、体重、性别和医学状况、病症的严重程度、给药的途径和频率、以及所使用的特定醛固酮阻滞剂，因此可以变化很大。给予个体的每日剂量可以是约0.001-30mg/kg体重，优选在约0.005和约20mg/kg体重之间，更优选在约0.01和约15mg/kg体重之间，更优选在约0.05和约10mg/kg体重之间，最优选在约0.01到5mg/kg体重之间。
给予人类个体的醛固酮拮抗剂的日剂量通常在约0.1到约2000mg范围内。在本发明的一个实施方案中，日剂量范围是约0.1mg到约400mg。在本发明的另一个实施方案中，日剂量的范围大约1mg到大约200mg。在本发明更进一步的实施方案中，日剂量的范围是约1mg到约100mg。在本发明的另一个实施方案中，日剂量的范围是约10mg到约100mg。在本发明更进一步的实施方案中，日剂量的范围是约25mg到约100mg。在本发明的另一个实施方案中，日剂量选自约5mg、约10mg、约12.5mg、约25mg、约50mg、约75mg和约100mg。在本发明更进一步的实施方案中，日剂量选自约25mg、约50mg，和约100mg。本发明方法中特别包括不会在个体中产生实质的利尿和/和抗高血压效果的醛固酮阻滞剂日剂量。可以每天1到4剂的方式给予日剂量。
醛固酮拮抗剂的给药可以基于血压测量值或适当的替代标记(包括，不限于，利钠肽、内皮缩血管肽，和下述的其它替代标记)确定或调整。可以将给予醛固酮拮抗剂后的血压和/或替代标志物水平与给予醛固酮拮抗剂前的相应基线水平加以比较，以便确定本方法的功效，并且按照需要进行调节。用于本发明方法的非限制性替代标志物的实例是肾和心血管病的替代标志物。
预防性用药在所述的心血管病诊断以前预防性给予醛固酮拮抗剂，以及在个体易患心血管病期间继续给予醛固酮拮抗剂，是非常有益的。因此对于没有明显临床表现但仍然易患病症的个体，可以给予预防剂量的醛固酮拮抗剂化合物。此种预防剂量可以，但不必低于用于治疗具体病症的剂量。
心血管病症用药治疗心血管功能病症的剂量可以在测定利钠尿肽的血浓度的基础上加以确定和调整。利钠尿肽是一类结构相似但基因截然不同的肽，其在心血管、肾和内分泌体内平衡方面具有多种作用。心房(atrial)利钠尿肽(“ANP”)和脑利钠尿肽(“BNP”)都是心肌细胞起源的，而C-型利钠尿肽(“CNP”)是内皮起源的。ANP和BNP与利钠尿肽A受体(“NPR-A”)结合，其由3’，5’-环鸟苷酸一磷酸(cGMP)来介导钠尿增多、血管舒张、肾素抑制、抗有丝分裂和松弛(lusitropic)性质。通常在处于血容量扩张和例如急性心肌梗塞的血管损伤后的个体中观察到血液中促钠尿肽水平升高，尤其是血液BNP水平升高，且在梗塞形成后持续一段时间内升高。(Uusimaa等人Int.J.Cardiol 1999；695-14)。
相对于给予醛固酮拮抗剂之前测定的基线水平而言利钠尿肽水平降低表明醛固酮的病理效应发生了降低，从而说明可能与病理效应的抑制相关。因此，可以将期望的利钠尿肽的血液水平与给予醛固酮拮抗剂之前的相应基线水平进行比较，以确定本发明方法在治疗病症的功效。以这样的利钠尿肽水平测定值为基础，可对醛固酮拮抗剂的剂量进行调整，从而减少心血管病理效果。相似地，以循环和泌尿cGMP水平为基础，也可以对心脏病理学加以鉴定，并确定适宜的剂量。cGMP血浆水平升高对应于平均动脉压力的降低。尿液CGMP的排泄增加与钠尿增多有关。
心脏病症也可以由射血分数的降低或者心肌梗塞或心力衰竭或左心室肥大的存在来确定。左心室肥大可以由心回波图或磁共振成像来确定，并用于监测治疗的进程和剂量的适当性。
因此，在本发明的另一实施方案中，本发明方法可以用于降低利钠尿肽水平，尤其是BNP水平，因此也可用于治疗相关的心血管病症。
心血管病症也可以由C-反应蛋白(CRP)的血液或组织水平升高得到证实。
因此，在本发明的另一个实施方案中，本发明方法可以用于降低C-反应蛋白水平，因此，也可以用于治疗相关的心血管病症。
肾病用药治疗肾功能病症的剂量可以在蛋白尿、微量蛋白尿、血小球过滤率(GFR)降低、或肌酸酐清除率降低的测量值基础上来确定和调整。蛋白尿可由24小时收集的尿样中存在大于约0.3g尿蛋白来确定。微量蛋白尿由可测定的尿白蛋白的增加来确定。以这样的测定值为基础，可以调整醛固酮拮抗剂的剂量以减轻肾病原效应。
神经病用药神经病，尤其是外周神经病，可以通过感觉短缺或感觉运动能力的神经学检查来确定，并调整用药。
视网膜用药视网膜病可以通过眼科检查来确定，并在该检查的基础上调整用药。
贝酸衍生物给药贝酸衍生物的总日剂量通常在约1000到约3000mg/天的范围内，可以单剂或分多剂给药。例如，吉非贝齐或克利贝特经常以1200mg/天的剂量单独给药。氯贝特经常以2000mg/day的剂量给药。比尼贝特经常以1800mg/day的剂量给药。
然而，应理解每一患者的具体剂量水平取决于各种因素，包括所使用的具体药剂的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速度、选择的活性剂组合、所治疗具体病症或疾病的严重程度、以及给药的方式。合适的剂量可以在试验中确定。然而，醛固酮受体拮抗剂与贝酸衍生物的比例(重量/重量)通常在约1∶1000到约1∶1，或约1∶500到1∶10，或约1∶200到1∶20，或约1∶100到1∶50的范围内。
可以将每一种药物的总日常剂量以单剂形式给予患者，或按比例分成多个小剂给予患者。小剂量可以每天给予二至八次。剂型可以是有效获得预期结果的立即释放型或持续释放剂型。包含醛固酮受体拮抗剂和贝酸衍生物的单一剂型可以在需要的地方使用。
用药方案如上面所述，用本发明联合剂和组合物预防、治疗、减轻或改善病症的用药方案，要根据各种因素进行选择。这些因素包括患者的类型、年龄、体重、性别、饮食和医学状况、疾病的类型和严重程度、给药途径、药理学因素例如所使用活性剂的活性、功效、药动学和毒理学特性、是否利用药物递送系统、是否将活性剂与其它成分一起给药。因此，实际上所使用的给药方案变化较大，因而可与上面所述的优选配药方法有所偏离。
