专利名称：包含过氧化物酶体增殖物激活受体－γ激动剂和环加氧酶－2选择性抑制剂的组合物及治 ...的制作方法
相关申请的交叉引用本申请涉及2002年1月14日递交的美国优先专利申请系列号60/348298并要求其优先权，其全文通过引用结合到本文中。
背景技术：
(1)发明领域本发明涉及包含过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂和环加氧酶-2选择性抑制剂的组合物，更具体地说，涉及包含过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂和环加氧酶-2选择性抑制剂的组合物及它们治疗、预防或者抑制癌症、心血管疾病或者紊乱、阿尔茨海默氏病、疼痛、炎症或者炎症相关疾病的用途。
(2)相关领域的描述过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)属于配体激活的转录因子的核受体的超家族。一经被配体结合，PPARs那与核的9-顺式视黄酸受体(RXRs)杂二聚体化。这些杂化二聚体结合于靶基因的促进子内的特定过氧化物酶体增生物应答元素(RPRE)，因而调节这些基因的转录和表达。已鉴定出PPARs的三个异构体α、δ和γ，它们在组织分布、对特定配基的亲和性和生理重要性上存在差别。参见例如Corton，J.C等.，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.，40491-518(2000)和Chawla，A.等，Science，2941866-1870(2001)。
PPAR gamma(PPARγ)具有特别的重要性，它通过与诸如噻唑烷二酮和前列腺素J2及其类似物等化合物结合而被激活。通过配体结合激活PPARγ可导致在葡萄糖和脂质代谢中重要的基因表达的变化。参见，如Olefsky，J.M.和Saltiel，A.R.，Trends Endocrinol.Metab.，11(9)362-368(2000)；和Koomers，R.和Vrana，A.，Physiol.Res.，47215-225(1998)。
由于在基因表达中这些变化的结果，噻唑烷二酮或“格列酮类(glitazones)”作为胰岛素-敏化剂起作用，并已将它们成功地用于治疗2型糖尿病。此外，噻唑烷二酮减少血液循环中的游离脂肪酸并降低甘油三酯水平，对患有高胆固醇水平的2型糖尿病患者具有另外的治疗益处。Roth，D.L.和Zick，Y.，Diabetes Care，24(3)588-597(2001)。
通过与受体结合而引起某些生理结果的配体被称作激动剂。现有证据表明PPARγ激动剂具有除治疗2型糖尿病以外的潜在的临床用途。PPARs能调节炎性反应，已表明PPARγ激动剂可通过抑制前-炎性基因(如细胞因子、金属蛋白和急性-期反应基因)的表达能发挥抗炎作用。参见，如Delerive，P等，J. Endocrinol.，169(3)453-459(2001)；Gelman，L等，Cell.Mol.Life.Sci.，55932-943(1999)；和U.S.Pat.No.5,925,657。类风湿性关节炎和其它炎性疾病的特征在于这些蛋白质的表达增强。
现也认为PPARγ的激活可调节环加氧酶-2(Cox-2)的表达。Cox-2与组成型Cox-1酶一起催化前列腺素(已知为炎症的介质)合成的最初步骤。Combs，C.K等，J. Neurosci.，20(2)558-567(2000)；和美国专利号6,191,154。Cox-2-选择性抑制剂(在下文中详细讨论)在疼痛和炎症的治疗中是特别有用的，原因是它们能抑制前列腺素的产生，同时留下完整的Cox-1的有益的活性。Ikawa等在Exp.Cell Res.，267(1)73-80(2001)中报道了PPARγ通过TNFα途径的上调作用刺激Cox-2的表达。这些结果显示PPARγ激动剂在各种炎性疾病的治疗中的潜在的治疗应用。
PPARγ激动剂也能发挥对心血管系统的作用。参见，如Marx，N等，J. Cardiovasc.Risk，8203-210(2001)。如上所述，噻唑烷二酮能降低血液循环中的游离脂肪酸和甘油三酯水平。此外，在用噻唑烷二酮吡格列酮治疗的患者中观察到HDL水平的轻微的增加，即“好”的胆固醇水平。见，如http//www.diabetesnet.com/格列他酮.html。因此，脂质的这些改变可有助于减轻或预防心脏病患者的发病。
越来越多的证据支持这样一种假设，即动脉粥样硬化与炎性疾病有许多类似之处。Neve，B.P等，Biochem.Pharmacol.，601245-1250(2000)。具体地说，已表明动脉粥样硬化所具有的炎性模式类似于类风湿性关节炎的炎性模式。Pasceri V等，Circulation，1002124-2126。动脉粥样硬化的特征在于损害的发生，这种损害可以引起心、脑或四肢的局部出血，由此引起梗塞。动脉粥样硬化损害的形成与单核细胞/巨噬细胞和T淋巴细胞吸附到血管壁上以及能引起血管腔的变窄的血管平滑肌细胞的迁移和增殖有关。见，如Neve，B.P等，Biochem.Pharmacol.，601245-1250(2000)。PPARγ配体通过激活的单核细胞抑制炎性细胞因子的产生并降低单核细胞化学吸引剂蛋白(MCP-1)的转录。Jiang，C等，Nature，39182-86(1998)；和Murao，K等，FEBSLett.，45427-30(1999)。最近的研究进一步提示，PPARγ可影响单核细胞的募集和胆固醇从泡沫细胞中流出，这些都动脉粥样硬化发展的重要过程。Chinetti，G等，Circulation，1012411-2417(2000)。此外，PPARγ激动剂曲格列酮能抑制血管平滑肌细胞的生长和降低人颈动脉的增生。Law，R等，J. Clin.Invest.，981897-1905(1998)。因此，现认为PPARγ激活剂可在临床上用于抑制与动脉粥样硬化和其它心血管疾病有关的所述损害形成和血管变窄。
PPARγ在体内还与人癌细胞的生长和分化的调节有关，因此在癌的预防或治疗中支持PPARγ激动剂的治疗作用。参见，如Corton，J.C等，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.，40491-518(2000)；和Gelman，L等，Cell.Mol.Life.Sci.，55932-943(1999)。噻唑烷二酮、曲格列酮和吡格列酮，以及内源性PPARγ配体15-脱氧-Δ12，14-前列腺素J2，能引起肝细胞的癌细胞的明显生长抑制，而曲格列酮通过诱导细胞凋亡抑制人肺癌细胞的生长。Rumi，M.A等，Br.J.Cancer，84(12)1640-1647(2001)；和Tsubouchi，Y等，Biochem.Biophys.Res.Comm.，270(2)400-405(2000)。已报导采用人乳房、前列腺和胰癌细胞体外进行的PPARγ激动剂的类似的抗-增殖作用报道。Elnemr，A等，Int.J.Oncol.，17(6)1157-1164(2000)；Yee，L.D等，Int.J.Oncol.，15(5)967-973(1999)；和Gelman，L等，Cell.Mol.Life.Sci.，55932-943(1999)。因此，现认为噻唑烷二酮和其它PPARγ激动剂在各种癌的治疗中可以是有用的治疗剂。
Uryu，S等在Brain Res.924(2)229-236(2002)中提出PPAR-γ激动剂(如曲格列酮)可以提供用于各种神经变性疾病(如阿尔茨海默氏病)的新的疗法。
Schwartz，M.W等在Nature，402860-861(1999)中讨论了PPARγ激动剂对治疗胰岛素抗性和肥胖的潜在用途。
如上简述，已发现选择性抑制环加氧酶-2酶的化合物。与抑制Cox-1的活性相比，这些化合物能更大程度地选择性抑制Cox-2的活性。新的Cox-2选择性抑制剂被确信具有许多优点，这包括预防或者减少炎症而同时避免与抑制Cox-1有关的有害的副作用的能力。因此，环加氧酶-2选择性抑制剂已显示出治疗用途上的巨大的前途-特别是在需要延长给药时，例如可用于关节炎的疼痛和炎症控制的治疗。关于鉴定环加氧酶-2选择性抑制剂的另外的信息可以在下面文献中发现(1)Buttgereit，F.等，Am.J. Med.，110(3 Suppl.1)13-9(2001)；(2)Osiri，M.等，Arthritis Care Res.，12(5)351-62(1999)；(3)Buttar，N.S.等，Mayo Clin.Proc.，75(10)1027-38(2000)；(4)Wollheim，F.A.，Current Opin.Rheumatol.，13193-201(2001)；(5)美国专利第5434178号(1，3，5-三取代吡唑化合物)；(6)5476944(环状酚硫醚类的衍生物)；(7)5643933(取代磺酰基苯基杂环类)；5859257(异噁唑化合物)；(8)5932598(含苯磺酰胺的Cox-2抑制剂的前药)；(9)6156781(取代吡唑基苯磺酰胺类)和(10)6,110,960(关于二氢苯并吡喃和相关化合物)。
环加氧酶-2选择性抑制剂用于治疗炎症的效力和副作用已被报道。参考文献包括Hillson，J.L.等，Expert Opin.Pharmacother.，1(5)1053-66(2000)，(罗非考昔，Vioxx，Merck&Co.，Inc.)；Everts，B.等，Clin.Rheumatol.，19(5)331-43(2000)，(塞来考昔、Celebrex，Pharmacia Corporation和罗非考昔)；Jamali，F.，J. Pharm.Pharm.Sci.，4(1)1-6(2001)，(塞来考昔)；美国专利第5521207和5760068号(取代吡唑苯磺酰胺类)；Davies，N.M.等，Clinical Genetics，Abstr。在http//www.mmhc.com/cg/articles/CG0006/davies.html(美洛昔康、塞来考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、地拉考昔和罗非考昔)；http//www.celebrex.com(塞来考昔)；http//www.docguide.com/dg.nsf/PrintPrint/F1F8DDD2D8B0094085256，98F00742187，5/9/2001(依托考昔，MK-663，Merck&Co.，Inc.)；Saag，K.等，Arch.Fam.Med.，9(10)1124-34(2000)，(罗非昔布)；国际专利申请号WO 00/24719(ABT 963，Abbott Laboratories)。
Cox-2抑制剂也被描述用于治疗癌症(WO 98/16227)和治疗肿瘤(参见EP 927555和Rozic等，Int.J. Cancer，93(4)497-506(2001))。塞来昔布，一个Cox-2选择性抑制剂，对大鼠体内成纤维细胞生长因子诱导的角膜血管形成呈现有效的抑制作用(Masferrer等，Proc.Am.Assoc.CancerResearch 1999，40396)。WO 98/41511描述了用于治疗癌症的5-(4-sulphunyl-苯基)-哒嗪酮衍生物。WO 98/41516描述了可用于治疗癌症的(甲基磺酰基)苯基-2-(5H)-呋喃酮衍生物。Kalgutkar，A.S.等，Curr.Drug Targets，2(1)79-106(2001)提示Cox-2选择性抑制剂通过影响肿瘤生存力、生长和转移能够用于预防或者治疗癌症。Masferrer等在Ann.NY Acad.Sci.，88984-86(1999)中描述了Cox-2选择性抑制剂作为抗血管生成药物在几种类型的癌症中具有潜在治疗用途。Lynch，P.M.在Oncology，15(3)21-26(2001)中描述了Cox-2抑制作用在临床癌症预防中的用途，Watanabe等在Biofactors 2000，12(1-4)129-133(2000)中描述了Cox-2选择性抑制剂作为对结肠癌的化学预防药的潜在性。
另外，采用Cox-2抑制剂与其它选择的组合方案用于治疗癌症的各种组合疗法也被报道。参见例如FR 2771005(用于治疗癌症和其它疾病的包含环加氧酶-2抑制剂和N-甲基-d-天冬氨酸(NMDA)拮抗剂的组合物)；WO 99/18960(可用于治疗结肠和乳腺癌的包含环加氧酶-2抑制剂和诱导型一氧化氮合酶抑制剂(iNOS)的组合)；WO99/13799(环加氧酶-2抑制剂和阿片类镇痛药的组合)；WO 97/36497(用于治疗癌症的包含环加氧酶-2抑制剂和5-脂氧合酶抑制剂的组合)；WO 97/29776(包含环加氧酶-2抑制剂与白三烯B4受体拮抗剂和免疫抑制剂的组合物)；WO 97/29775(应用环加氧酶-2抑制剂与白三烯A4水解酶抑制剂和免疫抑制剂的组合)；WO 97/29774(用于治疗癌症的环加氧酶-2抑制剂和前列腺素或者抗溃疡药的组合)；WO97/11701(用于治疗直结肠癌的包含环加氧酶-2抑制剂和白三烯B受体拮抗剂的组合)；WO 96/41645(包含环加氧酶-2抑制剂和白三烯A水解酶抑制剂的组合)；WO 96/03385(单独采用或者与NSAIDs、甾体、5-LO抑制剂、LTB4拮抗剂或者LTA4水解酶抑制剂联合应用用于癌症治疗的3，4-二取代吡唑化合物)；WO 98/47890(可以单独使用或者与其它活性成分联合使用的取代苯并吡喃衍生物)；WO00/38730(采用环加氧酶-2抑制剂和一种或者更多种抗肿瘤药物作为治疗肿瘤的联合治疗的方法)；Mann，M.等，Gastroenterology，120(7)1713-1719(2001)(用Cox-2和HER-2/neu抑制剂联合疗法降低直结肠癌生长)。
其它的报道已指明Cox-2选择性抑制剂具有心血管用途。例如，Saito，T.等在Biochem.Biophys.Res.Comm.，273772-775(2000)中报道抑制Cox-2可改善心肌梗塞中的心脏功能。Ridker，P.M.等在The NewEngland J.of Med.，336(14)973-979(1997)中提升了抗炎药可以具有预防心血管疾病的临床效益的可能性。另外，当与诱导性一氧化氮合成酶的调节作用(参见Baker，C.S.R.等，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，19646-655(1999))联合及与HMG-CoA还原酶抑制剂(美国专利号6245797)联合时，Cox-2选择性抑制剂已被推荐用于治疗心血管疾病。
因此，能提供治疗、预防或者抑制疼痛、炎症或者炎症相关疾病的有效方法并且也是治疗和预防癌症和心血管疾病或者紊乱的有效方法将是有用途的。如果这些方法提供并非由治疗这些症状的已知和常规方法提供的有益的性质，那么它们也是有用的。
本发明概述因此，简言之，本发明涉及在需要此种治疗、预防或者抑制的患者中预防、治疗或者抑制疼痛、炎症或者炎症相关疾病、或者癌症、或者阿尔茨海默氏病、或者心血管疾病或者紊乱的新的方法，该方法包括用过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂和环加氧酶-2选择性抑制剂或者它们的前药治疗患者。
本发明也涉及在需要治疗或者预防具有炎性成分的疾病的患者中治疗或者预防具有炎性成分的疾病的新的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂和环加氧酶-2选择性抑制剂或其药学上可接受的盐或者前药。
本发明也涉及用于治疗、预防或者抑制疼痛、炎症或者炎症相关疾病的新的组合物，该组合物含有过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂和环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药。
本发明也涉及含过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂、环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药及药学上可接受的赋形剂的新的药用组合物。
本发明也涉及适用于治疗、预防或者抑制疼痛、炎症或者炎症相关疾病的新的药剂盒，所述药剂盒包含含有过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂的第一剂型和含有环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药的第二剂型，它们以含有治疗有效量用于治疗、预防或者抑制疼痛、炎症或者炎症相关疾病的各化合物的量存在。
本发明也涉及在需要此种治疗、预防或者抑制的患者中治疗、预防或者抑制心血管疾病或者紊乱的新的方法，该方法包括用过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂和环加氧酶-2选择性抑制剂或其药学上可接受的盐或者前药治疗患者。
本发明也涉及用于治疗、预防或者抑制心血管疾病或者紊乱的新的组合物，该组合物含过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂和环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药。
本发明也涉及适用于治疗、预防或者抑制心血管疾病或者紊乱的新的药剂盒，其中所述药剂盒包含含有过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂的第一剂型和含环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药的第二剂型，它们以含有治疗有效量的用于治疗、预防或者抑制心血管疾病或者紊乱的各化合物的量存在。
