专利名称：Rom产生与释放抑制剂治疗和预防眼内损伤的用途的制作方法
技术领域：
本文描述了治疗由创伤、自体免疫疾病、变性性疾病和活性氧种类或炎性细胞因子的细胞释放所致眼内损伤的组合物和方法。更具体地，描述了通过递送抑制活性氧代谢产物和/或炎性细胞因子产生或释放的化合物治疗黄斑变性。
相关领域的说明活性氧代谢产物经常是由氧的不完全还原作用所产生的。一分子O2完全还原为水是一种四电子过程。氧化性代谢不断生成部分还原的氧种类，它们比O2本身更多反应性，也更多毒性。O2的单电子还原得到超氧化物离子(O2-)；另一电子的还原得到过氧化氢(H2O2)；第三电子的还原得到羟基原子团(OH·)，既而是氢氧化物离子。一氧化氮(NO)是另一种有趣的活性氧代谢产物，是通过一种交替途径产生的。特别是羟基原子团是极有反应性的，代表从电离辐射衍生的主要活性诱变剂。所有这些种类都是在氧的还原期间生成的，如果生物要生存，就必须将它们转化为低反应性种类。
免疫系统的特定细胞采用ROM的毒性作用作为一种效应器机理。专门的吞噬细胞、多形核白细胞(嗜中性白细胞，PMN)、单核细胞、巨噬细胞和嗜曙红细胞通过找出和破坏入侵的微生物，能够保护它们的宿主免于感染。这些有吞噬作用的细胞具有与膜结合的酶系统，它能够响应于多种刺激物而活化产生毒性氧原子团。
“吞噬作用呼吸增加”(呼吸性爆发)被报道和认为是线粒体活性增加的结果，为吞噬作用过程提供额外的能量。后来显示，由于呼吸性爆发的持续，非线粒体酶系统产生氧代谢产物的水平增加，即使在线粒体抑制剂的存在下也是如此，例如氰化物和抗霉素A。1968年，Paul和Sbarra明确指出，受到刺激的吞噬细胞产生过氧化氢，1973年，Babior和合作人员确认，超氧化物酶是超氧化物酶的主要产物(Pauland Sbarra，Biochim Biophys Acta 156(1)168-78(1968)；Babior，et al.，J Clin Invest 52(3)741-4(1973))。现在一般认为，该酶是与膜结合的，对NADPH(Km＝45μM)表现出优于NADH(Km＝450μM)的优选性，转化氧为它的单电子还原产物，即超氧化物。
超氧化物随后歧化，产生过氧化氢。
酶活性在静息(未受刺激的)吞噬细胞中是几乎不可检测的，但是一旦刺激便会剧烈增加。患有罕见的遗传疾患慢性肉芽肿病(CGD)的患者具有严重的慢性复发性感染的素因。这些患者的嗜中性白细胞正常吞噬，但是呼吸性爆发是缺乏的，NADPH氧化酶活性(和原子团产生)是不可检测的，表明氧化酶及其产物活性氧代谢产物具有重要的杀菌功能。
嗜中性白细胞和巨噬细胞产生氧化剂，破坏保护被吞噬细菌的保护性被膜或其他因素。大量超氧化物、过氧化氢和羟基离子对大多数细菌都是致死性的，即使非常少量也是如此。
尽管这些氧代谢产物有有益效果，不过显然，氧代谢产物的不适当产生能够导致严重的有害后果。大量这些有害后果表现在宿主的眼内组织中。例如，多种黄斑变性和视网膜损伤能够被所不希望的活性氧代谢产物的集中所恶化。有效减少和最小化患有多种不同眼疾的患者中ROM产生与释放的组合物和方法将是医学的一大进步，起到减少和消除大量人类病患的作用。
发明概述描述了治疗由创伤、自体免疫疾病、变性性疾病和反应性氧属或炎性细胞因子的细胞释放所致眼内损伤的方法和组合物。在本发明的一个方面，提供了治疗增生性糖尿病性视网膜病的方法。有利地，该方法包括确诊呈现增生性糖尿病性视网膜病症状的受治疗者；向该受治疗者的至少一只眼睛给以药学上可接受的溶液，其中含有有效浓度的有效减少个体中ROM量的化合物。这些化合物优选地包括有效抑制酶产生性ROM的产生或释放的化合物、ROM清除剂及其组合。
有效抑制酶产生性ROM的产生或释放的化合物可以包括组胺、磷酸组胺、二盐酸组胺、组胺受体激动剂、NADPH氧化酶抑制剂、血清素和血清素激动剂。作为替代选择，有效抑制酶产生性ROM的产生或释放的化合物可以是一种清除剂，例如过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、抗坏血酸过氧化物酶、超氧化物歧化酶、维生素A、维生素E和维生素C。可选地，有效抑制酶产生性ROM的产生或释放的化合物是促进内源性组胺库存释放的化合物，例如IL-3、视黄酸、9-顺式-视黄酸、全-反式-视黄酸和变应原。有利地，该化合物是玻璃体内、局部或全身给药的，以促进眼内健康，治疗和预防由ROM所致眼内损伤。
在本发明的另一方面，提供了治疗增生性糖尿病性视网膜病的方法。该方法包括确诊呈现增生性糖尿病性视网膜病症状的受治疗者；向该受治疗者的至少一只眼睛给以药学上可接受的溶液，其中含有有效浓度的有效减少个体中ROM量的化合物。有利地，该化合物可以包括有效抑制酶产生性ROM的产生或释放的化合物、ROM清除剂及其组合。有效抑制酶产生性ROM的产生或释放的化合物可以是组胺、磷酸组胺、二盐酸组胺、组胺受体激动剂、NADPH氧化酶抑制剂、血清素或血清素激动剂。作为替代选择，该化合物可以是一种清除剂，例如过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、抗坏血酸过氧化物酶、超氧化物歧化酶、维生素A、维生素E和维生素C。在本发明的另一方面，有效抑制酶产生性ROM的产生或释放的化合物是促进内源性组胺库存释放的化合物，例如IL-3、视黄酸、9-顺式-视黄酸、全-反式-视黄酸和变应原。有利地，该化合物是玻璃体内、局部或全身给药的。
在本发明的另一方面，提供了治疗增生性视网膜病的方法。该方法包括确诊呈现增生性视网膜病症状的受治疗者；向该受治疗者的至少一只眼睛给以药学上可接受的溶液，其中含有有效浓度的有效减少个体中ROM量的化合物。有利地，该化合物可以包括有效抑制酶产生性ROM的产生或释放的化合物、ROM清除剂及其组合。有效抑制酶产生性ROM的产生或释放的化合物可以是组胺、磷酸组胺、二盐酸组胺、组胺受体激动剂、NADPH氧化酶抑制剂、血清素或血清素激动剂。作为替代选择，该化合物可以是一种清除剂，例如过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、抗坏血酸过氧化物酶、超氧化物歧化酶、维生素A、维生素E和维生素C。在本发明的另一方面，有效抑制酶产生性ROM的产生或释放的化合物是促进内源性组胺库存释放的化合物，例如IL-3、视黄酸、9-顺式-视黄酸、全-反式-视黄酸和变应原。有利地，该化合物是玻璃体内、局部或全身给药的。
同样提供了治疗衰老相关性黄斑变性的方法，其中该方法包括确诊呈现衰老相关性黄斑变性症状的受治疗者；向该受治疗者的至少一只眼睛给以药学上可接受的溶液，其中含有有效浓度的有效减少个体中ROM量的化合物。有利地，该化合物可以包括有效抑制酶产生性ROM的产生或释放的化合物、ROM清除剂及其组合。有效抑制酶产生性ROM的产生或释放的化合物可以是组胺、磷酸组胺、二盐酸组胺、组胺受体激动剂、NADPH氧化酶抑制剂、血清素或血清素激动剂。作为替代选择，该化合物可以是一种清除剂，例如过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、抗坏血酸过氧化物酶、超氧化物歧化酶、维生素A、维生素E和维生素C。在本发明的另一方面，有效抑制酶产生性ROM的产生或释放的化合物是促进内源性组胺库存释放的化合物，例如IL-3、视黄酸、9-顺式-视黄酸、全-反式-视黄酸和变应原。有利地，该化合物是玻璃体内、局部或全身给药的。