患有高脂血病症或疾病的患者的初始治疗可以从上面所述的剂量开始。治疗通常应当按需要延续数周至数月或数年，直到高脂血状况或疾病被控制或消除为止。接受此处公开的联合剂或组合物治疗的患者，可以进行日常监测，例如在治疗具体心血管病症中，包括通过用本领域众所周知的方法测定血压、射血分数、血清LDL或HDL或总胆固醇水平或总甘油三酯水平，从而确定联合治疗的效果。对此数据进行连续分析，在治疗中就可以调整治疗方案，以便在任何时候将每一种类型活性剂的最佳有效量给予患者，并由此确定治疗的持续时间。这样，在治疗期间可以合理地对治疗方案/剂量日程加以修改，从而将表现满意效果的最低量的醛固酮受体拮抗剂和贝酸衍生物给予患者，并仅在必要时才继续给药以成功治疗和预防病症。
在联合治疗中，醛固酮受体拮抗剂和贝酸衍生物的给药可以分开的制剂依次进行，或以单一制剂或分开的制剂同时完成给药。给药可以通过任何适宜的途径来实现，而以口服为优选。所使用的剂量单位可以含有上面所述量的一种或多种醛固酮受体拮抗剂和一种或多种贝酸衍生物，并优选如此。
口服给药的给药方案可以是要求每天一次给药、一天中多次的有间隔给药、每隔一天给药一次、每隔数天给药一次、或其它适宜的方案。用于本联合治疗的醛固酮受体拮抗剂和贝酸衍生物，可以联合剂型或意欲基本上同时口服给药的分开剂型同时给药。还可以相继给予醛固酮受体拮抗剂和贝酸衍生物，其中将两种活性剂以两步摄入的方案给药。因此，给药方案可以要求顺序给予醛固酮受体拮抗剂和贝酸衍生物，其中将这些分开的活性剂间隔摄入。多次摄入步骤之间的时间范围可以在几分钟至数小时之间，这取决于每种活性剂的特性，例如活性剂的效力、溶解度、生物利用度、血浆半衰期和动力学特性，还取决于患者的年龄和状况。用药的时间选择也可以随药剂病理学效应的生理节奏或其它节律而定，例如醛固酮，将其在峰值浓度的时候阻断最为适当。该联合治疗，不论给药是同时、基本上同时或者顺序进行，都可以涉及口服或静脉内途径给予醛固酮受体拮抗剂和口服或静脉内途径给药贝酸衍生物。无论这些活性剂经由口服或静脉内途径、单独或一起给药，每一种这样的活性剂都将包含于含有可药用赋形剂、稀释剂、或其它制剂组分的适宜药物制剂中。适宜的可药用制剂的实例由上面所给出。
药物联合和组合物本发明还涉及药物联合，包括药物组合物，其中包含一种或多种醛固酮受体拮抗剂和一种或多种贝酸衍生物。在一个实施方案中，本发明涉及包含下述成分的药物组合第一量的醛固酮受体拮抗剂，或它们的可药用盐、酯或前药；第二量的贝酸衍生物，或它们的可药用盐、酯、或前药；以及可药用载体。优选地，第一量和第二量的活性剂一起构成治疗有效量的活性剂。用于组合物制剂中的优选的醛固酮受体拮抗剂和贝酸衍生物如前面所述。如前面所述，可以通过使活性剂与机体内的作用部位产生接触的任何方式，将本发明包含醛固酮受体拮抗剂和贝酸衍生物的药物联合和组合物给药于个体，来预防和/或治疗病症。
就上面提到的病症的预防或治疗来说，给药的药物组合可包括活性化合物本身。另一方面，药学可接受盐由于比其母体化合物具有更高的水溶性而特别适合应用于医药应用。
本发明的药物组合也可以药物组合物的形式与可接受载体一起提供。在与组合物内其它成分相容的意义上来说，该载体必须是可以接受的，并且对于接受者必须是无害的。该载体可以是固体或液体，或者是两者，并且优选与化合物配制成单位剂量组合物，例如片剂，其可以包含0.05％-95％重量的活性化合物。其它药理活性物质也可以存在，包括可用于本发明的其它化合物。可以用任何众所周知的药学技术，例如将组分混合，来制备本发明药物组合物。
本发明的药物联合和组合物可以用任何可获得的用于药物的常规方法给药。口服递送醛固酮受体拮抗剂和贝酸衍生物通常是优选的。就治疗方案而论，要求达到所期望的生理效果的药物组合或组合物中的每一种活性剂的量，取决于包括下面所述的若干因素。
可口服给药的单位剂量制剂，例如片剂或胶囊，可以含有例如约0.1到约2000mg、或约0.5mg到约500mg、或约0.75到约250mg、或约1到100mg的醛固酮受体拮抗剂，和/或约50到约500mg、或约200到1000mg、约500mg到约3000mg的贝酸衍生物。
如在本领域中众所周知的，口服递送本发明醛固酮受体拮抗剂和贝酸衍生物可以包含制剂，以若干机理提供立即递送或延长或持续递送药物至肠胃道。立即递送制剂包括，但不限于，口服溶液、口服悬浮液、快速溶解片剂或胶囊、崩解片剂等。延长或持续递送制剂包括但不限于基于胃肠道pH变化的pH敏感性释放剂型，片剂或胶囊的缓慢侵蚀，基于制剂物理特性的胃中停留、剂型对肠道粘膜的生物粘附，或在酶作用下活性药物从剂型中的释放。预期的效果是通过对剂型的控制来延长活性药物分子递送到作用部位的时间来达到的。因此，肠包衣或肠包衣控制释放的制剂属于本发明的范围。适宜的肠包衣包括乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙烯乙酸邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素以及异丁烯酸和异丁烯酸甲酯的阴离子聚合物。
适合口服给药的药物组合物可以以离散单位提供，例如胶囊、扁囊剂、锭剂或片剂，每一剂型单位含有预定量的至少一种本发明化合物；作为粉剂或颗粒剂；作为水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；或者作为水包油或油包水乳剂。如上面所述，这样的组合物可以用任何制药方法制备，包括使活性剂与载体(其可以包含一种或多种附属成分)相结合的步骤。一般地，组合物的制备是通过将活性剂与液体或细碎的固体载体或两者均匀且紧密地混合，然后如果需要，将该产物成型来制备的。例如，片剂可以通过将活性剂的粉末或颗粒状，任选与一种或多种辅助成分，压片或模制来制备。可以将自由流动形式的化合物，例如任选与粘结剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂/分散剂混合的粉末或颗粒，在适宜的机器中压制来制备压制片剂。模压片剂是例如通过将粉状化合物在适当的机器中模压制备的。