本发明也涉及在需要此种治疗、预防或者抑制的患者中治疗、预防或者抑制癌症的新的方法，该方法包括用过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂和环加氧酶-2选择性抑制剂或者其药学上可接受的盐或者前药治疗患者。
本发明也涉及治疗、预防或者抑制癌症的新的组合物，该组合物包含过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂和环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药。
本发明也涉及适用于治疗、预防或者抑制癌症的新的药剂盒，其中所述药剂盒包含含有过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂的第一剂型和含有环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药的第二剂型，它们以含治疗有效量的用于治疗、预防或者抑制癌症的各化合物的量存在。
本发明也涉及在需要此种治疗、预防或者抑制的患者中治疗、预防或者抑制阿尔茨海默氏病的新的方法，该方法包括用过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂和环加氧酶-2选择性抑制剂或其药学上可接受的盐或者前药治疗患者。
本发明也涉及用于治疗、预防或者抑制阿尔茨海默氏病的新的组合物，该组合物含有过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂和环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药。
本发明也涉及适用于治疗、预防或者抑制阿尔茨海默氏病的新的药剂盒，其中所述药剂盒包含含有过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂的第一剂型和含有环加氧酶-2选择性抑制剂或者其前药的第二剂型，它们以含治疗有效量的用于治疗、预防或者抑制阿尔茨海默氏病的各化合物的量存在。
因此，在通过本发明发现取得的几个优势中，值得提及的是治疗、预防或者抑制疼痛、炎症或者炎症相关疾病的有效方法的条款，同时也是治疗和预防癌症、阿尔茨海默氏病和心血管疾病或者紊乱的有效方法的条款，这类方法的条款提供能够相当或超过那些治疗这些症状的已知和常规方法的有利特性，以及实施这些方法的组合物、药用组合物和药剂盒的条款。
优选实施方案的详细描述本发明公开通过用包含过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂(PPARγ)和一种或者更多种环加氧酶-2选择性抑制剂的组合治疗患者，在需要此种预防、抑制或者治疗的患者中可以有效地预防、抑制和/或治疗疼痛、炎症和炎症相关疾病、以及阿尔茨海默氏病、心血管疾病和紊乱及癌症。
可选择治疗中所用的PPARγ激动剂的量和环加氧酶-2选择性抑制剂的量，以使它们一起构成疼痛或者炎症抑制治疗或者预防的有效量，或者心血管疾病或者紊乱治疗或者预防的有效量，或者阿尔茨海默氏病治疗或者预防的有效量，或者癌症治疗或者预防的有效量。
用PPARγ激动剂和环加氧酶-2选择性抑制剂的组合治疗患者的新的方法提供预防和缓解疼痛和炎症并且预防和治疗炎症相关疾病，以及治疗和预防心血管疾病和紊乱、阿尔茨海默氏病和癌症的安全有效的方法。除为预防和/或缓解受治疗患者的此类疾病和紊乱的有效方法和组合物以外，这类方法和组合物也可提供合乎需要的性质，例如溶解度、易于操作、易于化合、降低或减少副作用，易于制备或者给药等。
所述新方法和组合物包括使用PPARγ激动剂和环加氧酶-2选择性抑制剂组合。
在此使用的术语“过氧化物酶体增生物-活化受体-γ激动剂”或者“PPARγ激动剂”和“PPAR-γ激动剂”指一种化合物或者组合物，当其与PPARγ组合时，能够直接或者间接刺激或者增加一般受体的体外、来自体内或者体内反应，例如转录调节活性。PPARγ激动剂可以通过本领域技术人员已知的各种测定法鉴定，包括(但不限于)Lehman，等在J. Biol.Chem.，27012953-12956(1995)中和在美国专利号4,981,784；5,071,773；和6,022,897中描述的方法。
优选的PPARγ激动剂包括噻唑烷二酮(格列他酮)；能够与PPARγ结合的非-甾体抗炎药，如消炎痛、氟芬那酸、非诺洛芬和布洛芬；能够与PPARγ结合的不饱和脂肪酸；能够与PPARγ结合的前列腺素；以及能够与PPARγ结合的前列腺素J2类似物。
优选的PPARγ激动剂的实例列于表1和2中，包括(但不限于)CS-011(CI-1037)、(-)DRF2725、AD-5075、BRL49653、GW1929、AY-31367、MCC-555、JTT501、PD72953、WAY-120,744、L-764406、G1262570X(GG570)、消炎痛、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、吡格列酮、罗西格列酮、曲格列酮、5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮、二十二碳六烯酸(docosahexaenoicacid)、前列腺素J2、15-脱氧-Δ12，14-前列腺素J2和Δ12-前列腺素J2。更优选格列他酮，如CS-011、AD-5075、BRL49653、AY-31637、MCC-555、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、吡格列酮、罗西格列酮、曲格列酮和5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。
表1关于所选择的PPARγ激动剂的信息。
注解a.N/A表示该化合物的通用名尚不可知。
表2关于所选择的PPARγ激动剂的剂量和活性信息。
<p>制备包含下列成分的气雾剂溶液制剂5气雾剂
活性成分和乙醇混和，混合物加到一部分推进剂22中，冷却到30℃，转移到填充装置中。然后将所需量装到不锈钢容器中，并用剩余的推进剂稀释。然后装上和容器相匹配的阀单位。
如下制备栓剂制剂6栓剂
活性成分过60号网眼美国筛，悬浮在已经用最小必需热量加热熔化了的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倒入标准的2g大小的栓剂模具中并冷却。
如下制备静脉内制剂制剂7静脉内溶液
上述成分的溶液以每分钟大约1mL的速度对患者静脉内给药。
如下制备软明胶胶囊
b.当给出两个EC50值时，第一个值是PPARγ1同工型的值，而第二个值是PPARγ2同工型的值。
可作为本发明的PPARγ激动剂起作用的化合物在美国专利第6200998号中得到描述，后者描述了可用作PPARα、PPARβ和PPARγ激动剂的芳基噻唑烷二酮衍生物。所述化合物或者它们的药学上可接受的盐被描述具有式X的结构 其中Ar1为(1)亚芳基或(2)亚杂芳基，其中亚芳基和亚杂芳基被1-4个选自Ra的基团任选取代；Ar2为(1)邻-取代的芳基或者(2)邻-取代的杂芳基，其中所述邻位取代基选自R；并且芳基和杂芳基被1-4个独立选自Ra的基团任选进一步取代；X和Y独立为O、S、N-Rb或CH2；Z为O或S；n为0-3；R为(1)被1-4个选自卤素和C3-6环烷基的基团任选取代的C3-10烷基，(2)C3-10链烯基，或者(3)C3-8环烷基；Ra为(1)C1-5烷酰基，(2)C1-5烷基，(3)C2-15链烯基，(4)C2-15炔基，(5)卤素，
(6)ORb，(7)芳基，或者(8)杂芳基，其中所述烷基、链烯基、炔基和烷酰基被1-5个选自Rc的基团任选取代，并且所述芳基和杂芳基被1-5个选自Rd的基团任选取代；Rb为(1)氢，(2)C1-10烷基，(3)C2-10链烯基，(4)C2-10炔基，(5)芳基，(6)杂芳基，(7)芳基C1-15烷基，(8)杂芳基C1-5烷基，(9)C1-5环烷基，(10)C3-8环烷基，其中烷基、链烯基、炔基被1-4个独立选自Rc的取代基任选取代，并且环烷基、芳基和杂芳基被1-4个独立选自Rd的取代基任选取代；或者Rc为(1)卤素，(2)芳基，(3)杂芳基，(4)CN，(5)NO2，(6)ORf，(7)S(O)mRf，m＝0、1或2，条件是当m为1或2时，Rf不为H；(8)NRfRf，(9)NRfCORf，(10)NRfCO2Rf，
(11)NRfCON(Rf)2，(12)NRfSO2Rf，条件是Rf不为H，(13)CORf，(14)CO2Rf，(15)CON(Rf)2，(16)SO2N(Rf)2，(17)OCON(Rf)2，或者(18)C3-8环烷基，其中所述环烷基、芳基和杂芳基被1-3个卤素或C1-6烷基的基团任选取代；Rd为(1)选自Rc的基团，(2)C1-10烷基，(3)C2-10链烯基，(4)C2-10炔基，(5)芳基C1-10烷基，或者(6)杂芳基C1-10烷基，其中烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基被一个独立选自Rc的基团任选取代；Rc为(1)卤素，(2)氨基，(3)羧基，(4)C1-4烷基，(5)C1-4烷氧基，(6)羟基(7)芳基，(8)芳基C1-4烷基，或者(9)芳氧基；Rf为(1)氢，
(2)C1-10烷基，(3)C2-10链烯基，(4)C2-10炔基，(5)芳基，(6)杂芳基，(7)芳基C1-15烷基，(8)杂芳基C1-15烷基，(9)C1-15烷酰基；(10)C3-8环烷基；其中烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷酰基和环烷基被1-4个选自Re的基团任选取代。
可通过任何来源提供用于本发明的PPARγ激动剂，只要所述PPARγ激动剂为药学上可以接受的即可。PPARγ激动剂可自天然来源分离和纯化或者可进行合成。PPARγ激动剂优选具有在药用产品用途的贸易常规的质量和纯度。
本发明的组合的另一种成分是环加氧酶-2选择性抑制剂。术语“环加氧酶-2选择性抑制剂”或者“Cox-2选择性抑制剂”在此可交换使用，包括选择性抑制环加氧酶-2超过环加氧酶-1的化合物，并且也包括那些化合物的药学上可接受的盐。
实际上，Cox-2抑制剂的选择性依据进行实验的条件和所进行实验的抑制剂而变化。然而，本说明书中，可将Cox-2抑制剂的选择性测定为体外或体内Cox-1的抑制作用的IC50值除以Cox-2的抑制作用的IC50值(Cox-1 IC50/Cox-2 IC50)。Cox-2选择性抑制剂为Cox-1IC50与Cox-2 IC50的比率大于1的任何抑制剂。在优选的实施方案中，该比率大于2，更优选大于5，仍然更优选大于10，还更优选大于50，并且更优选大于100。
在此使用的术语“IC50”指需要对环加氧酶的活性产生50％抑制作用的化合物的浓度。优选的本发明的环加氧酶-2选择性抑制剂具有小于约1μM的环加氧酶-2 IC50，更优选小于约0.5μM，并且甚至更优选少于约0.2μM。
优选的环加氧酶-2选择性抑制剂具有大于约1μM的环加氧酶-1IC50，并且更优选大于20μM。这种优选的选择性可表明减少通常NSAID诱导的副作用的发生率的能力。
也包含在本发明范围内的是作为环加氧酶-2选择性抑制剂的前药起作用的化合物。当涉及Cox-2选择性抑制剂时，在此使用的术语“前药”指在患者的体内通过代谢或简单的化学过程可转化为活性Cox-2选择性抑制剂的化合物。Cox-2选择性抑制剂的前药的一个实例为帕瑞考昔，它是三环环加氧酶-2选择性抑制剂伐地考昔的治疗有效的前药。优选的Cox-2选择性抑制剂前药的一个实例为帕瑞考昔钠。一类Cox-2抑制剂的前药在美国专利第5932598号中描述。
本发明的环加氧酶-2选择性抑制剂可为例如Cox-2选择性抑制剂美洛昔康，式B-1(CAS登记号71125-38-7)或者其药学上可接受的盐或前药。
在本发明的另一个实施方案中，环加氧酶-2选择性抑制剂可为Cox-2选择性抑制剂RS 57067，6-[[5-(4-氯代苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]甲基]-3(2H)-哒嗪酮，式B-2(CAS登记号179382-91-3)或者其药学上可接受的盐或前药。
在本发明的另一个实施方案中，环加氧酶-2选择性抑制剂属于苯并吡喃/苯并二氢吡喃结构类型，其为取代的苯并吡喃或取代的苯并吡喃类似物，并且甚至更优选选自取代的苯并噻喃类、二氢喹啉类或者二氢萘类，包括它们的非对映体、对映体、外消旋体、互变异构体、盐、酯、酰胺和前药它们具有由以下显示的通式I、II、III、IV、V和VI显示的结构以及具有通过实例(但不限于)在表3中公开的结构的任何一种化合物的结构。
可用作本发明的环加氧酶-2选择性抑制剂的苯并吡喃类化合物包括在美国专利第6271253号中描述的取代的苯并吡喃衍生物。通过以下在式I中显示的通式定义一种该类型的化合物 其中X1选自O、S、CRcRb和NRa；其中Ra选自氢、C1-C3-烷基、(任选取代的苯基)-C1-C3-烷基、酰基和羧基-C1-C6-烷基；其中Rb和Rc各自独立选自氢、C1-C3-烷基、苯基-C1-C3-烷基、C1-C3-全氟烷基、氯代、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、硝基、氰基和氰基-C1-C3-烷基；或者其中CRbRc形成3-6元环烷基环；其中R1选自羧基、氨基羰基、C1-C6-烷基磺酰基氨基羰基和C1-C6-烷氧基羰基；其中R2选自氢、苯基、噻吩基、C1-C6-烷基和C2-C6-链烯基；其中R3选自C1-C3-全氟烷基、氯代、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、硝基、氰基和氰基-C1-C3-烷基；其中R4为一个或更多个独立选自以下的基团，包括氢、卤代、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C2-C6-炔基、芳基-C1-C3-烷基、芳基-C2-C6-炔基、芳基-C2-C6-链烯基、C1-C6-烷氧基、亚甲二氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、芳氧基、芳硫基、芳基亚磺酰基、杂芳氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基、杂芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-卤代烷基亚磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、C1-C3-(卤代烷基)-C1-C3-羟基烷基、C1-C6-羟基烷基、羟基亚氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基、芳基氨基、芳基-C1-C6-烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳基-C1-C6-烷基氨基、硝基、氰基、氨基、氨基磺酰基、C1-C6-烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、芳基-C1-C6-烷基氨基磺酰基、杂芳基-C1-C6-烷基氨基磺酰基、杂环基磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、芳基-C1-C6-烷基磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、芳基-C1-C6-烷基羰基、杂芳基-C1-C6-烷基羰基、杂芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基、C1-C1-烷氧基羰基、甲酰基、C1-C6-卤代烷基羰基和C1-C6-烷基羰基；和其中A环原子A1、A2、A3和A4独立选自碳和氮，条件是A1、A2、A3和A4中至少两个为碳；或者其中R4与环A一起形成选自以下的基团，包括萘基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基和二苯并呋喃基；或者它们的异构体或者药学上可接受的盐。
另一类可用作本发明的Cox-2选择性抑制剂的苯并吡喃衍生物包括具有式II结构的化合物或者其异构体或者药学上可接受的盐 其中X2选自O、S、CRcRb和NRa；其中Ra选自氢、C1-C3-烷基、(任选取代的苯基)-C1-C3-烷基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、苄基磺酰基、酰基和羧基-C1-C6-烷基；