在本发明的另一方面，提供了治疗色素性视网膜炎的方法。该方法包括确诊呈现色素性视网膜炎症状的受治疗者；向该受治疗者的至少一只眼睛给以药学上可接受的溶液，其中含有有效浓度的有效减少个体中ROM量的化合物。有利地，该化合物可以包括有效抑制酶产生性ROM的产生或释放的化合物、ROM清除剂及其组合。有效抑制酶产生性ROM的产生或释放的化合物可以是组胺、磷酸组胺、二盐酸组胺、组胺受体激动剂、NADPH氧化酶抑制剂、血清素或血清素激动剂。作为替代选择，该化合物可以是一种清除剂，例如过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、抗坏血酸过氧化物酶、超氧化物歧化酶、维生素A、维生素E和维生素C。在本发明的另一方面，有效抑制酶产生性ROM的产生或释放的化合物是促进内源性组胺库存释放的化合物，例如IL-3、视黄酸、9-顺式-视黄酸、全-反式-视黄酸和变应原。有利地，该化合物是玻璃体内、局部或全身给药的。
在本发明的另一方面，提供了治疗黄斑孔洞的方法。该方法包括确诊呈现黄斑孔洞症状的受治疗者；向该受治疗者的至少一只眼睛给以药学上可接受的溶液，其中含有有效浓度的有效减少个体中ROM量的化合物。有利地，该化合物可以包括有效抑制酶产生性ROM的产生或释放的化合物、ROM清除剂及其组合。有效抑制酶产生性ROM的产生或释放的化合物可以是组胺、磷酸组胺、二盐酸组胺、组胺受体激动剂、NADPH氧化酶抑制剂、血清素或血清素激动剂。作为替代选择，该化合物可以是一种清除剂，例如过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、抗坏血酸过氧化物酶、超氧化物歧化酶、维生素A、维生素E和维生素C。在本发明的另一方面，有效抑制酶产生性ROM的产生或释放的化合物是促进内源性组胺库存释放的化合物，例如IL-3、视黄酸、9-顺式-视黄酸、全-反式-视黄酸和变应原。有利地，该化合物是玻璃体内、局部或全身给药的。
在本发明的另一方面，提供了药物组合物，包括药学上可接受的眼科溶液，其中含有有效浓度的有效减少个体中ROM量的化合物。该眼科溶液可选地被配制成用于玻璃体内、局部或全身给药。有利地，该化合物可以包括有效抑制酶产生性ROM的产生或释放的化合物、ROM清除剂及其组合。有效抑制酶产生性ROM的产生或释放的化合物可包括组胺、磷酸组胺、二盐酸组胺、组胺受体激动剂、NADPH氧化酶抑制剂、血清素或血清素激动剂。作为替代选择，权利要求45的组合物，其中清除剂选自由过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、抗坏血酸过氧化物酶、超氧化物歧化酶、维生素A、维生素E和维生素C组成的组。可选地，有效抑制酶产生性ROM的产生或释放的化合物是促进内源性组胺库存释放的化合物，例如IL-3、视黄酸、9-顺式-视黄酸、全-反式-视黄酸和变应原。
有利地，有效减少个体中ROM量的化合物的有效浓度在约0.001至10％之间，按眼科溶液的重量计。在特别优选的实施方式中，有效减少个体中ROM量的化合物的有效浓度在约0.05与5％之间，按眼科溶液的重量计。
发明的详细说明下述发明涉及在由反应性氧代谢产物(ROM)所导致或恶化的眼内疾患的治疗中减少ROM-介导损伤的组合物和方法。所述组合物和方法例如可用于治疗由多种疾病病因所致某些疾患，包括黄斑变性、创伤和视网膜损伤。
当损伤发生时，无论由细菌、创伤、化学品、热或者任何其他现象所致，多种导致组织戏剧性继发改变的物质被释放。这些继发改变被称为炎症。炎症的特征是局部血管舒张，产生过量局部血流，毛细管的渗透性增加，大量体液渗漏至间质空间，和其他后果。
在炎症发生后不久，嗜中性白细胞、巨噬细胞和其他细胞侵入发炎区域。理想地，这些细胞能够清除组织的感染性或毒性试剂。这些细胞用于防御机体免于有害外来物质的方法包括ROM的产生和释放。
在氧还原作用的一价途径中产生多种反应性氧代谢产物。这些ROM是由吞噬细胞以酶方式产生的，例如单核细胞和多形核白细胞(PMN)，经常以呼吸性爆发方式被释放。过氧化氢和其他ROM在宿主免疫性防御中扮演重要角色。尽管如此，过量产生的或者在不适当时间或地点产生的ROM能够损伤宿主的细胞和组织，从而可能是对宿主有害的。
最近的工作已经表明，眼内疾病可以是由ROS所导致或恶化的。ROS能够对眼区内多种细胞具有直接影响，引起细胞凋亡。这些分子损伤眼细胞与组织的另一种可能的机理可能涉及ROS对免疫系统驱动细胞所具有的影响。例如，已经显示来自单核细胞和其他来源的ROS有效抑制NK细胞和T-细胞的活化和活性。
ROM产生的影响是多方面的。已知ROM导致NK细胞凋亡。也已知ROM导致T-细胞无能和凋亡。ROM导致这些后果的机理尚未得到充分的认识。尽管如此，一些研究人员相信，ROM通过使细胞膜破裂和改变细胞存活关键途径的pH而导致细胞死亡。
另外，经历呼吸性爆发并且产生和释放大量ROM的吞噬细胞也产生和释放次级细胞因子，例如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素-1(IL-1)。次级细胞因子-介导细胞损伤的实例见于施瓦茨曼氏反应，其中嗜中性白细胞-介导细胞损伤被认为受到TNF和IL-1的激活。ImamuraS，et al.，″Involvement of tumor necrosis factor-alpha，interleukin-1 beta，interleukin-8，and interleukin-1 receptorantagonist in acute lung injury caused by local Shwartzmanreaction″Pathol Int.47(1)16-24(1997)。随着这些有力的化合物遍布全身，ROM和细胞因子的释放增进了由多种来源所施加的细胞损伤。尽管是作为一种防御性措施而由免疫系统细胞所释放的，不过ROM导致ROM-介导细胞损伤，次级细胞因子导致患者迅速衰退，经常导致死亡。
下述惊人发现之一是，减少或抑制由受治疗者体内来源产生或释放的ROM和次级细胞因子量的化合物能够有利于患有多种眼内疾患的个体的治疗和恢复。一些可用所述方法和组合物治疗的病症由不等数量的病因所致。尽管如此，它们的共同特征在于它们的病理学条件是由酶产生性ROM-介导氧化性损伤所导致或恶化的，该损伤是由不适当与有害浓度的ROM所导致的。例如，一种解释ROM产生与释放抑制剂治疗眼内疾病的功效的模型证明，巨噬细胞和单核细胞能够有助于视网膜损伤所致或有关的新的或粘连性血管生成。这些细胞产生和释放能够损伤眼内组织的ROM。ROM产生与释放抑制剂、例如组胺的给药起到使受眼内空间中巨噬细胞和单核细胞的存在影响的ROM-介导损伤最小化的作用。