用于口服给药的液体剂型可以包括含有本领域普遍使用的惰性稀释剂例如水的可药用乳剂、溶液、悬浮液、糖浆、和酏剂。这样的组合物也可以包含辅助剂，例如润湿剂，乳化和悬浮剂，以及甜味、调味、和香味剂。
在任何情况下，可以与载体材料组合以生成给药的单一剂型的醛固酮受体拮抗剂和贝酸衍生物的量，都将根据被治疗的主体和特定的给药形式而变化。包括上面所述的胶囊、片剂、丸剂、粉剂、和颗粒在内的用于口服给药的固体剂型，包含与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉相混合的本发明活性剂。如在标准操作中一样，这样的剂型也可以包含除惰性稀释剂以外的其它附加物质，例如润滑剂，如硬脂酸镁。在胶囊、片剂、和丸剂的情况下，剂型中也可以包含缓冲剂。另外，片剂和丸剂可以制成具有肠包衣的形式。
可药用载体包括所有前述的那些以及诸如此类。就有效的制剂和给药步骤来说，以上考虑为本领域所周知且被描述于教科书中。例如，药物制剂描述于Hoover，John E.，Remington’s PharmaceuticalSciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania，1975；Liberman，等人，Eds.，Pharmaceutical Dosage Form，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980；和Kibbe，等人，Eds.，Handbook ofPharmaceutical Excipient(第3版)，American PharmaceuticalAssociation，Washington，1999中。
适合于本发明使用的药物组合在表3中描述。
表3药物联合实例
出于治疗的目的，本发明联合疗法中的活性成分可以与一种或多种适合于所示给药途径的辅料组合。如果口服给药，活性成分可以与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、链烷酸纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮，和/或聚乙烯醇混合，然后压片或装胶囊以方便给药。这些胶囊或片剂可以含有控释组成，在活性化合物分散于羟丙基甲基纤维素中即是如此。非消化道给药的剂型可以是水溶液或非水的等渗无菌注射液或悬浮液。这些溶液和悬浮液可以由具有一种或多种在口服给药剂型中提及使用的载体或稀释剂的无菌粉末或颗粒制得。活性成分可以溶于水，聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉子油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠，和/或各种缓冲剂中。其它辅剂和给药模式在制药领域中公知。
药盒本发明还包括适用于实施上面所述的治疗和/或预防方法的药盒。在一个实施方案中，该药盒以足以实现本发明方法的量包含含有一种或多种醛固酮受体拮抗剂的第一剂型和包含一种或多种贝酸衍生物的第二剂型。优选地，该第一剂型和第二剂型一起含有用于预防和/或治疗病理状况的治疗有效量的这些药剂。
在一个实施方案中，该药盒包含含有依普利酮或螺内酯的第一剂型和含有表2中列出的贝酸衍生物的第二剂型，其量足以实现本发明方法。
在另一实施方案中，药盒包含含有依普利酮的第一剂型和含有贝酸衍生物的第二剂型。
在另一实施方案中，药盒包含含有依普利酮的第一剂型和含有表2中列出的贝酸衍生物的第二剂型。
在另一实施方案中，药盒包含含有依普利酮的第一剂型和含有选自非诺贝特、环丙贝特、苯扎贝特和吉非贝齐的贝酸衍生物的第二剂型。
在另一实施方案中，药盒包含含有螺内酯的第一剂型和含有贝酸衍生物的第二剂型。
在另一实施方案中，药盒包含含有螺内酯的第一剂型和含有表2中列出的贝酸衍生物的第二剂型。
在另一实施方案中，药盒包含含有螺内酯的第一剂型和含有选自非诺贝特、环丙贝特、苯扎贝特和吉非贝齐的贝酸衍生物的第二剂型。
在另一实施方案中，药盒进一步包括书面说明书，陈述个体如何施用药盒内容物。例如，该书面说明书对于个体获得治疗效果而避免产生不期望的副作用是有用的。在另一个实施方案中，书面说明书包括由药物管理机构批准的该药盒产品标签的全部或一部分。
以下非限制性的实施例用于演示本发明的各个方面。
实施例1治疗下列参考文献中列出了可用于证实单独和联合使用醛固酮受体拮抗剂和贝酸衍生物治疗或预防病理状况的有益效果的体外和体内测试方案和流程非限制性实例。这些参考文献在此引入本文以供参考。
实施例2在家兔中改善由饮食诱导的动脉粥样硬化的内皮功能障碍的治疗进行一项研究，以测试醛固酮受体拮抗剂和贝酸衍生物的治疗联合剂的功效，从而确定该联合疗法是否可以改善或预防伴随动脉粥样硬化发生的内皮机能障碍。
方法将纽西兰白兔随机分成四个治疗组。32只兔子以正常的(NC)或1％胆固醇(HC)的食物喂养8周。在头两周后使16只兔子随机接受6周的盐水(S)或醛固酮受体拮抗剂依普利酮(20mg/kg每天两次，强饲喂养)加上贝酸衍生物吉非贝齐(50mg/kg每天两次，强饲喂养)。在8周结束后处死兔子，取出主动脉用于等长张力研究，并通过光泽精素(lucigenin)化学发光(250μM)估算血管段中超氧化物(O2-)的产生。用脱羟肾上腺素(3×10-7)使血管预收缩到峰收缩的大约50％，并测试对乙酰胆碱(Ach)和硝化甘油(NTG)的测量应答。
结果确定了对Ach，NTG，ED50(M)值和O2-计数(每毫克干重)的峰减轻度(peak relaxation)。预计联合疗法可在饮食诱导的动脉粥样硬化中改善内皮功能和减少O2-的产生。