其中Rb和Rc各自独立选自氢、C1-C3-烷基、苯基-C1-C3-烷基、C1-C3-全氟烷基、氯代、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、硝基、氰基和氰基-C1-C3-烷基；或者其中CRcRb形成环丙基环；其中R5选自羧基、氨基羰基、C1-C6-烷基磺酰基氨基羰基和C1-C6-烷氧基羰基；其中R6选自氢、苯基、噻吩基、C2-C6-炔基和C2-C6-链烯基；其中R7选自C1-C3-全氟烷基、氯代、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、硝基、氰基和氰基-C1-C3-烷基；其中R8为一或更多个独立选自以下的基团，包括氢、卤代、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C2-C6-炔基、芳基-C1-C3-烷基、芳基-C2-C6-炔基、芳基-C2-C6-链烯基、C1-C6-烷氧基、亚甲二氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、-O(CF2)2O-、芳氧基、芳硫基、芳基亚磺酰基、杂芳氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基、杂芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-卤代烷基亚磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、C1-C3-(卤代烷基-C1-C3-羟基烷基)、C1-C6-羟基烷基、羟基亚氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基、芳基氨基、芳基-C1-C6-烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳基-C1-C6-烷基氨基、硝基、氰基、氨基、氨基磺酰基、C1-C6-烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、芳基-C1-C6-烷基氨基磺酰基、杂芳基-C1-C6-烷基氨基磺酰基、杂环基磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、芳基-C1-C6-烷基磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、芳基-C1-C6-烷基羰基、杂芳基-C1-C6-烷基羰基、杂芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、甲酰基、C1-C6-卤代烷基羰基和C1-C6-烷基羰基；和其中D环原子D1、D2、D3和D4独立选自碳和氮，条件是D1、D2、D3和D4中至少两个为碳；或者其中R8与环D一起形成选自以下的基团，包括萘基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基和二苯并呋喃基。
在美国专利第6034256和6077850号中描述了用于本发明实践的其它的苯并吡喃Cox-2选择性抑制剂。这些化合物的通式显示在式III中式III为下式化合物或其异构体或药学上可接受的盐，并且包括其非对映体、对映体、外消旋体、互变异构体、盐、酯、酰胺和前药 其中X3选自O或S或NRa；其中Ra为烷基；其中R9选自H和芳基；其中R10选自羧基、氨基羰基、烷基磺酰基氨基羰基和烷氧基羰基；其中R11选自被一个或更多个选自烷硫基、硝基和烷基磺酰基的基团任选取代的卤代烷基、烷基、芳烷基、环烷基和芳基；和其中R12选自一个或更多个选自以下的基团，包括H、卤代、烷基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、芳烷基氨基磺酰基、杂芳烷基氨基磺酰基、杂环基磺酰基、烷基磺酰基、羟基芳基羰基、硝基芳基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基和烷基羰基；或者其中R12与环E一起形成萘基。
通过式IV和V描述在本发明中用作环加氧酶-2选择性抑制剂的一个相关类型的化合物或者它们的异构体或药学上可接受的盐 其中X4选自O或S或NRa；其中Ra为烷基；其中R13选自羧基、氨基羰基、烷基磺酰基氨基羰基和烷氧基羰基；其中R14选自被一或更多个选自烷硫基、硝基和烷基磺酰基的基团任选取代的卤代烷基、烷基、芳烷基、环烷基和芳基；和其中R15为一或更多个选自以下的基团，包括氢、卤代、烷基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、芳烷基氨基磺酰基、杂芳烷基氨基磺酰基、杂环基磺酰基、烷基磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基和烷基羰基；或者其中R15与环G一起形成萘基。
式V为下式化合物或者它们的异构体或药学上可接受的盐 其中X5选自O或S或NRb；Rb为烷基；
R16选自羧基、氨基羰基、烷基磺酰基氨基羰基和烷氧基羰基；R17选自卤代烷基、烷基、芳烷基、环烷基和芳基，其中卤代烷基、烷基、芳烷基、环烷基和芳基各自被一或更多个选自烷硫基、硝基和烷基磺酰基的基团独立地任选取代；和R18为一或更多个选自以下的基团，包括氢、卤代、烷基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、芳烷基氨基磺酰基、杂芳烷基氨基磺酰基、杂环基磺酰基、烷基磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基和烷基羰基；或者其中R18与环A一起形成萘基。
所述环加氧酶-2选择性抑制剂也可为式V的化合物或者它们的异构体或药学上可接受的盐，其中X5选自氧和硫；R16选自羧基、低级烷基、低级芳烷基和低级烷氧基羰基；R17选自低级卤代烷基、低级环烷基和苯基；和R18为一或更多个选自以下的基团，包括氢、卤代、低级烷基、低级芳氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、低级烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、5-元杂芳基烷基氨基磺酰基、6-元杂芳基烷基氨基磺酰基、低级芳烷基氨基磺酰基、5-元含氮杂环基磺酰基、6-元含氮杂环基磺酰基、低级烷基磺酰基、任选取代的苯基、低级芳烷基羰基和低级烷基羰基；或者其中R18与环A一起形成萘基。
所述环加氧酶-2选择性抑制剂也可为式V的化合物或者它们的异构体或药学上可接受的盐，其中X5选自氧和硫；R16为羧基；
R17为低级卤代烷基；和R18为一或更多个选自以下的基团，包括氢、卤代、低级烷基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、低级烷基氨基、氨基、氨基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、5-元杂芳基烷基氨基磺酰基、6-元杂芳基烷基氨基磺酰基、低级芳烷基氨基磺酰基、低级烷基磺酰基、6-元含氮杂环基磺酰基、任选取代的苯基、低级芳烷基羰基和低级烷基羰基；或者其中R18与环A一起形成萘基。
所述环加氧酶-2选择性抑制剂也可为式V的化合物或者它们的异构体或药学上可接受的盐，其中X5选自氧和硫；R16选自羧基、低级烷基、低级芳烷基和低级烷氧基羰基；R17选自氟代甲基、氯代甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、二氟甲基和三氟甲基；和R18为一或更多个选自以下的基团，包括氢、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、丁基、异丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-苯基甲基氨基磺酰基、N-苯基乙基氨基磺酰基、N-(2-呋喃基甲基)氨基磺酰基、硝基、N，N-二甲基氨基磺酰基、氨基磺酰基、N-甲基氨基磺酰基、N-乙基磺酰基、2，2-二甲基乙基氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺酰基、N-(2-甲基丙基)氨基磺酰基、N-吗啉代磺酰基、甲基磺酰基、苄基羰基、2，2-二甲基丙基羰基、苯基乙酰基和苯基；或者其中R2与环A一起形成萘基。
所述环加氧酶-2选择性抑制剂也可为式V的化合物或者它的异构体或前药，其中X5选自氧和硫；R16选自羧基、低级烷基、低级芳烷基和低级烷氧基羰基；
R17选自三氟甲基和五氟乙基；和R18为一或更多个选自以下的基团，包括氢、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、N-苯基甲基氨基磺酰基、N-苯基乙基氨基磺酰基、N-(2-呋喃基甲基)氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺酰基、N-甲基氨基磺酰基、N-(2，2-二甲基乙基)氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、2-甲基丙基氨基磺酰基、N-吗啉代磺酰基、甲基磺酰基、苄基羰基和苯基；或者其中R18与环A一起形成萘基。
本发明的环加氧酶-2选择性抑制剂也可为具有式VI结构的化合物或者它们的异构体或前药 其中X6选自O和S；R19为低级卤代烷基；R20选自氢和卤代；R21选自氢、卤代、低级烷基、低级卤代烷氧基、低级烷氧基、低级芳烷基羰基、低级二烷基氨基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、低级芳烷基氨基磺酰基、低级杂芳烷基氨基磺酰基、5-元含氮杂环基磺酰基和6-元含氮杂环基磺酰基；R22选自氢、低级烷基、卤代、低级烷氧基和芳基；和R23选自氢、卤代、低级烷基、低级烷氧基和芳基。
所述环加氧酶-2选择性抑制剂也可为具有式VI结构的化合物或者它们的异构体或前药，其中X6选自O和S；
R19选自三氟甲基和五氟乙基；R20选自氢、氯和氟；R21选自氢、氯、溴、氟、碘、甲基、叔丁基、三氟甲氧基、甲氧基、苄基羰基、二甲基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、苄基氨基磺酰基、苯基乙基氨基磺酰基、甲基丙基氨基磺酰基、甲基磺酰基和吗啉代磺酰基；R22选自氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、氯、甲氧基、二乙基氨基和苯基；和R23选自氢、氯、溴、氟、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基和苯基。
表3苯并吡喃Cox-2选择性抑制剂的实例
用于所述环加氧酶-2选择性抑制剂的具体化合物的实例包括(但不限于)下列化合物或者它们的药学上可接受的盐或前药a1)8-乙酰基-3-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺酰基)苯基-咪唑并(1，2-a)吡啶；a2)5，5-二甲基-4-(4-甲基磺酰基)苯基-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮；a3)5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑；
a4)4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)吡唑；a5)4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；a6)4-(3，5-双(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；a7)4-(5-(4-氯苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；a8)4-(3，5-双(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；a9)4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；a10)4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；b1)4-(5-(4-氯苯基)-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；b2)4-(4-氯-3，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；b3)4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；b4)4-[5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；b5)4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；b6)4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；b7)4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；b8)4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；b9)4-[4-氯-5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；b10)4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；c1)4-[3-(二氟甲基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；c2)4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；c3)4-[3-氰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；c4)4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；c5)4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；c6)4-[4-氯-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；c7)4-[5-(4-氯苯基)-3-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；c8)4-[5-(4-(N，N-二甲基氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；c9)5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；c10)4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；
d1)6-(4-氟苯基)-7-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[3.4]辛-6-烯；d2)5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；d3)4-[6-(3-氯-4-甲氧基苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；d4)5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；d5)5-(3-氯-4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；d6)4-[6-(3，4-二氯苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；d7)2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)噻唑；d8)2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)噻唑；d9)5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-甲基噻唑；d10)4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-三氟甲基噻唑；e1)4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-噻吩基)噻唑；e2)4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-苄基氨基噻唑；e3)4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(1-丙基氨基)噻唑；e4)2-[(3，5-二氯苯氧基)甲基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噻唑；e5)5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-三氟甲基噻唑；e6)1-甲基磺酰基-4-[1，1-二甲基-4-(4-氟苯基)环戊-2，4-二烯-3-基]苯；e7)4-[4-(4-氟苯基)-1，1-二甲基环戊-2，4-二烯-3-基]苯磺酰胺；e8)5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-4，6-二烯；e9)4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-4，6-二烯-5-基]苯磺酰胺；e10)6-(4-氟苯基)-2-甲氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-吡啶-3-甲腈；f1)2-溴-6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-吡啶-3-甲腈；f2)6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基-吡啶-3-甲腈；f3)4-[2-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；f4)4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；f5)4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；f6)3-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；