提供了治疗和/或预防由ROM所导致或恶化的眼内损伤的方法。因而，抑制ROM产生或释放或者清除ROM的化合物单独或者与其他有益化合物联合的给药为多种眼内病症提供有效的治疗。在优选的实施方式中，使用多种组胺和组胺相关性化合物来实现有益的酶ROM产生与释放或其净浓度的减少或抑制。在特别优选的实施方式中，ROM抑制性化合物是组胺。重要地，本文所用的术语“组胺”涵盖多种组胺和组胺相关性化合物。例如，组胺、组胺的二盐酸盐形式(二盐酸组胺)、二磷酸组胺、其他组胺的盐、酯或前体药物和组胺受体激动剂都包括在内。在术语“组胺”的含义内还包括组胺结合性模拟物和组胺受体类似物。
诱导内源性组胺从个体自身组织库存中释放的化合物的给药也被包括在本文公开的范围内。这类化合物包括IL-3、类视黄酸和变应原。本文所用的术语“组胺”也涵盖诱导内源性组胺从个体自身组织库存中释放的化合物。类似地，其他ROM产生与释放抑制性化合物、例如NADPH氧化酶抑制剂、象二亚苯基碘鎓、以及血清素、血清素类似物和5HT-受体激动剂同样被包括在术语“组胺”的含义内。
本文所公开的组合物和方法也涵盖多种ROM清除剂的给药。说明书全文所用的术语“组胺”因此也包括清除ROM的化合物。已知的ROM清除剂包括过氧化氢酶、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶和抗坏血酸过氧化物酶。另外，已知维生素A、E和C具有清除剂活性。矿物质、例如硒和锰，也能有效对抗ROM-介导损伤。本文所公开的方法的范围包括所列举的化合物和具有相似ROM抑制剂活性的那些化合物的给药。本文所公开的组合物和方法也为防止和/或抑制酶生成ROM的过量或者在不适当时间或地点的释放提供有效的手段。
制剂有利地，ROM产生或释放抑制性或清除性化合物的给药可以是眼内注射、全身给药或局部给药(例如滴眼剂、凝胶剂、油膏剂等)。不过，本领域技术人员将领会到，其他有效的给药方法也为本发明所涉及。为了有利于注射给药，多种用于本文所述化合物用药的制剂都涵盖在内。本文所述制剂有利于抑制ROM产生或释放或者清除已释放ROM的化合物的给药。这些制剂包括一种可注射的载体，它适合于有效量所述ROM抑制性和/或清除性化合物的给药。
组胺在药物制剂中的含量以有效减少眼内损伤为准。组胺或发挥相似功能的化合物在本文所述制剂中的浓度以组胺占全部组合物重量的百分比表示。例如，在一种实施方式中，组胺的含量在约0.001与10重量百分比之间。在另一种实施方式中，组胺的含量在约0.05与5重量百分比之间。在另一种实施方式中，组胺的含量在约0.1与1重量百分比之间。
本文所述制剂包含组胺和药学上可接受的载体。在优选的实施方式中，载体是无菌的水溶液，被磷酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂等化合物所缓冲。局部组合物优选地被提供成经过缓冲的水溶液，粘度为约1至50厘泊(cps)。在另一种优选的实施方式中，组合物被配制成粘性液体，粘度在约50与数千厘泊之间，其中使用粘度增强剂，例如丙二醇、羟甲基纤维素或甘油。
也提供了其他眼科含组胺的药物载体，例如包括凝胶剂和软膏剂。制剂还可以包含调节最终制剂摩尔渗透浓度以及制剂pH的成分。
作为替代选择，含组胺的制剂是适用于眼内注射的。
例如，所得眼用制备物有利地是低渗的，摩尔渗透浓度在约140与280mOsm/l之间，pH在约6.8与7.6之间。溶液的摩尔渗透浓度可以借助熟知的摩尔渗透浓度调整剂加以调整，例如氯化钠、氯化钾和单糖。作为替代选择，所得制备物可以是等渗的，或者在另一种实施方式中，所得制备物可以是高渗的。本发明制剂还可以含有其他常用在眼科制备物中的成分，例如葡萄糖、防腐剂(例如硫汞撒TM，即乙汞硫代水杨酸钠(Sigma；St.Louis，MO)，苯扎氯铵)、皮质类固醇(例如强的松)、止痛剂(例如布洛芬)、抗生素(例如庆大霉素、链霉素)、抗氧化剂(例如抗坏血酸、BHA、BHT)、缓和剂(例如甘油、丙二醇)等。用在标准眼科制剂中的化合物的说明例如可以参见Remington′sPharmaceutical Sciences，最新版，Mack Publishing Co.Easton，PA和美国专利No.5,951,971、5,861,148和5,800,807。
通过加入一种酸，例如盐酸，或一种碱，例如氢氧化钠，可以调整本文所述制剂的pH至所需的值，直至制剂的pH落入上述范围。这类调整优选地无需增加制剂的离子强度超过可接受的水平。
本发明含组胺组合物是按照常规技术制备的，将适量有关成分混合在无菌水中，或者利用药学领域熟知的凝胶剂和软膏剂制备技术制备含组胺的凝胶剂和软膏剂。在优选的实施方式中，在使用前将制剂灭菌。
本文所述眼科制剂是对受治疗者的眼睛给药的，受治疗者优选为动物，例如狗、猫、鸟、爬行动物或两栖动物，更优选为哺乳动物，最优选为人，借助任何能够实现制剂组胺成分向眼刺激部位的递送的途径和手段。例如，制剂是借助喷雾剂、眼科凝胶剂、滴眼剂、眼内注射或者有关领域技术人员熟知的其他给药方法。在一种实施方式中，本发明眼科制剂在人类疗法中的每日剂量为约1-2滴每眼，每天给药约1-8次(例如借助标准的药典医用滴管，外径3mm，在25℃下当垂直时递送20滴水，总重量为0.9-1-1克)。
可以使用各种组胺或组胺相关性化合物来实现有益的酶产生性ROM浓度的减少。所述发明也涉及抑制ROM产生与释放。
通常，本文所述可注射的制剂含有有效浓度的有效预防或减少ROM介导损伤的ROM抑制性或清除性化合物。
本文所述组合物和方法进一步包括给以多种ROM清除剂连同上述ROM产生与释放抑制性化合物。已知的ROM清除剂包括过氧化氢酶、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶和抗坏血酸过氧化物酶。另外，已知维生素A、E和C具有清除剂活性。矿物质、例如硒和锰，也能有效对抗ROM-介导损伤。本文所述方法打算包括所列举的化合物和具有相似ROM抑制剂活性的那些化合物的给药。
本文所述ROM抑制性或清除性化合物的浓度可以因用在制剂中的其他成分而异。在有些实施方式中，其他物质、例如止痛剂同样被包括在本文所述组合物中。而且，刺激宿主免疫系统的化合物也可以被包括在本文所述组合物中，例如细胞因子(例如IL-1、IL-2、IL-12、IL-15、IFN-α、IFN-β、IFN-γ等)。
优选的剂量范围可以利用本领域普通技术人员已知的技术加以确定。IL-1、IL-2或IL-12的给药量可以是约1,000至约300,000U/kg/天；更优选地，给药量是约3,000至约100,000U/kg/天；进而更优选地，给药量是约5,000至约20,000U/kg/天。
IFN-α、IFN-β和IFN-γ的给药量可以是约1,000至约300,000U/kg/天；更优选地，给药量是约3,000至约100,000U/kg/天；进而更优选地，给药量是约10,000至约50,000U/kg/天。
可以向本文所述组合物加入单一的止痛剂和免疫刺激性组合物或者彼此的组合。
适合用在本文所述制剂中的防腐剂包括但不限于抗微生物剂，例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸、苯甲酸和甲醛，以及物理稳定剂和抗氧化剂，例如维生素E、抗坏血酸钠/抗坏血酸和没食子酸丙酯。另外，这些防腐剂的组合或混合物也可以用在本文所述制剂中。