在本实施例的另一方面，由利用不同的或额外的醛固酮受体拮抗剂(例如螺内酯)和/或不同的或额外的贝酸衍生物(例如非诺贝特、环丙贝特或苯扎贝特)的其它联合剂也可以获得治疗效果。
实施例3依普利酮和吉非贝齐单独或联合应用于左心室肥大和特发性高血压病人中的效力和安全性比较研究进行一项临床研究，以评估单独或相互联合给予吉非贝齐和依普利酮进行9个月治疗后对左心室肥大(LVH)和特发性高血压病人中血压(BP)和左心室质量(LVM)变化的影响，由磁共振成象(MRI)测量。该研究是多中心的、随机的、双盲的、引入安慰剂的平行组试验，包括最少150名LVH和特发性高血压病人，其中有一到两周的预治疗筛选期和接下来的两周单盲安慰剂介入期以及九个月的双盲治疗期。
进入单盲安慰剂介入期的病人(1)起先具有(a)由Sokolow Lyon电压标准(Sokolow M et al.Am Heart J 1949；37161)，或(b)由Devereux标准(男性LVMI＝134g/m2，女性LVMI＝110g/m2；参造NeatonJD等人JAMA 1993；27713-724)测定的显示LVH的心电图；(2)按照下述测量坐位血压(a)如果目前使用抗高血压药物治疗则eDBP＜110mmHg，seSBP＝180mmHg，或(b)如果目前没有使用抗高血压药物治疗则seDBP＝85mmHg且＜114mmHg，seSBP＞140mmHg且＝200mmHg。
在单盲安慰剂介入过程中的第2次测量时，所有病人都必需具有按Devereux标准显示LVH的超声心动图。完成两周的单盲安慰剂介入期、接受MRI、并被中心实验室接受后，病人被随机分入3组中的一组依普利酮、吉非贝齐，或依普利酮加吉非贝齐。在前两周的双盲治疗中病人将接受(1)依普利酮50mg加安慰剂，(2)吉非贝齐600mg加安慰剂，或(3)依普利酮50mg加吉非贝齐600mg。在第2周，用于所有病人的研究药物将逐渐增加到(1)依普利酮100mg加安慰剂，(2)吉非贝齐1200mg加安慰剂，或(3)依普利酮100mg加吉非贝齐1200mg。在第4周，用于所有病人的研究药物将逐渐增加到(1)依普利酮200mg加安慰剂，(2)吉非贝齐1800mg加安慰剂，或(3)依普利酮200mg加吉非贝齐1800mg)。假如在第16周或随后的任何阶段，病人显示出持续的不受控制的DBP(例如，间隔3-10天的连续两次探访持续seDBP＝90mmHg或seSBP＞180mmHg)，病人将退出研究。当病人发展为胆石或显示出具有横纹肌溶解的症状时也将退出研究。
如果患者单独采用双盲治疗，并在试验期间的任何时间出现低血压症状，则病人退出。服用标签公开药物的病人将按照与药物增加量相反的顺序逐渐减量给予标签公开的药物直到低血压消失。如果所有标签公开药物都停止以后，低血压症状仍然存在，病人将退出试验。在研究过程中的任何时间，如果血清钾在间隔1-3天的两次连续探访时的重复测量值(也测定BUN和肌酸酐水平，取样且送往当地或中央实验室，治疗决定基于的是当地值)中都升高(＞5.5mEq/L)，病人将退出。注意假如BUN和/或肌酸酐水平都明显升高高于基线(肌酸酐＝2.0mg/dL或＝1.5×基线值，或者BUN＝35mg/dL或＝2.0×基线值)，病人必须使用药物治疗直至消失。
病人将在第0、2、4、6、8、10、12、16周和此后每月返回临床进行评估，总计9个月。在每次门诊中都将评估心率、BP、血清钾水平、血浆脂质和脂蛋白水平以及不利效果。在第2和6周测定BUN和肌酸酐水平。每一个月进行一次出于临床安全性考虑的血液附加实验室评估。每3个月进行一次尿常规检查。神经激素指标(血浆肾素白原酶[总量和活性量]、血清醛固酮和血浆皮质醇)和特殊研究(P III NP、PAI、微量蛋白尿，和tPA)将在第0、12周和第6和9月进行。用于基因分型的血样在第0周收集。在筛选时和第9月，将进行12-导联ECG和体检。在第0周和第9月时将进行MRI以评估LV量的变化、血液抽样用于贮存、用于检查促甲状腺激素(TSH)的血液抽样，和用于检查白蛋白、钾、钠和肌酸酐的24小时尿收集。在第0和12周以及第6和9月进行24小时尿液收集用于评估尿醛固酮水平。在提前终止试验的情况下，对于那些已经接受至少3个月的双盲试验的病人要进行MRI和用于检测TSH的血液抽样。在第0、12周以及第6和9月收集所有病人的药物经济学的数据。
效能的主要量度标准是偏离LVM基线的变化，可通过MRI评估。效能的次级量度标准将是下列(1)在3个治疗组中偏离LVM基线的变化；(2)3个治疗组中任一组偏离固定槽套(seated trough cuff)DBP(seDBP)和SBP(seSBP)基线的变化；(3)主动脉顺应性和心室灌注参数；(4)血浆脂质和脂蛋白水平；以及(5)特殊研究(P III NP，微量蛋白尿，PAI，和tPA)。除此之外，将比较3个治疗组的长期安全性和耐受性。
该研究的首要目的是比较不同治疗引起的LVH和特发性高血压病人左心室体积的变化。该研究的次要目的是(1)比较3个治疗组偏离LVM基线的变化；(2)比较3个治疗组由固定槽套DBP和SBP测量的抗高血压效果；(3)比较3个治疗组在MRI测定的主动脉顺应性和心室灌注参数上的效果；(4)比较3个治疗组在通过III型原胶原蛋白(PIII NP)氨基末端前肽测量的纤维化血浆标记、通过微量蛋白尿测量的肾小球功能，和通过血纤蛋白溶酶原激活抑制剂(PAI)和组织纤溶酶原激活剂(tPA)测量的纤维蛋白溶解平衡上的效果；(5)比较3个治疗组在血浆脂质和脂蛋白质水平上的效果；和(6)比较3个治疗组的长期安全性和耐受性。
首要和次要效力测量的小组分析可以依照其它小组执行，例如基于性别、年龄、血浆肾素水平、醛固酮/肾素活性比率、尿钠和尿钾比率、糖尿病的存在、高血压病史、心力衰竭病史、肾功能障碍病史、异常脂血症等因子的基线记录。基于例如年龄的连续量度的小组可以从中间值分开。
在本实施例的另一方面，也可以使用不同或额外的醛固酮受体拮抗剂如螺内酯和/或不同或额外的贝酸衍生物如非诺贝特、环丙贝特或苯扎贝特来获得治疗益处。