f7)2-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；f8)2-甲基-4-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；f9)2-甲基-6-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)1H-咪唑-2-基]吡啶；f10)4-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；g1)2-(3，4-二氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；g2)4-[2-(4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；g3)2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-甲基-1H-咪唑；g4)2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-苯基-1H-咪唑；g5)2-(4-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1H-咪唑；g6)2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；g7)1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑；g8)2-(4-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑；g9)4-[2-(3-氯-4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；g10)2-(3-氟-5-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；h1)4-[2-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；h2)2-(3-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑；h3)4-[2-(3-甲基苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；h4)1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑；h5)4-[2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；h6)4-[2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；h7)4-[2-(4-甲氧基-3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；h8)1-烯丙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑；h10)4-[1-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]苯磺酰胺；
i1)N-苯基-[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；i2)[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酸乙酯；i3)4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-(2-苯基乙基)-1H-吡唑；i4)4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-(2-苯基乙基)-5-(三氟甲基)吡唑；i5)1-乙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑；i6)5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-三氟甲基-1H-咪唑；i7)4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(2-噻吩基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑；i8)5-(4-氟苯基)-2-甲氧基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；i9)2-乙氧基-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；i10)5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(2-丙炔氧基)-6-(三氟甲基)吡啶；j1)2-溴-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；j2)4-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4，5-二氟苯基]苯磺酰胺；j3)1-(4-氟苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]苯；j4)5-二氟甲基-4-(4-甲基磺酰基苯基)-3-苯基异噁唑；j5)4-[3-乙基-5-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；j6)4-[5-二氟甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；j7)4-[5-羟基甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；j8)4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；j9)1-[2-(4-氟苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；j10)1-[2-(4-氟-2-甲基苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；k1)1-[2-(4-氯苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；
k2)1-[2-(2，4-二氯苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；k3)1-[2-(4-三氟甲基苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；k4)1-[2-(4-甲硫基苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；k5)1-[2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；k6)4-[2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基环戊烯-1-基]苯磺酰胺；k7)1-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；k8)4-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环戊烯-1-基]苯磺酰胺；k9)4-[2-(4-氟苯基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺；k10)4-[2-(4-氯苯基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺；l1)1-[2-(4-甲氧基苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；l2)1-[2-(2，3-二氟苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；l3)4-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺；l4)1-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；l5)4-[2-(3-氯-4-氟苯基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺；l6)4-[2-(2-甲基吡啶-5-基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺；l7)2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑-2-基]-2-苄基-乙酸乙酯；l8)2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑-2-基]乙酸；l9)2-(叔丁基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑；l10)4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基噁唑；m1)4-(4-氟苯基)-2-甲基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑；和m2)4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-4-噁唑基]苯磺酰胺；m3)6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；m4)6-氯-7-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；m5)8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；m6)6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；m7)6-氯-8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；m8)2-三氟甲基-3H-萘并吡喃-3-甲酸；
m9)7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；m10)6-溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；n1)8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；n2)6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；n3)5，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；n4)8-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；n5)7，8-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；n6)6，8-双(二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；n7)7-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；n8)7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；n9)6-氯-7-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；n10)6-氯-8-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；o1)6-氯-7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；o2)6，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；o3)6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；o4)2-三氟甲基-3H-萘并[2，1-b]吡喃-3-甲酸；o5)6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；o6)8-氯-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；o7)8-氯-6-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；o8)6-溴-8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；o9)8-溴-6-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；o10)8-溴-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；p1)8-溴-5-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；p2)6-氯-8-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；p3)6-溴-8-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；p4)6-[[(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；p5)6-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；p6)6-[(甲基氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
p7)6-[(4-吗啉代)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；p8)6-[(1，1-二甲基乙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；p9)6-[(2-甲基丙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；p10)6-甲基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；q1)8-氯-6-[[(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；q2)6-苯基乙酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；q3)6，8-二溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；q4)8-氯-5，6-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；q5)6，8-二氯-(S)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；q6)6-苄基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；q7)6-[[N-(2-呋喃基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；q8)6-[[N-(2-苯基乙基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；q9)6-碘-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；q10)7-(1，1-二甲基乙基)-2-五氟乙基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；r1)5，5-二甲基-3-(3-氟苯基)-4-(4-甲基-磺酰基-2(5H)-呋喃酮；r2)6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸；r3)4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；r4)4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；r5)4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；r6)3-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶；r7)2-甲基-5-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶；r8)4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；r9)4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