化合物给药本文所述化合物的给药有利地是通过眼内注射来完成的。可以给以游离酸或药学上可接受的盐形式的活性化合物在水中的溶液，含有或者没有表面活性剂，例如羟丙基纤维素。利用甘油、液体聚乙二醇或其与油的混合物所制成的分散体同样可以用于配制眼内递送系统。另外，也可以向制备物加入抗微生物化合物，以减少眼内感染的发生和/或增加组胺相关性化合物的活性。
可注射的制备物可以包括无菌水类溶液或分散体和能够在使用前溶解或悬浮在无菌介质中的粉末。也可以加入载体，例如溶剂或分散剂，例如含有水、乙醇、多元醇、植物油等。可以利用包衣、例如卵磷脂和表面活性剂来维持适合的制备物流动性。还可以加入等渗物质，例如糖或氯化钠，以及打算延缓活性成分吸收的产物，例如单硬脂酸铝和明胶。本领域技术人员将领会到，按照所熟悉的方式制备无菌可注射的溶液，过滤后贮存和/或给药。可以将溶液或混悬液真空干燥或冷冻干燥，得到无菌粉末。
所有加入到制备物中的物质在所用剂量下都必须是药学上可接受的和本质上无毒的。产生延迟释放的制备物和制剂也是本发明的一部分。可以使用1至1000微升的体积注射至受治疗者眼内。
利用络合或吸收组胺的聚合物可以实现控释制备物。通过选择适当的大分子可以进行控制递送，例如聚酯、聚氨基酸、聚乙烯吡咯烷酮、乙酸亚乙基乙烯酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素和硫酸鱼精蛋白，选择这些大分子的浓度以及掺入的方法，目的是控制活性化合物的释放。
借助亲水性单烯单体的共聚作用，例如异丁烯酸乙二醇酯，可以制备水凝胶，其中组胺化合物是溶解在水性成分中的，随着时间推移逐渐释放。可以使用基质装置，其中组胺是分散在载体材料的基质中的。
在另一种实施方式中，可以将ROM抑制性化合物配制成药学上可接受的全身给药剂型，剂量为大约0.2至2.0mg或3-200μg/kg。也可以将ROM清除性化合物与上述ROM产生与释放抑制性化合物联合给药。当ROM抑制性或清除性化合物被口服给药时，可以将组合物配制成片剂，其中包含10mg至2g活性成分。片剂可以包括10、20、50、100、200、500、1,000或2,000毫克ROM抑制性或清除性化合物。优选地，ROM抑制性或清除性化合物在片剂中的含量为100mg。在有些实施方式中，组合物包括组胺保护剂，例如二胺氧化酶抑制剂、单胺氧化酶抑制剂和N-甲基转移酶。
治疗还可以包括定期提高患者血液ROM抑制性或清除性化合物水平，也就是给以0.2至2.0mg或3-200μg/kg所公开的化合物，每天注射或摄取1次、2次或多次，历经一至两周，定时给药，例如每天、每两周或每周，目的是建立ROS抑制性或清除性化合物在有益浓度下的血液水平，以便抑制ROM的产生和释放。治疗持续至患者疾病状态原因得以控制或消除。
每剂ROM抑制性或清除性化合物的给药可以是每天一次至每天约四次，每天两次是优选的。给药可以是静脉内、眼内、玻璃体内、口服、透皮、鼻内或直肠方式，可以采用直接的皮下注射或者其他注射或输注手段，或者可以由一种控释机理来介导。可以使用任何能够历经约1至约9O分钟的时间给以治疗有效量所公开的化合物的控释载体或输注装置。
清除ROM的化合物的给药量可以是约0.1至约20mg/天；更优选地，给药量是约0.5至约8mg/天；进而更优选地，给药量是约1至约5mg/天。尽管如此，在每种情况下，剂量依赖于所给药的化合物的活性。前述剂量适合于上面所列举的酶，包括过氧化氢酶、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶和抗坏血酸过氧化物酶。适合于任意特定宿主的剂量可以容易地借助本领域普通技术人员熟知的经验技术加以确定。
非酶ROM清除剂的给药量可以由本领域普通技术人员凭经验加以确定。例如，维生素A和E的给药剂量可以是约1至5000IU每天。维生素C的给药剂量可以是约1μg至10gm每天。矿物质、例如硒和锰的给药量可以是约1微微克至1毫克每天。这些化合物也可以作为ROS介导疾病状态的保护性或预防性处置而被给药。
除了组胺、二盐酸组胺、磷酸组胺、其他组胺的盐、酯、同种物、前体药物和H2受体激动剂以外，血清素、5HT激动剂和诱导组胺从患者自身组织中释放的化合物的使用也包括在所公开的方法中。视黄酸、其他类视黄酸(例如9-顺式-视黄酸和全-反式-视黄酸)、IL-3和可摄取的变应原是已知诱导内源性组胺释放的化合物。这些化合物可以通过口服、静脉内、眼内、玻璃体内和其他经过批准的途径而对患者给药。给药的速率应当导致内源性组胺的释放，并且组胺的血浆水平为约20nmol/dl。
每剂诱导组胺释放的化合物的给药可以是每天一次至每天约四次，每天两次是优选的。给药可以是口服、静脉内、眼内、玻璃体内或透皮方式，可以采用一种控释机理。可以使用任何能够历经约1至约30分钟的时间给以治疗有效量的诱导组胺释放的化合物的控释载体。另外，本文所述化合物、组合物和制剂可以足量给药。
下列实施例教导本发明的方法和所公开的ROM产生与释放抑制性化合物的使用。这些实施例仅供例证，不打算限制本发明的范围。下述治疗方法可以利用本领域普通技术人员熟知的经验技术加以优化。而且，普通技术人员将能够利用下列实施例所述教导来实施完整范围的本发明。
实施例1增生性糖尿病性视网膜病(PDR)的组胺治疗糖尿病性视网膜病是美国工作人口失明的主要原因。视网膜病的发生率随着疾病状态的时间推移而增加，从患糖尿病7年的约50％增加至患糖尿病20年以上的大约90％。据估计，PDR影响700,000美国人。
糖尿病的视网膜血管后果本质上在部分程度上存在于由慢性血糖过多引起的微血管渗漏和毛细管无灌注。微血管渗漏可以继而导致视网膜水肿、脂质渗出和视网膜内出血。毛细管无灌注导致视网膜内微血管异常(IRMA)的生成。这些异常包括动静脉短路的形成，从而灌注因糖尿病-介导小动脉退化而丧失血管化的视网膜区。
毛细管无灌注区中低氧视网膜的血管内皮生长因子的表达被认为导致视网膜外新血管化的形成。这类新血管化及其有关的纤维组分可以自发地消失或者伴发玻璃体出血或牵引性视网膜脱落。由于视网膜脉管系统缺乏紧密的内皮接合，大量染剂从这些新血管中渗漏，于是在荧光素血管造影图上可以容易地见到新血管化。视网膜低氧区中轴浆流动减少导致棉毛斑。
增生性糖尿病性视网膜病(PDR)要求谨慎筛选糖尿病患者，用于早期诊断和治疗，因为PDR在早期阶段主要是无症状的。增生性糖尿病性视网膜病可以分为三个小类(1)非增生性视网膜病；(2)增生前期视网膜病；和(3)增生性视网膜病。每一类别具有某些形态学特征。非增生性视网膜病的特征包括毛细管微血管病(微血管阻塞与渗透性改变、毛细管无灌注、视网膜毛细管微动脉瘤、基底膜增厚和视网膜内微血管异常(IRMA))；视网膜内出血；渗出；和黄斑改变。增生前期视网膜病表现有如非增生性视网膜病所述任意或全部改变和下列另外的症状显著的静脉串珠、棉毛渗出物、广泛的IRMA和广泛的视网膜缺血。增生性视网膜病表现为视网膜外新血管化与纤维组织增生的存在、玻璃体改变与出血、黄斑疾病和视网膜脱落。
纤维血管组织的发生是尤其重要的PDR并发症，因为它将经常引起由玻璃体介导的视网膜损伤。纤维血管组织可以生成视网膜前膜，它们与后玻璃状膜发生紧密的粘连。这些粘连负责传递从玻璃体到视网膜的牵引力，这可以导致视网膜脱落。