实施例4用于预防或治疗人类内皮功能障碍的疗法将患有心血管疾病或有患此病风险的病人分成两组(1)接受2个月50mg醛固酮受体拮抗剂依普利酮和600mg吉非贝齐治疗，或(2)服用两个月安慰剂。治疗开始前1个月，在2个星期间隔中，病人将按照下述方法测试内皮功能仰卧休息20分钟后，对非显性肱动脉在局部麻醉下插管。30分钟盐水输注后，通过前臂静脉阻塞体积描记法测量前臂血流量基线。用恒定速率输注器将药物注入受试手臂。在每一个基线水平和每一药物输注的最后两分钟测量前臂血流量。研究过程中以固定间隔测量非输注(对照)手臂的血压。
药物输注。首先，以25、50和100mmol/分钟的速率输注乙酰胆碱(内皮依赖性血管舒张药)，每次5分钟。接着以4.2、12.6和37.8nmol/分钟的速率注入硝普钠(内皮非依赖性血管舒张药)，每次5分钟，然后以1、2和4μmol/分钟的速率输注N-单乙基-L-精氨酸(L-NMMA；竞争性NO合成酶抑制剂)，每次5分钟。接着以64、256和1024pmol/分钟的速率输注血管紧张素I(只在转变成血管紧张素II后成为血管收缩药)，每次7分钟。在不同的药物之间，输注盐水20到30分钟以使前臂血流有足够时间恢复到基线值。
结果。正如期望那样，依普利酮和吉非贝齐联合治疗可以显著增加前臂血流对乙酰胆碱的反应(前臂血流的改变百分率)，伴随着因L-NMMA引起的血管收缩增加。
在本实施例的另一方面，由使用不同或额外的醛固酮受体拮抗剂如螺内酯和/或不同或额外的贝酸衍生物如非诺贝特、环丙贝特或苯扎贝特的其它组合也可以获得治疗益处。
实施例5给药12个月后进行由IVUS测量的心脏移植后冠状动脉粥样硬化改变的双盲研究。
目的该研究的首要目的是测量醛固酮受体拮抗剂依普利酮和贝酸衍生物吉非贝齐联合疗法治疗12个月后冠状动脉前降支内膜厚度最大平均值的变化，由血管内超声成像术(IVUS)(中心读数)测定。内膜厚度偏离基线30％被认为是临床显著的。该研究的次要目的是测量在冠状动脉粥样化上的效果和在下述评估中比较该联合疗法的效果。
●由不利事件报导评测的器官排斥证据●测量LDL-C，HDL-C，apoB，apoA-1，Lp(a)浓度，离体血小板聚集、血纤蛋白原和血管炎症循环标记的浓度●52周治疗后血浆脂质和脂蛋白值的比较●52周治疗后炎症标记的测量(由活组织检查测定的HLA抗原VCAM/ICAM表达)。
●确定药物的安全性和耐受性。
个体的类型和数量大约40位在随机化时患有高胆固醇血症、并且甘油三酯＜400mg/dl的心脏移植后男性和女性(18岁或以上)。
试验治疗每天一次剂量的依普利酮(50mg)或吉非贝齐(600mg)使用两周，然后增加剂量到100mg依普利酮和1200mg吉非贝齐。出于研究者的慎重，已经增加过剂量的病人可以降低他们的剂量。
治疗过程将适宜的个体随机分成1到2个治疗组，标准治疗加联合疗法或标准治疗加安慰剂使用52个星期。
主要测量由IVUS(中心读数)测定的内皮厚度最大平均值偏离基线的平均变化。
次要测量在6和12月时LDL-C偏离基线的百分比变化。总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、LDL-C/HDL-C、TC/HDL-C、non-HDL-C/HDL-C和甘油三酯(TG)偏离基线的百分比变化。在6和12月时ApoB、ApoB/ApoA-1、ApoA-1、LP(a)，和颗粒亚级分(patticle subfractions)的百分比变化。在12月中每一可能增加剂量下的个体百分比。心内膜排斥被认为是不良反应。炎症标记(HLA抗原水平和ICAM/VCAM表达)偏离基线的百分比变化。由不良反应、体检和实验室数据确定的安全性评估。
试验设计这是一个多中心的、随机化双盲临床试验。在手术后1-4周内，使受试个体随机接受52周的联合疗法或安慰剂。受试个体禁止在手术后接受任何其它降脂治疗。
纳入标准(1)随机取样前不超过4周进行心脏移植(2)禁食TG浓度＜4.52mmol/L(400mg/dl)。
排除标准下述任何一种被认为是从该试验中排除出去的标准(1)移植后，在进入该研究前使用了其它胆固醇降低药物或降低脂质的饮食补充剂或食品添加剂；(2)对醛固酮受体拮抗剂或贝酸衍生物酸螯合树脂有严重或超敏反应病史；(3)随机抽样到该试验前参与其它试验药试验少于4个星期；(4)随机分入双盲治疗后来退出的个体不能进入该试验；(5)据调查者的意见，有严重或不稳定的医疗或心理状况将使受试个体在试验中的安全性或成功参与大打折扣。
在本实施例的另一方面，由使用不同或额外的醛固酮受体拮抗剂如螺内酯，和/或不同或额外的贝酸衍生物如非诺贝特、环丙贝特或苯扎贝特的的其它组合也可以获得治疗益处。
实施例6在饲喂胆固醇的家兔中评估联合疗法进行一项测试醛固酮受体拮抗剂依普利酮和贝酸衍生物吉非贝齐药物组合的效力的研究，以确定此联合治疗是否可以改善或预防用胆固醇喂养的家兔中的动脉粥样硬化。
方法向一批雄性、纽西兰白兔供给带有0.3％胆固醇和2％玉米油(Ziegler Brothers，Inc.，Gardner8，PA)的标准饮食(100g/d)。水可随意获得。在开始此食谱时，一半的家兔接受20mg/Kg每天的依普利酮和100mg/Kg每天的吉非贝齐。剩下的家兔用作未治疗对照。对照组和治疗组的家兔都在治疗1和3个月后处死。取出组织用于鉴定粥样硬化病变。取血样用于确定血浆脂质和脂蛋白浓度。研究末了时在神志清醒的动物中测量平均动脉压。
血浆脂质。用于脂质分析的血浆是通过用含有BDTA的试管从耳静脉抽取血液、然后离心分离细胞后得到的。总胆固醇使用胆固醇氧化酶反应进行酶促确定。在利用含镁的硫酸葡聚糖选择性沉淀LDL和VLDL后，也由酶促方式测定HDL胆固醇。血浆甘油三酯水平通过酶联测定法测定脂蛋白脂肪酶释放的甘油量来确定。