r10)4-[5-羟基甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；s1)[2-三氟甲基-5-(3，4-二氟苯基)-4-噁唑基]苯磺酰胺；s2)4-[2-甲基-4-苯基-5-噁唑基]苯磺酰胺；或者s3)4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基-2-三氟甲基)-4-噁唑基]苯磺酰胺。
在本发明的另一个优选的实施方案中，所述环加氧酶抑制剂可选自由式VII的通式结构表示的三环类环加氧酶-2选择性抑制剂或者它们的前药 其中Z1选自部分不饱和的或不饱和的杂环基和部分不饱和的或不饱和的碳环；R24选自杂环基、环烷基、环烯基和芳基，其中R24在可取代的位置被一或更多个选自以下的基团任选取代，包括烷基、卤代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亚磺酰基、卤代、烷基和烷硫基；R25选自甲基或氨基；和R26选自H、卤代、烷基、链烯基、炔基、氧代、氰基、羧基、氰基烷基、杂环氧基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、环烷基、芳基、卤代烷基、杂环基、环烯基、芳烷基、杂环基烷基、酰基、烷硫基烷基、羟基烷基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳链烯基、烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳氧基烷基、芳烷硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基芳烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳基氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、N-芳基氨基磺酰基、芳基磺酰基、N-烷基-N-芳基氨基磺酰基。
在本发明的一个优选的实施方案中，由上式VII表示的环加氧酶-2选择性抑制剂选自在表4中阐述的一组化合物，其包括塞来考昔(B-18)、乏地考昔(B-19)、地拉考昔(B-20)、罗非考昔(B-21)、依托考昔(MK-663；B-22)、JTE-522(B-23)或它们的前药。
如下可发现关于以上讨论的Cox-2选择性抑制剂的所选实例的另外信息塞来考昔(CAS RN 169590-42-5，C-2779，SC-58653，和在美国专利第5466823号中)；地拉考昔(CAS RN 169590-41-4)；罗非考昔(CAS RN 162011-90-7)；化合物B-24(美国专利第5840924号)；化合物B-26(WO 00/25779)和依托考昔(CAS RN 202409-33-4，MK-663，SC-86218，和在WO 98/03484中)。
表4三环COX-2选择性抑制剂的实例
在本发明的一个更优选实施方案中，所述Cox-2选择性抑制剂选自塞来考昔、罗非考昔和依托考昔。
在本发明的一个优选实施方案中，帕瑞考昔(参见例如美国专利第5932598号)具有在B-24中显示的结构，其为三环环加氧酶-2选择性抑制剂乏地考昔(B-19)的治疗有效的前药(参见例如美国专利第5633272号)，它可有利地用作环加氧酶抑制剂的来源。
帕瑞考昔的一个优选形式是帕瑞考昔钠。
在本发明的另一个实施方案中，先前已经在国际公开号WO00/24719中得到描述的具有式B-25的化合物ABT-963是另一个可被有利地使用的三环环加氧酶-2选择性抑制剂。
在本发明的另一个实施方案中，所述环加氧酶抑制剂可选自由式VII的通式结构表示的苯乙酸类衍生物环加氧酶-2选择性抑制剂 其中R27为甲基、乙基或丙基；R28为氯或氟；R29为氢、氟或甲基；R30为氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羟基；R31为氢、氟或甲基；和R32为氯、氟、三氟甲基、甲基或乙基，前提是当R27为乙基且R30为H时，R28、R29、R30和R31不全为氟。
在WO 99/11605中描述的一种苯乙酸衍生物环加氧酶-2选择性抑制剂为具有在式VIII中显示的结构的化合物，其中R27为乙基；R28和R30为氯；R29和R31为氢；和R32为甲基。
另一种苯乙酸衍生物环加氧酶-2选择性抑制剂为具有在式VIII中显示的结构的化合物，其中R27为丙基；R28和R30为氯；R29和R31为甲基；和R32为乙基。
在WO 02/20090中描述的另一种苯乙酸衍生物环加氧酶-2选择性抑制剂为称之为COX-189(也称为氯美考昔)的化合物，其CAS登记号为220991-20-8，具有在式VIII中显示的结构，其中R27为甲基；R28为氟；R32为氯；和R29、R30和R31为氢。
在美国专利第6310099、6291523和5958978号中描述具有类似于在式VIII中显示的结构的可用作本发明Cox-2选择性抑制剂的化合物。
可用于本发明的其它的环加氧酶-2选择性抑制剂具有在式IX中显示的通式结构，其中J基团为碳环或杂环。优选的实施方案具有以下结构
其中X为O；J为1-苯基；R33为2-NHSO2CH3；R34为4-NO2；且不存在R35基团，(尼美舒利)；和X为O；J为1-氧代-茚-5-基；R33为2-F；R34为4-F；且R35为6-NHSO2CH3，(氟舒胺)；和X为O；J为环己基；R33为2-NHSO2CH3；R34为5-NO2；且不存在R35基团，(NS-398)；和X为S；J为1-氧代-茚-5-基；R33为2-F；R34为4-F；且R35为6-N-SO2CH3Na+，(L-745337)；和X为S；J为噻吩-2-基；R33为4-F；不存在R34基团；且R35为5-NHSO2CH3，(RWJ-63556)；和X为O；J为2-氧代-5(R)-甲基-5-(2，2，2-三氟乙基)呋喃-(5H)-3-基；R33为3-F；R34为4-F；且R35为4-(p-SO2CH3)C6H4，(L-784512)。
Cox-2选择性抑制剂N-(2-环己基氧基硝基苯基)甲磺酰胺(NS-398，CAS RN 123653-11-2)具有如在式B-26中显示的结构，有关其应用的另外的信息已经由例如Yoshimi，N.等在Japanese J. CancerRes.，90(4)406-412(1999)；Falgueyret，J.-P.等在Science Spectra(可在http//www.gbhap.com/Science_Spectra/20-1-article.htm(06/06/2001)中获得)；和Iwata，K.等在Jpn.J.Pharmacol.，75(2)191-194(1997)中描述。
环加氧酶-2选择性抑制剂RWJ63556在犬炎症模型中的抗炎活性的评价由Kirchner等在J Pharmacol Exp Ther 282，1094-1101(1997)中描述。
可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括在美国专利第6180651号中描述的二芳基亚甲基呋喃衍生物。这类二芳基亚甲基呋喃衍生物或其异构体或前药具有以下在式X中显示的通式 其中环T和M独立为苯基、萘基、衍生于包含5-6元并具有1-4个杂原子的杂环的基团，或者衍生于具有3-7个碳原子的饱和烃环的基团；取代基Q1、Q2、L1或L2中至少一个为-S(O)n-R基团，其中n为等于0、1或2的整数，R为
具有1-6个碳原子的低级烷基或具有1-6个碳原子的低级卤代烷基，或-SO2NH2基团；并且位于对位，其它的独立为氢原子，卤素原子，具有1-6个碳原子的低级烷基，三氟甲基，或具有1-6个碳原子的低级O-烷基，或Q1和Q2或L1和L2为亚甲二氧基；和R36、R37、R38和R39独立为氢原子，卤素原子，具有1-6个碳原子的低级烷基，具有1-6个碳原子的低级卤代烷基，或选自苯基、萘基、噻吩基、呋喃基和吡啶基的芳族基团；或R36、R37或R38、R39为氧原子，或R36、R37或R38、R39与它们所连接的碳原子一起形成具有3-7个碳原子的饱和烃环。
包含在可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的化合物家族中的具体物质包括N-(2-环己基氧基硝基苯基)甲磺酰胺和(E)4-[(4-甲基苯基)(四氢-2-氧代-3-亚呋喃基)甲基]苯磺酰胺。
用于本发明的环加氧酶-2选择性抑制剂包括达布非龙(Pfizer)、CS-502(Sankyo)、LAS 34475(Almirall Profesfarma)、LAS 34555(Almirall Profesfarma)、S-33516(Servier)、SD 8381(Pharmacia，在美国专利第6034256号中描述)、BMS-347070(Bristol Myers Squibb，在美国专利第6180651号中描述)、MK-966(Merck)、L-783003(Merck)、T-614(Toyama)、D-1367(Chiroscience)、L-748731(Merck)、CT3(Atlantic Pharmaceutical)、CGP-28238(Novartis)、BF-389(Biofor/Scherer)、GR-253035(Glaxo Wellcome)、6-二氧代-9H-嘌呤-8-基-肉桂酸(Glaxo Wellcome)和S-2474(Shionogi)。
关于以上提及的S-33516的信息可见于在http//www.current-drugs.com/NEWS/Inflaml.htm，10/04/2001中的Current Drugs HeadlineNews，其中报道S-33516为四氢isoinde衍生物，其对环加氧酶-1和环加氧酶-2分别具有0.1和0.001mM的IC50值。在人全血中，据报道S-33516具有ED50＝0.39mg/kg。
可作为环加氧酶-2选择性抑制剂起作用的化合物包括含有2-10个共价连接于一或更多个连接子的配基的多结合化合物，见美国专利第6395724号中所述。
可作为环加氧酶-2抑制剂起作用的化合物包括在美国专利第6077868号中描述的共轭亚油酸。
可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括在美国专利第5994381和6362209号中描述的杂环芳族噁唑类化合物。这类杂环芳族噁唑化合物和它们的药学上可接受的盐具有以下在式XI中显示的结构式 其中Z2为氧原子；R40和R41其中之一为下式的基团
其中R43为低级烷基、氨基或低级烷基氨基；和R44、R45、R46和R47相同或不同，并且各自为氢原子、卤素原子、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、羟基或氨基，前提是R44、R45、R46和R47中至少一个不为氢原子，而其它为任选取代的环烷基、任选取代的杂环基或任选取代的芳基；和R30为低级烷基或卤代低级烷基。
用于本发明方法和组合物的Cox-2选择性抑制剂可包含在美国专利第6080876和6133292号中描述的化合物，并且由式XII描述 其中Z3选自(a)线形或分支的C1-6烷基，(b)线形或分支的C1-6烷氧基，(c)未取代的、单-、二-或三取代的苯基或萘基，其中所述取代基选自(1)氢，
(2)卤代，(3)C1-3烷氧基，(4)CN，(5)C1-3氟烷基，(6)C1-3烷基，(7)-CO2H；R48选自NH2和CH3，R49选自未取代的或被C3-6环烷基取代的C1-6烷基和C3-6环烷基；R50选自未取代的或被一个、两个或三个氟原子取代的C1-6烷基；和C3-6环烷基；前提是R49和R50不相同。
可用作环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括在美国专利第6369275、6127545、6130334、6204387、6071936、6001843和6040450号中描述的吡啶类，其具有由式XIII描述的通式 其中R51选自(a)CH3，(b)NH2，(c)NHC(O)CF3，(d)NHCH3；Z4为单-、二-或三取代的苯基或吡啶基(或者其N-氧化物)，
其中取代基选自(a)氢，(b)卤代，(c)C1-6烷氧基，(d)C1-6烷硫基，(e)CN，(f)C1-6烷基，(g)C1-6氟烷基，(h)N3，(i)-CO2R53，(j)羟基，(k)-C(R54)(R55)-OH，(l)-C1-6烷基-CO2-R56，(m)C1-6氟烷氧基；R52选自(a)卤代，(b)C1-6烷氧基，(c)C1-6烷硫基，(d)CN，(e)C1-6烷基，(f)C1-6氟烷基，(g)N3，(h)-CO2R57，(i)羟基，(j)-C(R58)(R59)-OH，(k)-C1-6烷基-CO2-R60，(l)C1-6氟烷氧基；(m)NO2，
(n)NR61R62，和(o)NHCOR63；R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63各自独立选自(a)氢，和(b)C1-6烷基；或者R54和R55、R58和R59或者R61和R62与它们所连接的原子一起形成3、4、5、6或7个原子的饱和单环。
可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括在美国专利第6340694号中描述的二芳基苯并吡喃衍生物。这类二芳基苯并吡喃衍生物具有以下在式XIV中显示的通式 其中X8为氧原子或硫原子；R64和R65，彼此相同或不同，独立为氢原子、卤素原子、C1-C6低级烷基、三氟甲基、烷氧基、羟基、硝基、腈基或羧基；R66为式S(O)nR68的基团，其中n为0-2的整数，R68为氢原子、C1-C6低级烷基或式NR69R70的基团，其中R69和R70，彼此相同或不同，独立为氢原子或C1-C6低级烷基；和R67为噁唑基、苯并[b]噻吩基、呋喃基、噻吩基、萘基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、苯并呋喃基、吡唑基，被C1-C6低级烷基取代的吡唑基、2，3-二氢化茚基、吡嗪基，或通过以下结构表示的取代的基团
其中R71-R75，彼此相同或不同，独立为氢原子、卤素原子、C1-C6低级烷基、三氟甲基、烷氧基、羟基、羟基烷基、硝基、式S(O)nR68的基团、式NR69R70的基团、三氟甲氧基、腈基、羧基、乙酰基或甲酰基，其中n、R68、R69和R70具有与以上R66定义的相同的含义；和R76为氢原子、卤素原子、C1-C6低级烷基、三氟甲基、烷氧基、羟基、三氟甲氧基、羧基或乙酰基。
可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括在美国专利第6376519号中描述的1-(4-氨磺酰基芳基)-3-取代的-5-芳基-2-吡唑啉类。这类1-(4-氨磺酰基芳基)-3-取代的-5-芳基-2-吡唑啉类具有以下在式XV中显示的结构式
其中X9选自C1-C6三卤代甲基，优选为三氟甲基；C1-C6烷基和任选取代或二-取代的式XVI的苯基 其中R77和R78独立选自氢、卤素，优选为氯、氟和溴，羟基、硝基、C1-C6烷基，优选为C1-C3烷基，C1-C6烷氧基，优选为C1-C3烷氧基，羧基、C1-C6三卤代烷基，优选为三卤代甲基，最优选为三氟甲基，和氰基；Z5选自取代的和未取代的芳基。
可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括在美国专利第6153787号中描述的杂环类。这类杂环具有以下在式XVII和XVIII中显示的通式
其中R79为单-、二-或三-取代的C1-12烷基，或单-或未取代的或单-、二-或三-取代的线形或分支的C2-10链烯基，或未取代的或单-、二-或三-取代的线形或分支的C2-10炔基，或未取代的或单-、二-或三-取代的C3-12环烯基，或未取代的或单-、二-或三-取代的C5-12环炔基，其中所述取代基选自(a)卤代，选自F、Cl、Br和I，(b)OH，(c)CF3，(d)C3-6环烷基，(e)＝O，(f)二氧戊环，(g)CN；和R80选自(a)CH3，(b)NH2，(c)NHC(O)CF3，(d)NHCH3；R81和R82独立选自(a)氢，(b)C1-10烷基；
或者R81和R82与它们所连接的碳一起形成3、4、5、6或7个原子的饱和单环碳环。
式XVIII为 X10为氟或氯。
可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括在美国专利第6046217号中描述的2，3，5-三取代的吡啶类。这类吡啶或者它们的药学上可接受的盐具有以下在式XIX中显示的通式 其中X11选自(a)O，(b)S，(c)键；