玻璃体基底在正常情况下紧紧附着于相邻的视网膜和视神经头的外部周缘，后者已知也称Martegiani环。在Martegiani环与玻璃体基底之间的所有其他部位中，玻璃体与视网膜的附着不太紧密。视网膜的新血管化引起血管线的生成，从神经头或基底另处延伸至玻璃体内。这些血管线的收缩可以导致部分或完全的视网膜脱落。
黄斑处视网膜脱落是主要的PDR并发症。大多数由PDR引起的视网膜脱落开始于牵引性脱落，没有孔洞，但是它们可以因疾病某一在后时间点的视网膜孔洞生成而变为孔源性的。牵引性脱落是由异常的玻璃体视网膜粘连或玻璃体牵引和随后的纤维带皱缩和视网膜升高所导致的。
所述方法利用组胺或者其他适合的ROM抑制性或清除性化合物的玻璃体内注射，能够用于治疗增生前期与增生状态中的PDR。并不限于特定的机理，据信玻璃体内组胺注射的效果是抑制由ROM所导致或恶化的视网膜损伤。进一步涵盖本文所述组胺可以单独或者与其他PDR疗法联合给药。
作为预备步骤，确诊患者患有PDR。将体积大约100μl的2％组胺溶液眼内注射至患病的一只或两只眼睛中。然后监测患者。每两周重复一次治疗。在组胺给药之后观察到与PDR有关的症状减少了。
实施例2增生前期糖尿病性视网膜病的治疗通过组胺化合物的玻璃体内注射，治疗表现有增生前期糖尿病性视网膜病的糖尿病患者的这种糖尿病并发症。这种治疗的目的是减少或防止增生性糖尿病性视网膜病的形成，后者表现为视网膜外新血管化与纤维组织增生、玻璃体改变与出血、黄斑疾病和视网膜脱落。
一旦患者已被诊断为糖尿病，进行强化眼科侦测，因为患有这种疾病的个体有很大比例以后发展为增生性糖尿病性视网膜病(PDR)。这种强化侦测应当包括定期视网膜检查和荧光素血管造影，以监测静脉串珠、IRMA和视网膜缺血的程度。
当增生前期糖尿病性视网膜病开始达到增生阶段时，开始用ROM抑制剂或清除剂治疗。这一阶段被定义为在两个或多个象限中存在静脉串珠、在一个或多个象限中存在IRMA和/或在全部象限中存在微动脉瘤和出血点。一旦存在这些标志，即可开始ROM抑制剂或清除剂的给药。
患者接受完整的眼科检查，以建立眼部健康的基线水平。眼科检查包括间接的检眼镜检查、裂隙灯活组织镜检查、外周视网膜检查、眼内压测量、视敏度(肉眼和最佳校正的)症状学、基底照相、荧光素血管造影、视网膜电流描记和A-扫描测量。
在初步检查之后，对患者患病眼睛给以二磷酸组胺的玻璃体内注射。如果两只眼睛都是患病的，那么可以单独治疗。对所治疗的眼睛玻璃体内注射含有1％二磷酸组胺的组胺眼科溶液，以预防或减少ROM-介导眼内损伤。
治疗后，在第一(1)天、第二(2)天、第七(7)天、第十五(15)天、第三十(30)天和第六十(60)天检查患者的眼睛。在每次检查当天监测患者。另外，利用巩膜凹的间接检眼镜检查监测后玻璃体脱落。最后，通过定期视网膜检查和荧光素血管造影连续监测由患者所呈现的PDR程度，以监测静脉串珠、IRMA和视网膜缺血的程度。
与未受治疗的个体相比，二磷酸组胺的给药导致增生性糖尿病性视网膜病的形成减少。
实施例3增生性视网膜病的治疗借助被配制成眼科凝胶剂的二盐酸组胺的给药，治疗表现有增生性糖尿病性视网膜病的糖尿病患者。这种治疗的目的是减少增生性糖尿病性视网膜病的程度，防止疾病在除去任何视网膜外新血管化组织之后有进一步表现，和减少视网膜脱落的可能性。
呈现增生性糖尿病性视网膜病的患者接受本文所述组胺治疗与新血管化组织手术治疗的组合。增生通常开始于具有非常少的纤维组织组分的新血管的生成。新血管来自分化为血管内皮细胞的原始间充质元件。新生成的血管通道然后经历纤维化生；也就是说，血管生成萌芽转化为纤维组织。
新血管缺乏荧光素，因此在血管造影期间增生的存在是尤其显著的。新的血管和纤维组织突破内部限制膜，在内部限制膜与后玻璃状膜之间成树状分支。纤维血管组织可以生成视网膜前膜，它与后玻璃状膜发生紧密的粘连。这些粘连是极其重要的，因为它们负责在以后的玻璃体皱缩的后期传递玻璃体牵引力至视网膜。
PDR的增生阶段被定义为三个或多个下列特征的存在新的血管、一个视神经乳头直径之上或之内的新血管、严重的新血管(被定义为视神经处三分之一乳头面积的新血管化或者视神经处二分之一乳头面积的新血管化或者另处二分之一面积的新血管化)和视网膜前或玻璃体出血。
一旦被诊断为进入增生阶段，患者接受完整的眼科检查，以建立眼部健康的基线水平。眼科检查包括间接的检眼镜检查、裂隙灯活组织镜检查、外周视网膜检查、眼内压测量、视敏度(肉眼和最佳校正的)症状学、基底照相、荧光素血管造影、视网膜电流描记和A-扫描测量。
在初步检查之后，对患者患病眼睛给以包含二盐酸组胺的眼科凝胶剂。如果两只眼睛都是患病的，那么可以单独治疗。将眼睛用包含二盐酸组胺的眼科凝胶剂治疗，以促进ROM水平的减少。对所治疗的眼睛给以含有0.5％二盐酸组胺的眼科凝胶剂，以预防或减少ROM-介导眼内损伤。另外，也利用全视网膜光凝固法直接治疗新血管化的组织，以最小化随后的视网膜损伤。
全视网膜光凝固法(PRP)可以连同组胺疗法用于治疗呈现PDR的患者。全视网膜光凝固法是激光光凝固法的一种形式。目前用于视网膜手术的激光例如有氩绿(614nm)、氩蓝绿(488和514nm)、氪红(647nm)、可调谐激光、二极管与氙弧激光。激光的能量主要被含有色素(黑素、叶黄素或血红蛋白)的组织所吸收，对相邻的结构产生热效应。氪红激光是优选的治疗方法，因为它们能够比氩激光更好地穿透核性硬内障和玻璃体出血，后者要求更多的能量才能产生相等的穿透水平。
可以根据光凝固法的目的调整用在激光视网膜手术期间的参数。在较低的功率设置下，使用更长的治疗持续时间，产生更大的斑点尺寸，激光对小血管具有凝固作用。在糖尿病中利用病灶激光凝固法，以终止微动脉瘤的渗漏。使激光斑点直接定位于微动脉瘤，实现轻微的白化和动脉瘤的闭合。当作为光栅应用于视网膜水肿部位时，激光可以减少微血管渗漏。在较高的能量水平下，组织的激光摘除是可能的。通过破坏视网膜组织，减少眼中缺血组织的数量，全视网膜光凝固法被认为是有效的。融合的激光斑点可以应用于新血管膜，以消灭异常的血管。
应当理解，所述方法不要求特定的治疗顺序。在一种实施方式中，将患者首先用组胺治疗，然后用激光治疗。在另一种实施方式中，患者首先经历激光治疗，继之以一种或多种组胺治疗。
治疗后，在第一(1)天、第二(2)天、第七(7)天、第十五(15)天、第三十(30)天和第六十(60)天检查患者的眼睛。在每次检查当天监测患者。另外，利用巩膜凹的间接检眼镜检查监测后玻璃体脱落。最后，通过定期视网膜检查和荧光素血管造影连续监测由患者所呈现的PDR程度，以监测静脉串珠、IRMA、视网膜缺血、新血管化和玻璃体出血的程度。新生聚合作用的证据将保证患者的上述反复治疗。
与没有接受组胺的患者相比，在用含有二盐酸组胺的眼科凝胶剂治疗的患者中观察到后玻璃体脱落形成有所减少。
实施例4衰老相关性黄斑变性的组胺治疗所述方法在衰老相关性黄斑变性(AMD)的治疗中具有实用性。衰老相关性黄斑变性由逐渐的、经常的两侧视力下降组成。它是成人正常失明的最常见原因。它很可能是由脉络膜血管层或输入视网膜血管的衰老和血管疾病所导致的。AMD基本上有两种形态类型“干型”和“湿型”。