血压。测量血压的时候，照例早上给动物口服给药。在用氯胺酮/甲苯噻嗪混合物麻醉后将测量血压的导管植入动物体内。口服给药后约5小时、恢复4小时后开始测量。用连接有插入右侧颈总动脉且定位在主动脉升部的导管的压力传感器(StathamInstruments，Inc.，Oxnard，CA)在神志清醒的家兔中测量静息平均动脉压。血压恢复到基线后，以5-10分钟的间隔多次注射增加浓度的肽。在单一口服给药后，以0.5到24小时的间隔在神志清醒的插入导管的动物中测量药物对肽注射引起的压力反应的效果持续时间。
动脉粥样硬化。通过戊巴比妥注射处死动物。迅速取出胸部主动脉，浸入准备好的10％中性缓冲福尔马林中，使用油红0(0.3％)染色。在与动脉口相反的方向沿着壁一次纵切开后，固定血管用于斑块区的评定。通过使用装配有真实色彩图象分析器(Videometric150；American Innovasion，Inc.，San Diego，CA)接口到彩色照相机(Toshiba 3CCD)的解剖显微镜进行阈值分析，由总检查区域和染色区域的数值确定斑块覆盖百分率。使用氯仿/甲醇混合物(2∶1)萃取后，由所述的酶促方法测定组织胆固醇。
体外血管反应。注射戊巴比妥钠后迅速切出腹部主动脉，放入充氧的Krebs碳酸氢盐缓冲液中。摘除血管周围组织后，切出3mm环的片段，放到含有Krebs碳酸氢盐溶液的37℃肌肉浴中，悬挂在两条不锈钢的钢丝中间，其中一条连接着力传感器(Grass InstrumentCo.，Quincy，MA)。对加入到浸浴中的血管紧张素II产生反应引起的力变化都记录在图表记录器(model 8，Grass Instrument Co.)上。
结果效力的主要量度标准是相对于对照组而言治疗组脂质染色主动脉区域量的减少。效力的次要量度标准包括相对于对照组而言治疗组在体外血管反应(内皮功能障碍的度量)上的改善。除此之外，相对于对照组来说，治疗组血压的降低、和血浆脂质和脂蛋白指标的改善也是联合疗法有效性的指征。药物组合的安全性和耐受性也将提供对评估该项治疗有用的数据。
在本实施例的另一方面，使用不同或额外的醛固酮受体拮抗剂如螺内酯和/或不同或额外的贝酸衍生物如非诺贝特、环丙贝特或苯扎贝特的其它组合也可以获得治疗益处。
实施例7药用组合物具有表X-2所列组成的片剂可用湿法制粒或直接压片技术制备表X-2
实施例8药物组合物所述文本资料库是一个通常在社会上使用并被构造为文本格式的文献集合，例如，来自在线新闻这样的信息源的文献。根据发明人的观察结果，使用由大约两千万个字符组成的文本资料库对汉语、日语及韩语中最常使用的字符进行了提取，提取结果如下表1组成表1
也就是说，对于汉语的繁体字符而言，最常出现的3957个字符可以覆盖文本资料库的99.89％，这意味着，当构造具有国家标准GB 2312-80《信息交换用汉字编码字符集基本集》发布的辅二集和辅四集的7583个繁体汉字的字符识别识别系统时，即使只针对它们当中最常出现的3961个字符，不能识别的对象比例也只有0.11％，实际上损失并不严重，类似的观察结果在简体汉语、日语和韩语中也可看到。因此，基于这样的观察结果，本实施例对文本资料而非限制性。在本申请中所提及的所有文献都全文引入本文以供参考。
当介绍本发明或其优选的实施方案的要素时，“一个”、“一种”、“所述”、“该”和“所述”意指有一个或多个所述要素。术语“包含”、“包括”和“具有”意指除了所列要素外还可以有另外的要素。
权利要求
1.含有醛固酮受体拮抗剂和贝酸衍生物的药物联合。
2.权利要求1所述的药物联合，其中醛固酮受体拮抗剂是依普利酮。
3.权利要求1所述的药物联合，其中醛固酮受体拮抗剂是螺内酯。
4.权利要求1所述的药物联合，其中所述的贝酸衍生物选自下组氯贝特、非诺贝特、环丙贝特、苯扎贝特、吉非贝齐、克利贝特和比尼贝特，以及它们的药学可接受盐、酯、共轭酸和前药。
5.权利要求2所述的药物联合，其中所述的贝酸衍生物选自下组氯贝特、非诺贝特、环丙贝特、苯扎贝特、吉非贝齐、克利贝特和比尼贝特，以及它们的药学可接受盐、酯、共轭酸和前药。
6.权利要求3所述的药物联合，其中所述的贝酸衍生物选自下组氯贝特、非诺贝特、环丙贝特、苯扎贝特、吉非贝齐、克利贝特和比尼贝特，以及它们的药学可接受盐、酯、共轭酸和前药。
7.一种药物联合物，其中包含第一量的醛固酮受体拮抗剂和第二量的贝酸衍生物，以及药学可接受的载体。
8.权利要求7的组合物，其中所述的第一量的醛固酮受体拮抗剂和第二量的贝酸衍生物一起包含用于治疗或预防病症的治疗有效量的醛固酮受体拮抗剂和贝酸衍生物。
9.权利要求7的组合物，其中所述的醛固酮受体拮抗剂是具有9α，11α-取代的环氧部分的环氧-甾族型化合物。
10.权利要求9的组合物，其中所述的环氧-甾族型化合物是依普利酮。
11.权利要求7的组合物，其中所述的醛固酮受体拮抗剂是螺内酯型化合物。
12.权利要求11的组合物，其中所述的螺内酯型化合物是螺内酯。
13.权利要求7的组合物，其中所述的贝酸衍生物选自下组氯贝特、非诺贝特、环丙贝特、苯扎贝特、吉非贝齐、克利贝特和比尼贝特，以及它们的药学可接受的盐、酯、共轭酸和前药。
14.权利要求7的组合物，其中所述的贝酸衍生物选自下组非诺贝特、环丙贝特、苯扎贝特、吉非贝齐，以及它们的药学可接受的盐、酯、共轭酸和前药。
15.权利要求7的组合物，其中所述的贝酸衍生物是吉非贝齐。
16.权利要求7的组合物，其中所述的贝酸衍生物是非诺贝特。
17.权利要求7的组合物，其中所述的贝酸衍生物是氯贝特。
18.权利要求7的组合物，其中所述的贝酸衍生物是环丙贝特。
19.权利要求7的组合物，其中所述的贝酸衍生物是苯扎贝特。
20.权利要求7的组合物，其中所述的贝酸衍生物是克利贝特。
21.权利要求7的组合物，其中所述的贝酸衍生物是比尼贝特。
22.权利要求10的组合物，其中所述的贝酸衍生物选自下组氯贝特、非诺贝特、环丙贝特、苯扎贝特、吉非贝齐、克利贝特和比尼贝特，以及它们的药学可接受的盐、酯、共轭酸和前药。
23.权利要求10的组合物，其中所述的贝酸衍生物选自下组非诺贝特、环丙贝特、苯扎贝特、吉非贝齐，和它们的药学可接受的盐、酯、共轭酸和前药。
24.权利要求10的组合物，其中所述的贝酸衍生物是吉非贝齐。