n为0或1；R83选自(a)CH3，(b)NH2，(c)NHC(O)CF3；R84选自(a)卤代，(b)C1-6烷氧基，(c)C1-6烷硫基，(d)CN，(e)C1-6烷基，(f)C1-6氟烷基，(g)N3，(h)-CO2R92，(i)羟基，(j)-C(R93)(R94)-OH，(k)-C1-6烷基-CO2-R95，(l)C1-6氟烷氧基，(m)NO2，(n)NR96R97，(o)NHCOR98；R85-R98独立选自(a)氢，(b)C1-6烷基；或者R85和R89、或R89和R90与它们所连接的原子一起形成3、4、5、6或7个原子的碳环，或者R85和R87连接形成键。
式XIX的Cox-2选择性抑制剂的一个优选的实施方案是其中X为键。
式XIX的Cox-2选择性抑制剂的另一个优选的实施方案是其中X为O。
式XIX的Cox-2选择性抑制剂的另一个优选的实施方案是其中X为S。
式XIX的Cox-2选择性抑制剂的另一个优选的实施方案是其中R83为CH3。
式XIX的Cox-2选择性抑制剂的另一个优选的实施方案是其中R84为卤代或C1-6氟烷基。
可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括在美国专利第6329421号中描述的二芳基双环杂环类。这类二芳基双环杂环和它们的药学上可接受的盐具有以下在式XX中显示的通式， 其中-A5＝A6-A7＝A8-选自(a)-CH＝CH-CH＝CH-，(b)-CH2-CH2-CH2-C(O)-、-CH2-CH2-C(O)-CH2-、-CH2-C(O)-CH2-CH2-、-C(O)-CH2-CH2-CH2-，(c)-CH2-CH2-C(O)-、-CH2-C(O)-CH2-、-C(O)-CH2-CH2-，(d)-CH2-CH2-O-C(O)-、CH2-O-C(O)-CH2-、-O-C(O)-CH2-CH2-，(e)-CH2-CH2-C(O)-O-、-CH2-C(O)-OCH2-、-C(O)-O-CH2-CH2-，(f)-C(R105)2-O-C(O)-、-C(O)-O-C(R105)2-、-O-C(O)-C(R105)2-、-C(R105)2-C(O)-O-，(g)-N＝CH-CH＝CH-，
(h)-CH＝N-CH＝CH-，(i)-CH＝CH-N＝CH-，(j)-CH＝CH-CH＝N-，(k)-N＝CH-CH＝N-，(l)-N＝CH-N＝CH-，(m)-CH＝N-CH＝N-，(n)-S-CH＝N-，(o)-S-N＝CH-，(p)-N＝N-NH-，(q)-CH＝N-S-，和(r)-N＝CH-S-；R99选自(a)S(O)2CH3，(b)S(O)2NH2，(c)S(O)2NHCOCF3，(d)S(O)(NH)CH3，(e)S(O)(NH)NH2，(f)S(O)(NH)NHCOCF3，(g)P(O)(CH3)OH，和(h)P(O)(CH3)NH2；R100选自(a)C1-6烷基，(b)C3-7环烷基，(c)单-或二-取代的苯基或萘基，其中所述取代基选自(1)氢，(2)卤代，包括F、Cl、Br、I，(3)C1-6烷氧基，(4)C1-6烷硫基，
(5)CN，(6)CF3，(7)C1-6烷基，(8)N3，(9)-CO2H，(10)-CO2-C1-4烷基，(11)-C(R103)(R104)-OH，(12)-C(R103)(R104)-O-C1-4烷基，和(13)-C1-6烷基-CO2-R106；(d)单-或二-取代的杂芳基，其中杂芳基为5个原子的单环芳族环，所述环具有一个为S、O或N的杂原子和任选1、2或3个另外的N原子；或者杂芳基为6个原子的单环，所述环具有一个为N的杂原子和任选1、2、3或4个另外的N原子；所述取代基选自(1)氢，(2)卤代，包括氟、氯、溴和碘，(3)C1-6烷基，(4)C1-6烷氧基，(5)C1-6烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)N3，(9)-C(R103)(R104)-OH，和(10)-C(R103)(R104)-O-C1-4烷基；(e)包括(d)的苯并稠合的类似物的苯并杂芳基；R101和R102为存在于-A5＝A6-A7＝A8-的任何位置上的取代基，并且独立选自(a)氢，(b)CF3，(c)CN，
(d)C1-6烷基，(e)-Q3，其中Q3为Q4、CO2H、C(R103)(R104)OH，(f)-O-Q4，(g)-S-Q4，和(h)任选取代的(1)-C1-5烷基-Q3，(2)-O-C1-5烷基-Q3，(3)-S-C1-5烷基-Q3，(4)-C1-3烷基-O-C1-3烷基-Q3，(5)-C1-3烷基-S-C1-3烷基-Q3，(6)-C1-5烷基-O-Q4，(7)-C1-5烷基-S-Q4，其中所述取代基存在于烷基链上，并且所述取代基为C1-3烷基，Q3为Q4、CO2H、C(R103)(R104)OH，Q4为CO2-C1-4烷基、四唑-5-基或C(R103)(R104)O-C1-4烷基；R103、R104和R105各自独立选自(a)氢，(b)C1-6烷基；或R103和R104与它们所连接的碳一起形成3、4、5、6或7个原子的饱和单环碳环，或者在相同碳上的两个R105基团形成3、4、5、6或7个原子的饱和单环碳环；R106为氢或C1-6烷基；R107为氢、C1-6烷基或芳基；X7为O、S、NR107、CO、C(R107)2、C(R107)(OH)、-C(R107)＝C(R107)-、C(R107)＝N-、-N＝C(R107)。
可作为环加氧酶-2抑制剂起作用的化合物包括在美国专利第6239137号中描述5-氨基或取代的氨基1，2，3-三唑化合物的盐。所述盐属于式XXI的化合物类型
其中R108为 其中p为0-2；m为0-4；n为0-5；X13为O、S、SO、SO2、CO、CHCN、CH2或C＝NR113，其中R113为氢、低级烷基、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基或氰基；R111和R112独立为卤素、氰基、三氟甲基、低级烷酰基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧羰基、三氟甲氧基、乙酰氨基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、三氯乙烯基、三氟甲硫基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基；R109为氨基、单或二低级烷基氨基、乙酰氨基、乙酰亚氨基、脲基、甲酰胺基、甲酰胺基或胍基；R110为氨基甲酰基、氰基、咔唑基、脒基或N-羟基氨基甲酰基；其中所述低级烷基、含有的低级烷基、低级烷氧基和低级烷酰基含有1-3个碳原子。
可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括在美国专利第6136831号中描述的吡唑衍生物。这类吡唑衍生物或者它们的药学上可接受的盐具有以下在式XXXII中显示的结构式
其中R114为氢或卤素，R115和R116各自独立为氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、羟基或低级烷酰氧基；R117为低级卤代烷基或低级烷基；R14为硫、氧或NH；和Z6为低级烷硫基、低级烷基磺酰基或氨基磺酰基。
可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括在美国专利第6297282号中描述的苯并氨磺酰衍生物。这类苯并氨磺酰衍生物和它们的药学上可接受的盐具有以下在式XXIII中显示的结构式 其中X15意指氧、硫或NH；R118为任选不饱和的烷基或烷氧基烷基，其被卤素、烷氧基、氧代或氰基任选单-或多取代的或混合取代，被卤素、烷基、CF3、氰基或烷氧基任选单-或多取代的或混合取代的环烷基、芳基或杂芳基；
R119和R120彼此相互独立地意指氢、任选多氟代的烷基、芳烷基、芳基或杂芳基或基团(CH2)n-X16；或者R119和R120与N-原子一起意指3-7元饱和的、部分或完全不饱和的含有一个或更多个杂原子N、O或S的杂环，其可被氧代、烷基、烷基芳基或芳基或者基团(CH2)n-X16任选取代；X16意指卤素、NO2、-OR121、-COR121、-CO2R121、-OCO2R121、-CN、-CONR121OR122、-CONR121R122、-SR121、-S(O)R121、-S(O)2R121、-NR121R122、-NHC(O)R121、-NHS(O)2R121；n意指0-6的整数；R123意指具有1-10个C-原子的直链或分支的烷基、环烷基、烷基羧基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，其可被卤素或烷氧基任选单-或多取代或混合取代；R124意指卤素、羟基、直链或分支的具有1-6个C-原子的烷基、烷氧基、酰氧基或烷氧基羰基，其可被卤素、NO2、-OR121、-COR121、-CO2R121、-OCO2R121、-CN、-CONR121OR122、-CONR121R122、-SR121、-S(O)R121、-S(O)2R121、-NR121R122、-NHC(O)R121、-NHS(O)2R121或者多氟烷基任选单-或多取代；R121和R122彼此相互独立地意指氢、烷基、芳烷基或芳基；和m意指0-2的整数。
可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括在美国专利第6239173号中描述的3-苯基-4-(4(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮类。这类3-苯基-4-(4(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮或它们的药学上可接受的盐具有以下在式XXIV中显示的结构式
其中X17-Y1-Z7-选自(a)-CH2CH2CH2-，(b)-C(O)CH2CH2-，(c)-CH2CH2C(O)-，(d)-CR129(R129’)-O-C(O)-，(e)-C(O)-O-CR129(R129’)-，(f)-CH2-NR127-CH2-，(g)-CR129(R129’)-NR127-C(O)-，(h)-CR128＝CR128’-S-，(i)-S-CR128＝CR128’-，(j)-S-N＝CH-，(k)-CH＝N-S-，(l)-N＝CR128-O-，(m)-O-CR4＝N-，(n)-N＝CR128-NH-，(o)-N＝CR128-S-，和(p)-S-CR128＝N-，(q)-C(O)-NR127-CR129(R129’)-，(r)-R127N-CH＝CH-，前提是R122不为-S(O)2CH3，
(s)-CH＝CH-NR127-，前提是R125不为-S(O)2CH3，当侧链b为双键和侧链a和c为单键时；和X17-Y1-Z7-选自(a)＝CH-O-CH＝，和(b)＝CH-NR127-CH＝，(c)＝N-S-CH＝，(d)＝CH-S-N＝，(e)＝N-O-CH＝，(f)＝CH-O-N＝，(g)＝N-S-N＝，(h)＝N-O-N＝，当侧链a和c为双键和侧链b为单键时；R125选自(a)S(O)2CH3，(b)S(O)2NH2，(c)S(O)2NHC(O)CF3，(d)S(O)(NH)CH3，(e)S(O)(NH)NH2，(f)S(O)(NH)NHC(O)CF3，(g)P(O)(CH3)OH，和(h)P(O)(CH3)NH2；R126选自(a)C1-6烷基，(b)C3、C4、C5、C6和C7环烷基，(c)单-、二-或三-取代的苯基或萘基，其中所述取代基选自(1)氢，
(2)卤代，(3)C1-6烷氧基，(4)C1-6烷硫基，(5)CN，(6)CF3，(7)C1-6烷基，(8)N3，(9)-CO2H，(10)-CO2-C1-4烷基，(11)-C(R129)(R130)-OH，(12)-C(R129)(R130)-O-C1-4烷基，和(13)-C1-6烷基-CO2-R129；(d)单-、二-或三-取代的杂芳基，其中所述杂芳基为5个原子的单环芳族环，所述环具有一个为S、O或N的杂原子，和任选1、2或3个另外的N原子；或者所述杂芳基为6个原子的单环，所述环具有一个为N的杂原子和任选1、2、3或4个另外的N原子；所述取代基选自(1)氢，(2)卤代，包括氟、氯、溴和碘，(3)C1-6烷基，(4)C1-6烷氧基，(5)C1-6烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)N3，(9)-C(R129)(R130)-OH，和(10)-C(R129)(R130)-O-C1-4烷基；(e)其包括(d)的苯并稠合的类似物的苯并杂芳基；
R127选自(a)氢，(b)CF3，(c)CN，(d)C1-6烷基，(e)羟基C1-6烷基，(f)-C(O)-C1-6烷基，(g)任选取代的(1)-C1-5烷基-Q5，(2)-C1-3烷基-O-C1-3烷基-Q5，(3)-C1-3烷基-S-C1-3烷基-Q5，(4)-C1-5烷基-O-Q5，或(5)-C1-5烷基-S-Q5，其中所述取代基存在于烷基上，并且该取代基为C1-3烷基；(h)-Q5；R128和R128’各自独立选自(a)氢，(b)CF3，(c)CN，(d)C1-6烷基，(e)-Q5，(f)-O-Q5；(g)-S-Q5，和(h)任选取代的(1)-C1-5烷基-Q5，(2)-O-C1-5烷基-Q5，(3)-S-C1-5烷基-Q5，(4)-C1-3烷基-O-C1-3烷基-Q5，
(5)-C1-3烷基-S-C1-3烷基-Q5，(6)-C1-5烷基-O-Q5，(7)-C1-5烷基-S-Q5，其中所述取代基存在于烷基上，并且该取代基为C1-3烷基，和R129、R129’、R130、R131和R132各自独立选自(a)氢，(b)C1-6烷基；或者R129和R130或R131和R132与它们所连接的碳一起形成3、4、5、6或7个原子的饱和单环碳环；Q5为CO2H、CO2-C1-4烷基、四唑-5-基、C(R131)(R132)(OH)或C(R131)(R132)(O-C1-4烷基)；前提是当X-Y-Z为-S-CR128＝CR128’时，那么R128和R128’不为CF3。
可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括在美国专利第6303628号中描述的双环羰基吲哚化合物。这类双环羰基吲哚化合物或者它们的药学上可接受的盐具有以下在式XXV中显示的结构式 其中A9为C1-6亚烷基或-NR133-；Z8为C(＝L3)R134或SO2R135；Z9为CH或N；
Z10和Y2独立选自-CH2-、O、S和-N-R133；m为1、2或3；q和r独立为0、1或2；X18独立选自卤素、C1-4烷基、卤代的C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤代的C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基和氰基；n为0、1、2、3或4；L3为氧或硫；R133为氢或C1-4烷基；R134为羟基、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代的C1-6烷氧基、C3-7环烷氧基、C1-4烷基(C3-7环烷氧基)、-NR136R137、C1-4烷基苯基-O-或苯基-O-，所述苯基被1-5个独立选自卤素、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基和硝基的取代基任选取代；R135为C1-6烷基或卤代的C1-6烷基；和R136和R137独立选自氢、C1-6烷基和卤代的C1-6烷基。
可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括在美国专利第6310079号中描述的苯并咪唑化合物。这类苯并咪唑化合物或者它们的药学上可接受的盐具有以下在式XXVI中显示的结构式 其中A10为选自5-元单环芳族环的杂芳基，它具有一个选自O、S和N的杂原子和任选含有1-3个除了所述杂原子以外的N原子，或者为选自6-元单环芳族环的杂芳基，它具有一个N原子和任选含有1-4个除了所述N原子以外的N原子；并且所述杂芳基通过杂芳基环上的碳原子连接至苯并咪唑上的氮原子上；
X20独立选自卤代、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷氧基、氨基、N-(C1-C4烷基)氨基、N，N-二(C1-C4烷基)氨基、[N-(C1-C4烷基)氨基]C1-C4烷基、[N，N-二(C1-C4烷基)氨基]C1-C4烷基、N-(C1-C4烷酰基)氨基、N-(C1-C4烷基)(C1-C4烷酰基)氨基、N-[(C1-C4烷基)磺酰基]氨基、N-[(卤代的C1-C4烷基)磺酰基]氨基、C1-C4烷酰基、羧基、(C1-C4烷氧基)羰基、氨基甲酰基、[N-(C1-C4烷基)氨基]羰基、[N，N-二(C1-C4烷基)氨基]羰基、氰基、硝基、巯基、(C1-C4烷基)硫代、(C1-C4烷基)亚磺酰基、(C1-C4烷基)磺酰基、氨基磺酰基、[N-(C1-C4烷基)氨基]磺酰基和[N，N-二(C1-C4烷基)氨基]磺酰基；X21独立选自卤代、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷氧基、氨基、N-(C1-C4烷基)氨基、N，N-二(C1-C4烷基)氨基、[N-(C1-C4烷基)氨基]C1-C4烷基、[N，N-二(C1-C4烷基)氨基]C1-C4烷基、N-(C1-C4烷酰基)氨基、N-(C1-C4烷基)-N-(C1-C4烷酰基)氨基、N-[(C1-C4烷基)磺酰基]氨基、N-[(卤代的C1-C4烷基)磺酰基]氨基、C1-C4烷酰基、羧基、(C1-C4烷氧基)羰基、氨基甲酰基、[N-(C1-C4烷基)氨基]羰基、[N，N-二(C1-C4烷基)氨基]羰基、N-氨基甲酰基氨基、氰基、硝基、巯基、(C1-C4烷基)硫代、(C1-C4烷基)亚磺酰基、(C1-C4烷基)磺酰基、氨基磺酰基、[N-(C1-C4烷基)氨基]磺酰基和[N，N-二(C1-C4烷基)氨基]磺酰基；R138选自氢，被1-3个取代基任选取代的直链或支链的C1-C4烷基，其中所述取代基独立选自卤代、羟基、C1-C4烷氧基、氨基、N-(C1-C4烷基)氨基和N，N-二(C1-C4烷基)氨基，被1-3个取代基任选取代的C3-C8环烷基，其中所述取代基独立选自卤代、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、氨基、N-(C1-C4烷基)氨基和N，N-二(C1-C4烷基)氨基，