引起AMD的异常是布鲁赫氏膜水平下的退化性改变和视网膜色素上皮(RPE)的形成。这类改变的特有损害是脉络膜小疣。临床上，脉络膜小疣在RPE水平下显现为小的、黄-白色沉积物。脉络膜小疣可以分为硬的、软的或基底层脉络膜小疣。
所述方法在部分程度上涉及湿型和干型AMD的治疗和预防。在湿型疾病中，病症被认为影响脉络膜血管层。脉络膜血管层是脉络膜的组成部分，它起到使球体血管化的作用。脉络膜血管层由丰富的毛细管网络组成，它为色素上皮和视网膜外层供应大多数养分。脉络膜血管层损伤被认为最终导致新血管并发症，这是黄斑变性的原因。
在干型中，非盘状黄斑变性是由脉络膜血管层的部分或完全消失所引起的。检眼镜检查下，可以观察到视网膜色素上皮变性和孔洞生成。而且，可以观察到诸如钙螯合物和其他物质的色素上皮下沉积物。在干型AMD中，一般逐渐发生继发性视网膜改变，导致视敏度的逐渐丧失。尽管如此，在一定比例的患者中导致严重的视觉丧失。
通过给以抑制或清除ROM的化合物，所述组合物和方法在治疗干型AMD和预防由浸润性吞噬细胞所致眼内ROM浓度的黄斑变性性减少中具有实用性。据信减少眼内ROM浓度将减少黄斑变性。
湿型AMD最频繁地是由脉络膜血管层机能不全所引起的，引起随后的色素上皮下的新血管化。新血管化也被认为是对作为血管损伤后果的不适当氧合作用的视网膜血管化适应。新血管化也可以导致若干其他疾患，例如色素上皮与感觉性视网膜的脱落。典型的情况是该疾病通常开始于60岁以后，男女有相同的表现，患者呈现两侧疾病。
也许衰老相关性黄斑变性(AMD)的最重要并发症是新血管生长所穿过的球体的布鲁赫氏膜缺陷的形成。这种上皮新血管化可以导致在视网膜之中与之下产生渗出性沉积物。新血管化还可以引起玻璃体内出血，这可以引起视网膜杆和视网膜锥的变性和囊样黄斑水肿(讨论见下文)。可以生成黄斑孔洞，这导致不可逆的视觉丧失。
尽管仅影响10％的AMD患者，AMD的新血管并发症可以解释压倒性多数的严重视觉丧失病例。危险因素包括年龄增长、软的脉络膜小疣、非区域性萎缩、家族史、远视和视网膜色素上皮脱落。AMD中脉络膜新血管化的症状包括视物变形、近中心盲点或中心视力下降。检眼镜检查的发现包括视网膜下体液、血液、渗出物、RPE脱落、囊性视网膜改变或者灰绿色视网膜下新血管膜的存在。荧光素血管造影经常是有效的诊断方法。在这种诊断程序期间，染剂进行性汇集在视网膜下空间是该疾病的反映，见到未确定来源的损伤或渗漏的边界是模糊的。由荧光素血管造影所描绘的其他脉络膜新血管膜组分包括升高了的阻断荧光、平坦的阻断荧光、血液和盘形瘢痕。
目前对新血管性AMD的理解提示了经典的脉络膜新血管化是与视觉迅速退化最密切相关的损伤因素。因此，AMD的治疗必须涵盖损伤的全部新血管和纤维血管组分。目前，治疗仅在经典新血管化具有容易区分的边界并且已经显示光凝固法是有益的情况下才适用。
在具有小凹外(距离小凹中心＞＝200微米)脉络膜新血管化的眼睛中，5年时氩激光凝固法使严重视觉丧失的发生率从64％降低至46％。经过激光治疗的眼睛有一半复发新血管化，通常在治疗后的第一年。复发性新血管化始终与严重视觉丧失的形成有关。
在具有近小凹(距离小凹中心1至199微米)脉络膜新血管化的眼睛中，1年时氪激光凝固法使严重视觉丧失的发生率从45％降低至31％，尽管未治疗组与治疗组之间的差异在5年时不太显著。
激光疗法仍然是AMD治疗的重要治疗方法，不过所述方法将增进激光疗法，减少新血管化的复发及其伴随的由负责新血管化的细胞所致ROM-介导损伤。
在初步检查之后，对患者患病的眼睛给以用视黄酸配制的滴眼剂。如果两只眼睛都是患病的，那么可以单独治疗。视黄酸眼科溶液滴剂的给药促进ROM水平的减少。对所治疗的眼睛给以配制成滴眼剂的、含有0.1％视黄酸的眼科溶液，以预防或减少ROM-介导眼内损伤。与未治疗的眼睛相比，在用视黄酸治疗的眼睛中观察到脉络膜新血管化有所减少。
实施例5衰老相关性黄斑变性的治疗将表现有衰老相关性黄斑变性的患者用ROM清除剂的玻璃体内注射治疗，即超氧化物歧化酶。这种治疗的目的是减少或预防新血管化的形成、黄斑疾病、由ROM产生与释放介导的视网膜损伤和由细胞浸润所致炎症。
一旦患者达到60岁，进行强化眼科侦测，以检测AMD的存在。这种强化侦测应当包括定期视网膜检查和荧光素血管造影，以监测视网膜下体液、血液、渗出物、RPE脱落、囊性视网膜改变的存在或者灰绿色视网膜下新血管膜的存在。
在诊断为AMD后，开始组胺治疗方案，联合有或者没有其他治疗，例如光凝固法。作为治疗的第一步，患者接受完整的眼科检查，以建立眼部健康的基线水平。眼科检查包括间接的检眼镜检查、裂隙灯活组织镜检查、外周视网膜检查、眼内压测量、视敏度(肉眼和最佳校正的)症状学、基底照相、荧光素血管造影、视网膜电流描记和A-扫描测量。
在初步检查之后，对表现有AMD的患者患病的眼睛给以超氧化物歧化酶的玻璃体内注射。如果两只眼睛都是患病的，那么可以单独治疗。对所治疗的眼睛玻璃体内注射含有0.75％超氧化物歧化酶的眼科溶液，以预防或减少ROM-介导眼内损伤。
经过组胺注射的眼睛可能需要激光凝固法治疗。在治疗AMD时应当遵照实施例5和6所述激光治疗方案。在替代的实施方式中，光凝固法治疗发生在采用这些所述治疗之前。
治疗后，在第一(1)天、第二(2)天、第七(7)天、第十五(15)天、第三十(30)天和第六十(60)天检查患者的眼睛。由于复发的可能性，患者应当以后每月返回进行定期检查。在每次检查当天，利用巩膜凹的间接检眼镜检查监测后玻璃体脱落。最后，通过定期视网膜检查和荧光素血管造影连续监测由患者所呈现的AMD程度，以监测视网膜下体液、血液、渗出物、RPE脱落、囊性视网膜改变的存在或者灰绿色视网膜下新血管膜的存在。如果观察到复发性新血管化的标志，可能需要额外的超氧化物歧化酶和/或激光治疗。与未治疗的眼睛相比，在给以超氧化物歧化酶的患者眼睛中观察到眼部健康的改善。
下列实施例证明所述方法的功效，即使没有采用光凝固法。
实施例6
色素性视网膜炎的组胺治疗色素性视网膜炎(RP)是一组可遗传的进行性视网膜变性疾患的名称，以两侧夜盲、视野狭窄和视网膜电流图异常为特征。早期症状包括黑暗适应困难和视网膜赤道部视野丧失。随着疾病进展，视野进一步丧失，通常剩下小的中心视野，直至最终完全影响中心视觉。中心视敏度也可能在疾病过程早期受到囊样黄斑水肿、黄斑萎缩或后囊下内障形成的影响。RP代表了多组疾病，它们的共同线索是至少一种蛋白质在光转导关键性光受体外部节段中的异常产生。
RP的一种临床结果是小凹周围毛细管与视神经头的血液-视网膜屏障的去稳定化。借助血管造影观察到这种去稳定化导致荧光素染剂的渗漏。除了渗漏以外，还可以发生和观察到体液以小囊方式蓄积在外部丛状层中。这些填充了体液的包囊最终可能会爆发，导致视网膜层损伤。所述方法和组合物通过减少ROM-介导损伤能够用于治疗RP相关性视网膜损伤。
在初步检查之后，对患者患病的眼睛局部给以组胺油膏剂。如果两只眼睛都是患病的，那么可以单独治疗。对患病的一只或两只眼睛局部给以包含0.05重量％NADPH氧化酶抑制剂的油膏剂，以促进ROM水平的减少，由此预防或减少ROM-介导眼内损伤。与未治疗的眼睛相比，在给以NADPH氧化酶抑制剂的患者眼睛中观察到与AMD有关的症状的改善。
实施例7黄斑孔洞的组胺治疗黄斑的破裂性和爆发性打开已知被称为黄斑孔洞。有趣地，这种病症通常发生在六十至八十岁女性中，或者在创伤后，例如轻微的损伤、晒伤、巩膜屈曲或者在葡萄肿的眼睛中。症状包括视物变形和视敏度降低。