25.权利要求10的组合物，其中所述的贝酸衍生物是非诺贝特。
26.权利要求10的组合物，其中所述的贝酸衍生物是氯贝特。
27.权利要求10的组合物，其中所述的贝酸衍生物是环丙贝特。
28.权利要求10的组合物，其中所述的贝酸衍生物是苯扎贝特。
29.权利要求10的组合物，其中所述的贝酸衍生物是克利贝特。
30.权利要求10的组合物，其中所述的贝酸衍生物是比尼贝特。
31.权利要求10的组合物，其中所述的第一量的依普利酮为约0.1mg到约400mg。
32.权利要求10的组合物，其中所述的第一量的依普利酮为约1mg到约200mg。
33.权利要求10的组合物，其中所述的第一量的依普利酮为约1mg到约100mg。
34.权利要求10的组合物，其中所述的第一量的依普利酮为约10mg到约100mg。
35.权利要求10的组合物，其中所述的第一量的依普利酮为约25mg到约100mg。
36.权利要求10的组合物，其中所述的第一量的依普利酮选自下组约5mg，约10mg，约12.5mg，约25mg，约50mg，约75mg和约100mg。
37.权利要求10的组合物，其中所述的第一量的依普利酮选自下组约25mg，约50mg，和约100mg。
38.权利要求12的组合物，其中所述的贝酸衍生物选自下组氯贝特、非诺贝特、环丙贝特、苯扎贝特、吉非贝齐、克利贝特和比尼贝特，以及它们的药学可接受的盐、酯、共轭酸和前药。
39.权利要求12的组合物，其中所述的贝酸衍生物选自下组非诺贝特、环丙贝特、苯扎贝特、吉非贝齐，和它们的药学可接受的盐、酯、共轭酸和前药。
40.权利要求12的组合物，其中所述的贝酸衍生物是吉非贝齐。
41.权利要求12的组合物，其中所述的贝酸衍生物是非诺贝特。
42.权利要求12的组合物，其中所述的贝酸衍生物是氯贝特。
43.权利要求12的组合物，其中所述的贝酸衍生物是环丙贝特。
44.权利要求12的组合物，其中所述的贝酸衍生物是苯扎贝特。
45.权利要求12的组合物，其中所述的贝酸衍生物是克利贝特。
46.权利要求12的组合物，其中所述的贝酸衍生物是比尼贝特。
47.一种治疗或预防病症的方法，所述方法包括给易患有或患有这样的病症的患者施用治疗有效量的醛固酮受体拮抗剂和贝酸衍生物。
48.权利要求47的方法，其中醛固酮受体拮抗剂和贝酸衍生物以顺序方式给予。
49.权利要求47的方法，其中醛固酮受体拮抗剂和贝酸衍生物以基本同时的方式给予。
50.权利要求47的方法，其中所述的病症选自下组心血管相关病症、炎症相关病症、神经病相关病症、与肌肉-骨骼有关的病症、与新陈代谢有关的病症、与内分泌有关的病症、皮肤病相关病症以及癌症相关病症。
51.权利要求47的方法，其中所述病症选自心血管相关病症。
52.权利要求51的方法，其中所述的心血管病症选自下组动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、血管病、肾功能障碍、中风、心肌梗塞、内皮功能障碍、心室肥大、肾功能障碍、靶器官损害、血栓形成、心律失常、斑块破裂和动脉瘤。
53.权利要求47的方法，其中所述病症选自炎症相关病症。
54.权利要求53的方法，其中所述炎性病症选自关节炎、组织排斥、败血症性休克、过敏症以及烟草引起的效应。
55.权利要求47的方法，其中所述病症选自神经病相关病症。
56.权利要求55的方法，其中所述神经病相关病症选自阿尔茨海默病、痴呆、抑郁、记忆丧失、药物成瘾、药物戒断反应以及脑损伤。
57.权利要求47的方法，所述病症选自与肌肉-骨骼有关的病症。
58.权利要求57的方法，其中所述与肌肉-骨骼有关的病症选自骨质疏松症和肌无力。
59.权利要求47的方法，其中所述病症选自与代谢有关的病症。
60.权利要求59的方法，其中所述与代谢有关的疾病选自糖尿病、肥胖、X综合征以及恶病质。
61.权利要求47的方法，其中所述病症选自与内分泌有关的病症。
62.权利要求47的方法，其中所述病症选自与皮肤病相关的病症。
63.权利要求47的方法，其中所述病症选自与癌症相关的病症。
64.权利要求47的方法，其中所述病症是一种增生性疾病相关病症。
65.权利要求64的方法，其中所述的增生性疾病相关病症是癌症。
66.权利要求47的方法，其中所述的醛固酮受体拮抗剂是特征在于具有9α，11α-取代的环氧部分的环氧-甾族型化合物。
67.权利要求66的方法，其中所述的环氧-甾族型化合物是依普利酮。
68.权利要求47的方法，其中所述的醛固酮受体拮抗剂是螺内酯型化合物。
69.权利要求68的方法，其中所述的螺内酯型化合物是螺内酯。
70.权利要求47的方法，其中所述的贝酸衍生物选自下组氯贝特、非诺贝特、环丙贝特、苯扎贝特、吉非贝齐、克利贝特和比尼贝特，以及它们的药学可接受的盐、酯、共轭酸和前药。
71.权利要求47的方法，其中所述的贝酸衍生物选自下组非诺贝特、环丙贝特、苯扎贝特、吉非贝齐，和它们的药学可接受的盐、酯、共轭酸和前药。
72.权利要求47的方法，其中所述的贝酸衍生物是吉非贝齐。
73.权利要求47的方法，其中所述的贝酸衍生物是非诺贝特。
74.权利要求47的方法，其中所述的贝酸衍生物是氯贝特。
75.权利要求47的方法，其中所述的贝酸衍生物是环丙贝特。
76.权利要求47的方法，其中所述的贝酸衍生物是苯扎贝特。
77.权利要求47的方法，其中所述的贝酸衍生物是克利贝特。
78.权利要求47的方法，其中所述的贝酸衍生物是比尼贝特。
79.权利要求67的方法，其中所述的贝酸衍生物选自下组氯贝特、非诺贝特、环丙贝特、苯扎贝特、吉非贝齐、克利贝特和比尼贝特，以及它们的药学可接受的盐、酯、共轭酸和前药。
80.权利要求67的方法，其中所述的贝酸衍生物选自下组非诺贝特、环丙贝特、苯扎贝特、吉非贝齐，和它们的药学可接受的盐、酯、共轭酸和前药。
81.权利要求67的方法，其中所述的贝酸衍生物是吉非贝齐。
82.权利要求67的方法，其中所述的贝酸衍生物是非诺贝特。
83.权利要求67的方法，其中所述的贝酸衍生物是氯贝特。