被1-3个取代基任选取代的C4-C8环烯基，其中所述取代基独立选自卤代、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、氨基、N-(C1-C4烷基)氨基和N，N-二(C1-C4烷基)氨基，被1-3个取代基任选取代的苯基，其中所述取代基独立选自卤代、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷氧基、氨基、N-(C1-C4烷基)氨基、N，N-二(C1-C4烷基)氨基、[N-(C1-C4烷基)氨基]C1-C4烷基、[N，N-二(C1-C4烷基)氨基]C1-C4烷基、N-(C1-C4烷酰基)氨基、N-[(C1-C4烷基)(C1-C4烷酰基)]氨基、N-[(C1-C4烷基)磺酰基]氨基、N-[(卤代的C1-C4烷基)磺酰基]氨基、C1-C4烷酰基、羧基、(C1-C4烷氧基)羰基、氨基甲酰基、[N-(C1-C4烷基)氨基]羰基、[N，N-二(C1-C4烷基)氨基]羰基、氰基、硝基、巯基、(C1-C4烷基)硫代、(C1-C4烷基)亚磺酰基、(C1-C4烷基)磺酰基、氨基磺酰基、[N-(C1-C4烷基)氨基]磺酰基和[N，N-二(C1-C4烷基)氨基]磺酰基；和杂芳基选自具有一个选自O、S和N的杂原子和任选含有1-3个除了所述杂原子以外的N原子的5-元单环芳族环；或者具有一个N原子和任选含有1-4个除了所述N原子以外的N原子的6元单环芳族环；和所述杂芳基被1-3个选自X20的取代基任选取代；R139和R140独立选自氢，卤代，C1-C4烷基，被1-3个取代基任选取代的苯基，其中所述取代基独立选自卤代、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、氨基、N-(C1-C4烷基)氨基和N，N-二(C1-C4烷基)氨基，或者R138和R139可与它们连接的碳原子一起形成C3-C7环烷基环；
m为0、1、2、3、4或5；和n为0、1、2、3或4。
可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括在美国专利第6300363号中描述的吲哚化合物。这类吲哚化合物和它们的药学上可接受的盐具有以下在式XXVII中显示的结构式 其中L4为氧或硫；Y3为直接键或C1-C4亚烷基；Q6为(a)C1-6烷基或卤代的C1-6烷基，所述烷基被最多达3个独立选自羟基、C1-4烷氧基、氨基和单-或二-(C1-4烷基)氨基的取代基任选取代，(b)被最多达3个独立选自羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基任选取代的C3-7环烷基，(c)苯基或萘基，所述苯基或萘基被最多达4个独立选自以下的取代基任选取代，包括(c-1)卤代、C1-4烷基、卤代的C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤代的C1-4烷氧基、S(O)mR143、SO2NH2、SO2N(C1-4烷基)2、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、NHSO2R143、NHC(O)R143、CN、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C1-4烷基-OH、C1-4烷基-OR143、CONH2、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2和-O-Y-苯基，所述苯基被1或2个独立选自卤代、C1-4烷基、CF3、羟基、OR143、S(O)mR143、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基和CN的取代基任选取代；(d)5个原子的单环芳族基团，所述芳族基团具有一个选自O、S和N的杂原子并任选含有最多达3个除了所述杂原子以外的N原子，并且所述芳族基团被最多达3个独立选自以下的取代基取代(d-1)卤代、C1-4烷基、卤代的C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤代的C1-4烷氧基、C1-4烷基-OH、S(O)mR143、SO2NH2、SO2N(C1-4烷基)2、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、NHSO2R143、NHC(O)R143、CN、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C1-4烷基-OR143、CONH2、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2、苯基和单-、二-或三-取代的苯基，其中所述取代基独立选自卤代、CF3、C1-5烷基、羟基、C1-4烷氧基、OCF3、SR143、SO2CH3、SO2NH2、氨基、C1-4烷基氨基和NHSO2R143；(e)6个原子的单环芳族基团，所述芳族基团具有一个为N的杂原子和任选含有最多达3个除了所述杂原子以外的原子，并且所述芳族基团被最多达3个独立选自以上基团(d-1)的取代基取代；R141为氢或被独立选自羟基、OR143、硝基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、CONH(C1-4烷基)和CON(C1-4烷基)2的取代基任选取代的C1-6烷基；R142为(a)氢，(b)C1-4烷基，(c)C(O)R145，其中R145选自(c-1)C1-22烷基或C2-22链烯基，所述烷基或链烯基被最多达4个独立选自以下的取代基任选取代，包括(c-1-1)卤代、羟基、OR143、S(O)mR143、硝基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、NHSO2R143、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2、OC(O)R143、噻吩基、萘基和下式的基团
和 (c-2)C1-22烷基或C2-22链烯基，所述烷基或链烯基被5-45个卤素原子任选取代，(c-3)-Y5-C3-7环烷基或-Y5-C3-7环烯基，所述环烷基或环烯基被最多达3个独立选自以下的取代基任选取代(c-3-1)C1-4烷基、羟基、OR143、S(O)mR143、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、CONH2、CONH(C1-4烷基)和CON(C1-4烷基)2，(c-4)苯基或萘基，所述苯基或萘基被最多达7个(优选最多达7个)独立选自以下的取代基任选取代(c-4-1)卤代、C1-8烷基、C1-4烷基-OH、羟基、C1-8烷氧基、卤代的C1-8烷基、卤代的C1-8烷氧基、CN、硝基、S(O)mR143、SO2NH2、SO2NH(C1-4烷基)、SO2N(C1-4烷基)2、氨基、C1-4烷基氨基、二-(C1-4烷基)氨基、CONH2、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2、OC(O)R143和被最多达3个独立选自卤代、C1-4烷基、羟基、OCH3、CF3、OCF3、CN、硝基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、CO2H、CO2(C1-4烷基)和CONH2的取代基任选取代的苯基，(c-5)如以上在(d)和(e)中定义的单环芳旋基团，所述芳族基团被最多达3个独立选自以下的取代基任选取代(c-5-1)卤代、C1-8烷基、C1-4烷基-OH、羟基、C1-8烷氧基、CF3、OCF3、CN、硝基、S(O)mR143、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、CONH2、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2、CO2H和CO2(C1-4烷基)和-Y-苯基，所述苯基被最多达3个独立选自卤素、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、CN、硝基、S(O)mR143、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、CONH(C1-4烷基)和CON(C1-4烷基)2的取代基任选取代，(c-6)下式的基团 X22为卤代、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤代的C1-4烷氧基、S(O)mR143、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、NHSO2R143、硝基、卤代的C1-4烷基、CN、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C1-4烷基-OH、C1-4烷基OR143、CONH2、CONH(C1-4烷基)或CON(C1-4烷基)2；R143为C1-4烷基或卤代的C1-4烷基；m为0、1或2；n为0、1、2或3；p为1、2、3、4或5；q为2或3；Z11为氧、硫或NR144；和R144为氢、C1-6烷基、卤代的C1-4烷基或-Y5-苯基，所述苯基被最多达2个独立选自卤代、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、S(O)mR143、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、CF3、OCF3、CN和硝基的取代基任选取代；
前提是当X22为氢时，式-Y5-Q的基团不为甲基或乙基；L4为氧；R141为氢；和R142为乙酰基。
可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括在美国专利第6077869号中描述的芳基苯基酰肼类。这类芳基苯基酰肼具有以下在式XXVIII中显示的结构式 其中X23和Y6选自氢、卤素、烷基、硝基、氨基或其它的含有氧和硫的官能团，例如羟基、甲氧基和甲基磺酰基。
可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括在美国专利第6140515号中描述的2-芳氧基、4-芳基呋喃-2-酮类。这类2-芳氧基、4-芳基呋喃-2-酮或者它们的药用盐具有以下在式XXIX中显示的结构式 其中R146选自SCH3、-S(O)2CH3和-S(O)2NH2；
R147选自OR150、单或二-取代的苯基或吡啶基，其中所述取代基选自甲基、氯和F；R150为未取代的或单或二-取代的苯基或吡啶基，其中所述取代基选自甲基、氯和F；R148为H、被1-3个F、Cl或Br基团任选取代的C1-4烷基；和R149为氢、被1-3个F、Cl或Br基团任选取代的C1-4烷基，前提是R148和R149不相同。
可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括在美国专利第5994379号中描述的双芳基化合物。这类双芳基化合物或者它们的药学上可接受的盐、酯或互变异构体具有以下在式XXX中显示的结构式 其中Z13为C或N；当Z13为N时，R151表示H或不存在，或者如以下描述与R152连接当Z13为C时，R151表示H，R152为具有以下特征的部分(a)它为含有0-2个双键的3-4个原子的线形链，其可采取一种能量稳定的反向构型，并且如果双键存在，该键以顺式构型存在，(b)它是亲脂性的，除了原子直接连接于环A以外，其或者是亲脂性或者是非亲脂性的，和(c)与环A至约15度内存在一个能量稳定的构型平面；或者R151和R152组合在一起，表示5-或6-元芳族或非芳族的稠合于环A的环D，所述环D含有0-3个选自O、S和N的杂原子；所述环D是亲脂性的，除了原子直接连接于环A以外，其是亲脂性或者是非亲脂性的，并且所述环D与环A至约15度内可得到一个能量稳定的构型平面；所述环D被一个选自以下的Ra进一步取代，包括C1-2烷基、-OC1-2烷基、-NHC1-2烷基、-N(C1-2烷基)2、-C(O)C1-2烷基、-S-C1-2烷基和-C(S)C1-2烷基；Y7表示N、CH或C-OC1-3烷基，并且当Z13为N时，Y7也可表示羰基；R153表示H、Br、Cl或F；和R154表示H或甲基。
可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括在美国专利第6028202号中描述的1，5-二芳基吡唑类。这类1，5-二芳基吡唑和它们的药学上可接受的盐具有以下在式XXXI中显示的结构式 其中
R155、R156、R157和R158独立选自氢、C1-5烷基、C1-5烷氧基、苯基、卤代、羟基、C1-5烷基磺酰基、C1-5烷硫基、三卤代C1-5烷基、氨基、硝基和2-喹啉基甲氧基；R159为氢、C1-5烷基、三卤代C1-5烷基、苯基、取代的苯基，其中苯基取代基为卤素、C1-5烷氧基、三卤代C1-5烷基或硝基，或者R159为5-7元环的杂芳基，其中至少一个环原子为氮、硫或氧；R160为氢、C1-5烷基、苯基C1-5烷基、取代的苯基C1-5烷基，其中苯基取代基为卤素、C1-5烷氧基、三卤代C1-5烷基或硝基，或者R160为C1-5烷氧基羰基、苯氧基羰基、取代的苯氧基羰基，其中苯基取代基为卤素、C1-5烷氧基、三卤代C1-5烷基或硝基；R161为C1-10烷基、取代的C1-10烷基，其中所述取代基为卤素、三卤代C1-5烷基、C1-5烷氧基、羧基、C1-5烷氧基羰基、氨基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基C1-5烷基氨基、C1-5烷基氨基C1-5烷基氨基或含有4-8个环原子的杂环，其中一或更多个环原子为氮、氧或硫，其中所述杂环可被C1-5烷基任选取代；或者R161为苯基、取代的苯基(其中苯基取代基为一个或更多个C1-5烷基、卤素、C1-5烷氧基、三卤代C1-5烷基或硝基)，或者R161为具有5-7个环原子的杂芳基，其中一或更多个原子为氮、氧或硫，稠合的杂芳基，其中一或更多个5-7元芳族环稠合于该杂芳基；或者R161为NR163R164，其中R163和R164独立选自氢和C1-5烷基，或者R163和R164可与所描述的氮一起形成5-7元环的杂芳基环，其中一或更多个环原子为氮、硫或氧，其中所述杂芳基环可被C1-5烷基任选取代；R162为氢、C1-5烷基、硝基、氨基和卤素。
可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括在美国专利第6040320号中描述的2-取代的咪唑类。这类22-代的咪唑和它们的药学上可接受的盐具有以下在式XXXII中显示的结构式
其中R164为苯基、杂芳基，其中杂芳基含有5-6个环原子，或者取代的苯基；其中所述取代基独立选自一个或更多个C1-5烷基、卤素、硝基、三氟甲基和腈；R165为苯基、杂芳基，其中所述杂芳基含有5-6个环原子，取代的杂芳基；其中所述取代基独立选自一或更多个C1-5烷基和卤素，或者取代的苯基，其中所述取代基独立选自一或更多个C1-5烷基、卤素、硝基、三氟甲基和腈；R166为氢、SEM、C1-5烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基C1-5烷氧基羰基、芳基C1-5烷基、苯二酰亚氨基C1-5烷基、氨基C1-5烷基、二氨基C1-5烷基、琥珀酰亚胺基C1-5烷基、C1-5烷基羰基、芳基羰基、C1-5烷基羰基C1-5烷基、芳氧基羰基C1-5烷基、杂芳基C1-5烷基，其中杂芳基含有5-6个环原子，或者取代的芳基C1-5烷基，其中芳基取代基独立选自一或更多个C1-5烷基、C1-5烷氧基、卤素、氨基、C1-5烷基氨基和二C1-5烷基氨基；R167为(A11)n-(CH165)q-X24，其中A11为硫或羰基；n为0或1；q为0-9；X24选自氢、羟基、卤素、乙烯基、乙炔基、C1-5烷基、C3-7环烷基、C1-5烷氧基、苯氧基、苯基、芳基C1-5烷基、氨基、C1-5烷基氨基、腈、苯二酰亚氨基、酰氨基、苯基羰基、C1-5烷基氨基羰基、苯基氨基羰基、芳基C1-5烷基氨基羰基、C1-5烷硫基、C1-5烷基磺酰基、苯基磺酰基，取代的亚磺酰氨基，其中所述磺酰基取代基选自C1-5烷基、苯基、芳烷基C1-5烷基、噻吩基、呋喃基和萘基；取代的乙烯基，其中所述取代基独立选自一或更多个的氟、溴、氯和碘，取代的乙炔基，其中所述取代基独立选自一个或更多个的氟、溴、氯和碘，取代的C1-5烷基，其中所述取代基选自一个或更多个C1-5烷氧基、三卤代烷基、苯二酰亚氨基和氨基，取代的苯基，其中所述苯基取代基独立选自一个或更多个的C1-5烷基、卤素和C1-5烷氧基，取代的苯氧基，其中所述苯基取代基独立选自一个或更多个的C1-5烷基、卤素和C1-5烷氧基，取代的C1-5烷氧基，其中烷基取代基选自苯二酰亚氨基和氨基，取代的芳基C1-5烷基，其中所述烷基取代基为羟基，取代的芳基C1-5烷基，其中所述苯基取代基独立选自一或更多个的C1-5烷基、卤素和C1-5烷氧基，取代的酰氨基，其中所述羰基取代基选自C1-5烷基、苯基、芳基C1-5烷基、噻吩基、呋喃基和萘基，取代的苯基羰基，其中所述苯基取代基独立选自一或更多个的C1-5烷基、卤素和C1-5烷氧基，取代的C1-5烷硫基，其中所述烷基取代基选自羟基和苯二酰亚氨基，取代的C1-5烷基磺酰基，其中所述烷基取代基选自羟基和苯二酰亚氨基，取代的苯基磺酰基，其中所述苯基取代基独立选自一或更多个的溴、氟、氯、C1-5烷氧基和三氟甲基，前提是如果A11为硫和X24不为氢、C1-5烷基氨基羰基、苯基氨基羰基、芳基C1-5烷基氨基羰基、C1-5烷基磺酰基或苯基磺酰基，那么q必须等于或大于1；如果A11为硫和q为1，那么X24不可以为C1-2烷基；如果A11为羰基和q为0，那么X24不可以为乙烯基、乙炔基、C1-5烷基氨基羰基、苯基氨基羰基、芳基C1-5烷基氨基羰基、C1-5烷基磺酰基或苯基磺酰基，如果A11为羰基，q为0和X24为H，那么R166不为SEM(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基)；如果n为0和q为0，那么X24不可以为氢。