黄斑孔洞的形成被认为是由跨越视网膜表面的正切牵引引起的，后者是由后皮层玻璃体诱发的，并且牵涉有后玻璃体凝缩腔内的体液运动。后玻璃体凝缩腔存在于大多数呈现黄斑孔洞的患者中。据认为随着后玻璃体凝胶从视网膜表面后退，在两个表面之间所得间隙生成一个区域，其中玻璃体液的运动可以消极地作用于视网膜表面。玻璃体液在后玻璃体凝缩腔空间内的正切运动被认为促进视网膜撕裂，导致黄斑孔洞的生成。
所述方法涉及使用组胺减少ROM水平，以便消除导致黄斑孔洞形成的条件。在初步检查之后，对患者患病的眼睛给以二盐酸组胺的玻璃体内注射。如果两只眼睛都是患病的，那么可以单独治疗。对眼睛玻璃体内注射组胺眼科溶液，以促进ROM水平的减少。对所治疗的眼睛玻璃体内注射200μl组胺眼科溶液，其中含有5％二盐酸组胺，以预防或减少ROM-介导眼内损伤。
与未治疗的眼睛相比，在用组胺治疗的眼睛中观察到黄斑孔洞形成的发生率有所减少。
实施例8黄斑孔洞的治疗将呈现黄斑孔洞形成早期体征的患者用组胺的玻璃体内注射治疗。所治疗的患者呈现任意数量的黄斑孔洞形成前的各种体征。这些体征包括与黄色小凹斑或环有关的凹陷的丧失。小凹已经开始在孔洞形成区内变薄，损伤可能具备红色的外观。这一阶段的荧光素造影可能表现正常或者显示微弱的荧光过强。偏心全厚度裂开的外观表示有所进展的早期疾病阶段。一旦观察到这些症状，即可开始组胺治疗。
当诊断有黄斑孔洞的形成时，开始本文所述的组胺治疗。患者接受完整的眼科检查，以建立眼部健康的基线水平。眼科检查包括间接的检眼镜检查、裂隙灯活组织镜检查、外周视网膜检查、眼内压测量、视敏度(肉眼和最佳校正的)症状学、基底照相、荧光素血管造影、视网膜电流描记和A-扫描测量。
在初步检查之后，对患者患病的眼睛给以组胺的玻璃体内注射。如果两只眼睛都是患病的，那么可以单独治疗。对眼睛玻璃体内注射组胺眼科溶液，以促进ROM水平的减少。对所治疗的眼睛玻璃体内注射100μl组胺眼科溶液，其中含有1％组胺受体类似物，以预防或减少ROM-介导眼内损伤。
治疗后，在第一(1)天、第二(2)天、第七(7)天、第十五(15)天、第三十(30)天和第六十(60)天检查患者的眼睛。在每次检查当天，监测患者的经过治疗的眼睛。也进行荧光素血管造影，它被视为监测治疗过程的特效方法。另外，利用巩膜凹的间接检眼镜检查监测后玻璃体脱落。
与未治疗的眼睛相比，在用组胺受体类似物玻璃体内注射的眼睛中观察到黄斑孔洞的数量和严重性都有减少。
权利要求
1.治疗增生性糖尿病性视网膜病的方法，包含确诊呈现增生性糖尿病性视网膜病症状的受治疗者；对所述受治疗者的至少一只眼睛给以药学上可接受的溶液，其中含有有效浓度的有效减少个体中ROM量的化合物。
2.权利要求1的方法，其中所述化合物选自由有效抑制酶产生性ROM的产生或释放的化合物、ROM清除剂及其组合组成的组。
3.权利要求2的方法，其中所述有效抑制酶产生性ROM的产生或释放的化合物选自由组胺、磷酸组胺、二盐酸组胺、组胺受体激动剂、NADPH氧化酶抑制剂、血清素和血清素激动剂组成的组。
4.权利要求2的方法，其中所述ROM清除剂选自由过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、抗坏血酸过氧化物酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、抗坏血酸过氧化物酶、维生素A、维生素E和维生素C组成的组。
5.权利要求2的方法，其中所述有效抑制酶产生性ROM的产生或释放的化合物是促进内源性组胺库存释放的化合物。
6.权利要求5的方法，其中所述内源性组胺释放性化合物选自由IL-3、视黄酸、9-顺式-视黄酸、全-反式-视黄酸和变应原组成的组。
7.权利要求1的方法，其中所述化合物是玻璃体内、局部或全身给药的。
8.治疗增生前期糖尿病性视网膜病的方法，包含确诊呈现增生前期糖尿病性视网膜病症状的受治疗者；对所述受治疗者的至少一只眼睛给以药学上可接受的溶液，其中含有有效浓度的有效减少个体中ROM量的化合物。
9.权利要求8的方法，其中所述化合物选自由有效抑制酶产生性ROM的产生或释放的化合物、ROM清除剂及其组合组成的组。
10.权利要求9的方法，其中所述有效抑制酶产生性ROM的产生或释放的化合物选自由组胺、磷酸组胺、二盐酸组胺、组胺受体激动剂、NADPH氧化酶抑制剂、血清素和血清素激动剂组成的组。
11.权利要求9的方法，其中所述ROM清除剂选自由过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、抗坏血酸过氧化物酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、抗坏血酸过氧化物酶、维生素A、维生素E和维生素C组成的组。
12.权利要求9的方法，其中所述有效抑制酶产生性ROM的产生或释放的化合物是促进内源性组胺库存释放的化合物。
13.权利要求12的方法，其中所述内源性组胺释放性化合物选自由IL-3、视黄酸、9-顺式-视黄酸、全-反式-视黄酸和变应原组成的组。
14.权利要求8的方法，其中所述化合物是玻璃体内、局部或全身给药的。
15.治疗增生性视网膜病的方法，包含确诊呈现增生性视网膜病症状的受治疗者；对所述受治疗者的至少一只眼睛给以药学上可接受的溶液，其中含有有效浓度的有效减少个体中ROM量的化合物。
16.权利要求15的方法，其中所述化合物选自由有效抑制酶产生性ROM的产生或释放的化合物、ROM清除剂及其组合组成的组。
17.权利要求16的方法，其中所述有效抑制酶产生性ROM的产生或释放的化合物选自由组胺、磷酸组胺、二盐酸组胺、组胺受体激动剂、NADPH氧化酶抑制剂、血清素和血清素激动剂组成的组。
18.权利要求16的方法，其中所述ROM清除剂选自由过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、抗坏血酸过氧化物酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、抗坏血酸过氧化物酶、维生素A、维生素E和维生素C组成的组。
19.权利要求16的方法，其中所述有效抑制酶产生性ROM的产生或释放的化合物是促进内源性组胺库存释放的化合物。
20.权利要求19的方法，其中所述内源性组胺释放性化合物选自由IL-3、视黄酸、9-顺式-视黄酸、全-反式-视黄酸和变应原组成的组。
21.权利要求15的方法，其中所述化合物是玻璃体内、局部或全身给药的。
22.治疗衰老相关性黄斑变性的方法，包含确诊呈现衰老相关性黄斑变性症状的受治疗者；对所述受治疗者的至少一只眼睛给以药学上可接受的溶液，其中含有有效浓度的有效减少个体中ROM量的化合物。
23.权利要求22的方法，其中所述化合物选自由有效抑制酶产生性ROM的产生或释放的化合物、ROM清除剂及其组合组成的组。
24.权利要求23的方法，其中所述有效抑制酶产生性ROM的产生或释放的化合物选自由组胺、磷酸组胺、二盐酸组胺、组胺受体激动剂、NADPH氧化酶抑制剂、血清素和血清素激动剂组成的组。