84.权利要求67的方法，其中所述的贝酸衍生物是环丙贝特。
85.权利要求67的方法，其中所述的贝酸衍生物是苯扎贝特。
86.权利要求67的方法，其中所述的贝酸衍生物是克利贝特。
87.权利要求67的方法，其中所述的贝酸衍生物是比尼贝特。
88.权利要求67的方法，其中所述的依普利酮以约0.1mg到400mg的日剂量范围给予。
89.权利要求67的方法，其中所述的依普利酮以约1mg到200mg的日剂量范围给予。
90.权利要求67的方法，其中所述的依普利酮以约1mg到100mg的日剂量范围给予。
91.权利要求67的方法，其中所述的依普利酮以约10mg到100mg的日剂量范围给予。
92.权利要求67的方法，其中所述的依普利酮以约25mg到100mg的日剂量范围给予。
93.权利要求67的方法，其中所述的依普利酮以选自下组的日剂量给予约5mg、约10mg、约12.5mg、约25mg、约50mg、约75mg和约100mg。
94.权利要求67的方法，其中所述的依普利酮以约25mg、约50mg或约100mg的日剂量给予。
95.权利要求69的方法，其中所述的贝酸衍生物选自下组氯贝特、非诺贝特、环丙贝特、苯扎贝特、吉非贝齐、克利贝特和比尼贝特，以及它们的药学可接受的盐、酯、共轭酸和前药。
96.权利要求69的方法，其中所述的贝酸衍生物选自下组非诺贝特、环丙贝特、苯扎贝特、吉非贝齐，和它们的药学可接受的盐、酯、共轭酸和前药。
97.权利要求69的方法，其中所述的贝酸衍生物是吉非贝齐。
98.权利要求69的方法，其中所述的贝酸衍生物是非诺贝特。
99.权利要求69的方法，其中所述的贝酸衍生物是氯贝特。
100.权利要求69的方法，其中所述的贝酸衍生物是环丙贝特。
101.权利要求69的方法，其中所述的贝酸衍生物是苯扎贝特。
102.权利要求69的方法，其中所述的贝酸衍生物是克利贝特。
103.权利要求69的方法，其中所述的贝酸衍生物是比尼贝特。
104.用于治疗或预防病症的药盒，其中包含醛固酮受体拮抗剂和贝酸衍生物。
105.权利要求104的药盒，其中所述的醛固酮受体拮抗剂是特征在于具有9α，11α-取代的环氧部分的环氧-甾族型化合物。
106.权利要求105的药盒，其中所述的环氧-甾族型化合物是依普利酮。
107.权利要求104的药盒，其中所述的醛固酮受体拮抗剂是螺内酯型化合物。
108.权利要求107的药盒，其中所述的螺内酯型化合物是螺内酯。
109.权利要求104的药盒，其中所述的贝酸衍生物选自下组氯贝特、非诺贝特、环丙贝特、苯扎贝特、吉非贝齐、克利贝特和比尼贝特，以及它们的药学可接受的盐、酯、共轭酸和前药。
110.权利要求104的药盒，其中所述的贝酸衍生物选自下组非诺贝特、环丙贝特、苯扎贝特、吉非贝齐，和它们的药学可接受的盐、酯、共轭酸和前药。
111.权利要求104的药盒，其中所述的贝酸衍生物是吉非贝齐。
112.权利要求104的药盒，其中所述的贝酸衍生物是非诺贝特。
113.权利要求104的药盒，其中所述的贝酸衍生物是氯贝特。
114.权利要求104的药盒，其中所述的贝酸衍生物是环丙贝特。
115.权利要求104的药盒，其中所述的贝酸衍生物是苯扎贝特。
116.权利要求104的药盒，其中所述的贝酸衍生物是克利贝特。
117.权利要求104的药盒，其中所述的贝酸衍生物是比尼贝特。
118.权利要求106的药盒，其中所述的贝酸衍生物选自下组氯贝特、非诺贝特、环丙贝特、苯扎贝特、吉非贝齐、克利贝特和比尼贝特，以及它们的药学可接受的盐、酯、共轭酸和前药。
119.权利要求106的药盒，其中所述的贝酸衍生物选自下组非诺贝特、环丙贝特、苯扎贝特、吉非贝齐，和它们的药学可接受的盐、酯、共轭酸和前药。
120.权利要求106的药盒，其中所述的贝酸衍生物是吉非贝齐。
121.权利要求106的药盒，其中所述的贝酸衍生物是非诺贝特。
122.权利要求106的药盒，其中所述的贝酸衍生物是氯贝特。
123.权利要求106的药盒，其中所述的贝酸衍生物是环丙贝特。
124.权利要求106的药盒，其中所述的贝酸衍生物是苯扎贝特。
125.权利要求106的药盒，其中所述的贝酸衍生物是克利贝特。
126.权利要求106的药盒，其中所述的贝酸衍生物是比尼贝特。
127.权利要求108的药盒，其中所述的贝酸衍生物选自下组氯贝特、非诺贝特、环丙贝特、苯扎贝特、吉非贝齐、克利贝特和比尼贝特，以及它们的药学可接受的盐、酯、共轭酸和前药。
128.权利要求108的药盒，其中所述的贝酸衍生物选自下组非诺贝特、环丙贝特、苯扎贝特、吉非贝齐，和它们的药学可接受的盐、酯、共轭酸和前药。
129.权利要求108的药盒，其中所述的贝酸衍生物是吉非贝齐。
130.权利要求108的药盒，其中所述的贝酸衍生物是非诺贝特。
131.权利要求108的药盒，其中所述的贝酸衍生物是氯贝特。
132.权利要求108的药盒，其中所述的贝酸衍生物是环丙贝特。
133.权利要求108的药盒，其中所述的贝酸衍生物是苯扎贝特。
134.权利要求108的药盒，其中所述的贝酸衍生物是克利贝特。
135.权利要求108的药盒，其中所述的贝酸衍生物是比尼贝特。
136.权利要求104的药盒，其中进一步包括个体使用所述药盒的书面说明书。
137.权利要求136的药盒，其中所述的书面说明书陈述了个体如何使用所述药盒来获得治疗效果而不产生不期望的副作用。
138.权利要求136的药盒，其中所述的书面说明书包括由药物管理机构批准的所述药盒的产品标签的全部或一部分。
全文摘要
用于在个体中治疗和/或预防病症的新的方法和药物联合，其中所述方法包括给予一种或多种醛固酮受体拮抗剂和一种或多种贝酸衍生物，该药物联合包括一种或多种所述醛固酮受体拮抗剂和一种或多种所述的贝酸衍生物。
文档编号A61P25/28GK1642573SQ03806300
公开日2005年7月20日 申请日期2003年3月18日 优先权日2002年3月18日
发明者B·T·凯勒, E·G·麦克马洪 申请人:法玛西雅公司