25.权利要求23的方法，其中所述ROM清除剂选自由过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、抗坏血酸过氧化物酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、抗坏血酸过氧化物酶、维生素A、维生素E和维生素C组成的组。
26.权利要求23的方法，其中所述有效抑制酶产生性ROM的产生或释放的化合物是促进内源性组胺库存释放的化合物。
27.权利要求26的方法，其中所述内源性组胺释放性化合物选自由IL-3、视黄酸、9-顺式-视黄酸、全-反式-视黄酸和变应原组成的组。
28.权利要求22的方法，其中所述化合物是玻璃体内、局部或全身给药的。
29.治疗色素性视网膜炎的方法，包含确诊呈现色素性视网膜炎症状的受治疗者；对所述受治疗者的至少一只眼睛给以药学上可接受的溶液，其中含有有效浓度的有效减少个体中ROM量的化合物。
30.权利要求29的方法，其中所述化合物选自由有效抑制酶产生性ROM的产生或释放的化合物、ROM清除剂及其组合组成的组。
31.权利要求30的方法，其中所述有效抑制酶产生性ROM的产生或释放的化合物选自由组胺、磷酸组胺、二盐酸组胺、组胺受体激动剂、NADPH氧化酶抑制剂、血清素和血清素激动剂组成的组。
32.权利要求30的方法，其中所述ROM清除剂选自由过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、抗坏血酸过氧化物酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、抗坏血酸过氧化物酶、维生素A、维生素E和维生素C组成的组。
33.权利要求30的方法，其中所述有效抑制酶产生性ROM的产生或释放的化合物是促进内源性组胺库存释放的化合物。
34.权利要求33的方法，其中所述内源性组胺释放性化合物选自由IL-3、视黄酸、9-顺式-视黄酸、全-反式-视黄酸和变应原组成的组。
35.权利要求29的方法，其中所述化合物是玻璃体内、局部或全身给药的。
36.治疗黄斑孔洞的方法，包含确诊呈现黄斑孔洞症状的受治疗者；对所述受治疗者的至少一只眼睛给以药学上可接受的溶液，其中含有有效浓度的有效减少个体中ROM量的化合物。
37.权利要求36的方法，其中所述化合物选自由有效抑制酶产生性ROM的产生或释放的化合物、ROM清除剂及其组合组成的组。
38.权利要求37的方法，其中所述有效抑制酶产生性ROM的产生或释放的化合物选自由组胺、磷酸组胺、二盐酸组胺、组胺受体激动剂、NADPH氧化酶抑制剂、血清素和血清素激动剂组成的组。
39.权利要求37的方法，其中所述ROM清除剂选自由过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、抗坏血酸过氧化物酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、抗坏血酸过氧化物酶、维生素A、维生素E和维生素C组成的组。
40.权利要求37的方法，其中所述有效抑制酶产生性ROM的产生或释放的化合物是促进内源性组胺库存释放的化合物。
41.权利要求40的方法，其中所述内源性组胺释放性化合物选自由IL-3、视黄酸、9-顺式-视黄酸、全-反式-视黄酸和变应原组成的组。
42.权利要求36的方法，其中所述化合物是玻璃体内、局部或全身给药的。
43.药物组合物，包含药学上可接受的眼科溶液，其中含有有效浓度的有效减少个体中ROM量的化合物。
44.权利要求43的组合物，其中所述眼科溶液被配制成用于玻璃体内、局部或全身给药。
45.权利要求43的组合物，其中所述化合物选自由有效抑制酶产生性ROM的产生或释放的化合物、ROM清除剂及其组合组成的组。
46.权利要求45的组合物，其中所述有效抑制酶产生性ROM的产生或释放的化合物选自由组胺、磷酸组胺、二盐酸组胺、组胺受体激动剂、NADPH氧化酶抑制剂、血清素和血清素激动剂组成的组。
47.权利要求45的组合物，其中所述ROM清除剂选自由过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、抗坏血酸过氧化物酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、抗坏血酸过氧化物酶、维生素A、维生素E和维生素C组成的组。
48.权利要求45的组合物，其中所述有效抑制酶产生性ROM的产生或释放的化合物是促进内源性组胺库存释放的化合物。
49.权利要求48的组合物，其中所述内源性组胺释放性化合物选自由IL-3、视黄酸、9-顺式-视黄酸、全-反式-视黄酸和变应原组成的组。
50.权利要求44的组合物，其中所述有效减少个体中ROM量的化合物的所述有效浓度是约0.001至10％，按所述眼科溶液的重量计。
51.权利要求50的组合物，其中所述有效减少个体中ROM量的化合物的所述有效浓度是约0.05至5％，按所述眼科溶液的重量计。
52.有效浓度的有效减少个体眼睛中活性氧代谢产物水平的化合物在药物制备中的用途，该药物用于治疗眼睛内活性氧代谢产物介导的损伤。
53.权利要求52的用途，其中该活性氧代谢产物介导的损伤与增生性糖尿病性视网膜病、黄斑孔洞、色素性视网膜炎、衰老相关性黄斑变性、增生前期糖尿病性视网膜病或增生性视网膜病有关。
54.权利要求52的用途，其中所述化合物选自由有效抑制酶产生性ROM的产生或释放的化合物、ROM清除剂及其组合组成的组。
55.权利要求53的用途，其中所述有效抑制酶产生性ROM的产生或释放的化合物选自由组胺、磷酸组胺、二盐酸组胺、组胺受体激动剂、NADPH氧化酶抑制剂、血清素和血清素激动剂组成的组。
56.权利要求53的用途，其中所述ROM清除剂选自由过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、抗坏血酸过氧化物酶、超氧化物歧化酶、维生素A、维生素E和维生素C组成的组。
57.权利要求53的用途，其中所述有效抑制酶产生性ROM的产生或释放的化合物是促进内源性组胺库存释放的化合物。
58.权利要求56的用途，其中所述内源性组胺释放性化合物选自由IL-3、视黄酸、9-顺式-视黄酸、全-反式-视黄酸和变应原组成的组。
59.权利要求52的用途，其中所述化合物是玻璃体内、局部或全身给药的。
全文摘要
提供了治疗或预防由活性氧代谢产物所致眼内损伤的方法。该方法包括确诊呈现增生性糖尿病性视网膜病症状的受治疗者；向该受治疗者的至少一只眼睛给以药学上可接受的溶液，其中含有有效浓度的有效减少个体中ROM量的化合物。有效减少个体中ROM量的化合物包括组胺和组胺相关性化合物。以由活性氧代谢产物所致眼内损伤为特征的具体疾病状态包括增生性糖尿病性视网膜病、增生前期糖尿病性视网膜病、增生性视网膜病、衰老相关性黄斑变性、色素性视网膜炎和黄斑孔洞。同样提供了药物组合物，包括药学上可接受的眼科溶液，其中含有有效浓度的有效减少个体中ROM量的化合物。
文档编号A61K31/203GK1741811SQ03806044
公开日2006年3月1日 申请日期2003年3月28日 优先权日2002年3月29日
发明者K·R·吉尔森 申请人:马克西姆医药公司