可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括在美国专利第6083969号中描述的1，3-和2，3-二芳基环烷并和环烯并吡唑类。这类1，3-和2，3-二芳基吡唑化合物和它们的药学上可接受的盐、酯和前药形式具有以下在式XXXIII和XXXIV中显示的通式
其中R168和R169独立选自氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氨基、羟基、三氟、-S(C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基和-SO2(C1-C6)烷基；并且该稠合的部分M是选自具有下式的任选取代的环己基和环庚基的基团
或 其中R170选自氢、卤素、羟基和羰基；或者R170和R171一起形成选自-OCOCH2-、-ONH(CH3)COCH2-、-OCOCH.dbd.和-O-的部分；R171和R172独立选自氢、卤素、羟基、羰基、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、＝NOH、-NR174R175、-OCH3、-OCH2CH3、-OSO2NHCO2CH3、＝CHCO2CH2CH3、-CH2CO2H、-CH2CO2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-CH2CON(CH3)2、-CH2CO2NHCH3、-CHCHCO2CH2CH3、-OCON(CH3)OH、-C(COCH3)2、二(C1-C6)烷基和二(C1-C6)烷氧基；R173选自氢、卤素、羟基、羰基、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和任选取代的羧基苯基，其中在羧基苯基上的取代基选自卤素、羟基、氨基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；或者R172和R173一起形成选自-O-和以下的部分 R174选自氢、OH、-OCOCH3、-COCH3和(C1-C6)烷基；和R175选自氢、OH、-OCOCH3、-COCH3、(C1-C6)烷基、-CONH2和-SO2CH3；前提是如果M为环己基，那么R170-R173不可以都为氢。
可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括在美国专利第6306890号中描述的衍生自吲哚链烷醇的酯类和衍生自吲哚烷基酰胺的新的酰胺类。这类化合物具有以下在式XXXV中显示的通式 其中R176为C1-C6烷基、C1-C6分支烷基、C4-C8环烷基、C1-C6羟基烷基、分支的C1-C6羟基烷基、羟基取代的C4-C8芳基、伯、仲或叔C1-C6烷基氨基，伯、仲或叔分支的C1-C6烷基氨基，伯、仲或叔C4-C8芳基氨基、C1-C6烷基羧酸、分支的C1-C6烷基羧酸、C1-C6烷基酯、分支的C1-C6烷基酯、C4-C8芳基、C4-C8芳基羧酸、C4-C8芳基酯、C4-C8芳基取代的C1-C6烷基、C4-C8杂环烷基或在环中含有O、N或S的芳基、烷基取代的或芳基取代的C4-C8杂环烷基或在环中含有O、N或S的芳基，或者它们的卤代的变体，其中卤素为氯、溴、氟或碘；R177为C1-C6烷基、C1-C6分支的烷基、C4-C8环烷基、C4-C8芳基、C4-C8芳基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6分支的烷氧基、C4-C8芳氧基或者它们的卤代的变体，或者R177为卤代，其中卤素为氯、氟、溴或碘；R178为氢、C1-C6烷基或C1-C6分支的烷基；R179为C1-C6烷基、C4-C8芳酰基、C4-C8芳基、C4-C8杂环烷基或在环中含有O、N或S的芳基，C4-C8芳基取代的C1-C6烷基、烷基取代的或芳基取代的C4-C8杂环烷基或在环中含有O、N或S的芳基，烷基取代的C4-C8芳酰基或烷基取代的C4-C8芳基或者它们的卤代的变体，其中卤素为氯、溴或碘；n为1、2、3或4；和X25为O、NH或N-R180，其中R180为C1-C6烷基或C1-C6分支的烷基。
可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括在美国专利第6307047号中描述的哒嗪酮化合物。这类哒嗪酮化合物或者它们的药学上可接受的盐、酯或前药具有以下在式XXXVI中显示的结构式 其中X26选自O、S、-NR185、-NORa和-NNRbRc；R185选自链烯基、烷基、芳基、芳基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环烷基；Ra、Rb和Rc独立选自烷基、芳基、芳基烷基、环烷基和环烷基烷基；R181选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基亚氨基烷氧基、烷基、烷基羰基烷基、烷基磺酰基烷基、炔基、芳基、芳基链烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基炔基、芳基卤代烷基、芳基羟基烷基、芳氧基、芳氧基卤代烷基、芳氧基羟基烷基、芳基羰基烷基、羧基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、亚环烷基烷基、卤代链烯基、卤代烷氧基羟基烷基、卤代烷基、卤代炔基、杂环基、杂环基烷氧基、杂环基烷基、杂环基氧基、羟基烷基、羟基亚氨基烷氧基、-(CH2)nC(O)R186、-(CH2)nCH(OH)R186、-(CH2)nC(NORd)R186、-(CH2)nCH(NORd)R186、-(CH2)nCH(NRdRe)R186、-R187R188、-(CH2)nC□CR188、-(CH2)n[CH(CX26’3)]m(CH2)pR188、-(CH2)n(CX26’2)m(CH2)pR188和-(CH2)n(CHX26’)m(CH2)mR188；R186选自氢、链烯基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烯基、环烷基、卤代链烯基、卤代烷基、卤代炔基、杂环基和杂环基烷基；R187选自亚链烯基、亚烷基、卤代的亚链烯基和卤代的亚烷基；R188选自氢、链烯基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、卤代烷基、杂环基和杂环基烷基；Rd和Re独立选自氢、链烯基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烯基、环烷基、卤代烷基、杂环基和杂环基烷基；X26’为卤素；m为0-5的整数；n为0-10的整数；和p为0-10的整数；和R182、R183和R184独立选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基亚氨基烷氧基、烷氧基亚氨基烷基、烷基、炔基、烷基羰基烷氧基、烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基烷氧基、氨基烷基羰氧基烷氧基、氨基羰基烷基、芳基、芳基链烯基、芳基烷基、芳基炔基、羧基烷基羰氧基烷氧基、氰基、环烯基、环烷基、亚环烷基烷基、卤代链烯氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、杂环基、羟基烷氧基、羟基亚氨基烷氧基、羟基亚氨基烷基、巯基烷氧基、硝基、膦酰基(phosphonato)烷氧基，Y8和Z14；前提是R182、R183或R184中的一个必须为Z14，另一个前提是R182、R183或R184中仅一个为Z14，Z14选自
和 X27选自S(O)2、S(O)(NR191)、S(O)、Se(O)2、P(O)(OR192)和P(O)(NR193R194)；X28选自氢、链烯基、烷基、炔基和卤素；R190选自链烯基、烷氧基、烷基、烷基氨基、烷基羰基氨基、炔基、氨基、环烯基、环烷基、二烷基氨基、-NHNH2和-NCHN(R191)R192；R191、R192、R193和R194独立选自氢、烷基和环烷基，或者R193和R194与它们连接的氮一起形成含有1或2个选自O、S和NR188的杂原子的3-6元环；Y8选自-OR195、-SR195、-C(R197)(R198)R195、-C(O)R195、-C(O)OR195、-N(R197)C(O)R195、-NC(R197)R195和-N(R197)R195；R195选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷基、烷硫基烷基、炔基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、羟基烷基和NR199R200；和R197、R198、R199和R200独立选自氢、链烯基、烷氧基、烷基、环烯基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基和杂环基烷基。
可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括在美国专利第6004948号中描述的苯并磺酰胺衍生物。这类苯并磺酰胺衍生物及其药学上可接受的盐具有以下在式XXXVII中显示的结构式 在此
A12意指氧、硫或NH；R201意指被卤素、烷基、CF3或烷氧基任选单-或多取代的环烷基、芳基或杂芳基；D5意指式XXXVIII或XXXIX的基团 或 R202和R203彼此独立意指氢、任选多氟代的烷基、芳烷基、芳基或杂芳基或者基团(CH2)n-X29；或者R202和R203与N-原子一起意指3-至7-元的，饱和的、部分或完全不饱和的、含有一或更多个杂原子N、O或S的杂环，其可以被氧代、烷基、烷基芳基或芳基或者基团(CH2)n-X29任选取代，R202’意指氢、任选多氟代的烷基、芳烷基、芳基或杂芳基或者基团(CH2)n-X29；其中X29意指卤素、NO2、-OR204、-COR204、-CO2R204、-OCO2R204、-CN、-CONR204OR205、-CONR204R205、-SR204、-S(O)R204、-S(O)2R204、-NR204R205、-NHC(O)R204、-NHS(O)2R204；Z15意指-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CO-、-CO-CH2-、-NHCO-、-CONH-、-NHCH2-、-CH2NH-、-N＝CH-、-NHCH-、-CH2-CH2-NH-、-CH＝CH-、＞N-R203、＞C＝O、＞S(O)m；R204和R205彼此独立意指氢、烷基、芳烷基或芳基；n为0-6的整数；
R206为可被卤素或烷氧基任选单-或多取代的直链或分支的C1-4-烷基，或者R206意指CF3；和m意指0-2的整数；前提是如果R206意指CF3，A12不表示O。
用于本发明方法和组合物的Cox-2选择性抑制剂可包括在美国专利第6169188号、第6020343号、第5981576号((甲基磺酰基)苯基呋喃酮)、美国专利第6222048号(二芳基-2-(5H)-呋喃酮)、美国专利第6057319号(3，4-二芳基-2-羟基-2，5-二氢呋喃)、美国专利第6046236号(碳环磺酰胺)、美国专利第6002014号和第5945539号(噁唑衍生物)和美国专利第6359182号(C-亚硝基化合物)中描述的化合物。
可通过任何来源提供用于本发明的环加氧酶-2选择性抑制剂，只要所述环加氧酶-2选择性抑制剂为药学上可以接受的即可。环加氧酶-2选择性抑制剂能够自天然来源分离和纯化得到或者能够合成得到。环加氧酶-2选择性抑制剂应具有在药用产品用途的贸易中常规的质量和纯度。
在本发明方法的一个实施方案中，用PPARγ激动剂和环加氧酶-2选择性抑制剂或者它们的前药治疗需要预防或者治疗疼痛、炎症或者炎症相关疾病的患者。在一个实施方案中，用一定量的PPARγ激动剂和一定量的Cox-2选择性抑制剂治疗患者，其中当一定量的PPARγ激动剂与一定量的Cox-2选择性抑制剂共同给予时，它们一起提供足以构成有效量的组合的剂量或量。所述有效量可以为抑制疼痛或炎症的治疗或者预防有效的量。
在本发明方法的另一个实施方案中，用PPARγ激动剂和环加氧酶-2选择性抑制剂或者它们的前药治疗需要预防或治疗心血管疾病或者紊乱的患者。在一个实施方案中，用一定量的PPARγ激动剂和一定量的Cox-2选择性抑制剂治疗患者，其中当一定量的PPARγ激动剂与一定量的Cox-2选择性抑制剂共同给予时，它们一起提供足以构成有效量的组合的剂量或量。所述有效量可以为抑制心血管紊乱或疾病的治疗或者预防有效的量。
在本发明方法的另一个实施方案中，用PPARγ激动剂和环加氧酶-2选择性抑制剂或者它们的前药治疗需要预防或者治疗癌症的患者。在一个实施方案中，用一定量的PPARγ激动剂和一定量的Cox-2选择性抑制剂治疗患者，其中当一定量的PPARγ激动剂与一定量的Cox-2选择性抑制剂共同给予时，它们一起提供足以构成有效量的组合的剂量或量。所述有效量可以为抑制癌症的治疗或者预防有效的量。
在本发明方法的另一个实施方案中，用PPARγ激动剂和环加氧酶-2选择性抑制剂或者它们的前药治疗需要预防或者治疗阿尔茨海默氏病的患者。在一个实施方案中，用一定量的PPARγ激动剂和一定量的Cox-2选择性抑制剂治疗患者，其中PPARγ激动剂的量和Cox-2选择性抑制剂的量共同给予时，它们一起提供足以构成有效量的组合的剂量或量。所述有效量可以为抑制阿尔茨海默氏病的治疗或者预防有效的量。
在此使用的“有效量”意指给予患者的剂量或有效的量和对患者的给药频率，这可由本领域的一般技术人员通过使用已知技术和通过观察在类似的环境下得到的结果很容易确定。本领域的一般技术人员通过使用已知技术和通过观察在类似的环境下得到的结果能很容易确定给予患者的剂量或有效的量和对患者的给药频率。在确定有效量或剂量时，值班的诊断医师需考虑多种因素，包括(但不限于)使用的化合物的作用效力和持续时间、所治疗的疾病的性质和严重性以及所治疗的患者的性别、年龄、体重、健康状况和个体的反应性以及其它的相关情况。
术语“治疗有效的”指药物预防或改善疾病的严重性，同时避免一般与其它疗法相关的有害副作用的能力。术语“治疗有效的”应理解为等同于术语“对治疗、预防或抑制有效的”，两者均指在联合疗法中所用的各药物的量，该疗法比单一药物本身治疗更易达到改善癌症、阿尔茨海默氏病、心血管疾病或疼痛和炎症的严重性和降低发病率的目的，同时避免一般与其它疗法相关的有害副作用。
那些本领域的技术人员将清楚按照Goodman和Goldman的ThePharmacological Basis of Therapeutics，Ninth Edition(1996)，Appendix II，第1707-1711页的指南也可确定剂量。
在本发明的方法中，当与环加氧酶-2选择性抑制剂一起给药时，所使用的PPARγ激动剂的量应足以构成该组合的有效量。优选该组合的剂量构成治疗有效的量。
与Cox-2选择性抑制剂组合用于单剂量治疗所使用的PPARγ激动剂的量优选介于每kg患者体重约0.001mg-200mg之间。更优选所述量为约0.01mg/kg-20mg/kg之间，甚至更优选所述量为约0.1mg/kg-12mg/kg，且仍然更优选为约0.2mg/kg-10mg/kg。
给药频率将依PPARγ激动剂分子的半衰期而定。如果PPARγ激动剂分子具有短的半衰期(例如约2-10小时)，每天给予一个或更多个剂量可能是必要的。或者，如果PPARγ激动剂分子具有长的半衰期(例如约2-15天)，仅有必要每天、每周给予一次，或者甚至每1或2个月给予一次。优选的给药频率是每天一次给予患者以上描述的剂量。
为了计算和表示给药频率，不考虑给药频率，以每天平均量为基础，计算在此表示的所有剂量。例如，每两天一次服用一个100mg剂量的成分应表示为50mg/天的给药频率。类似地，其中每天两次服用50mg的给药频率应表示为100mg/天的给药频率。
为了计算本发明方法的给药频率，假定成年人的体重为70kg。
当与PPARγ激动剂一起给药时，用于本发明方法的Cox-2选择性抑制剂的量可以是足以构成有效量的组合的量。该量优选应足以提供所述组合的治疗有效量。该治疗有效量在此也可描述为抑制疼痛或炎症的组合的治疗或者预防有效量，或者为抑制心血管紊乱或疾病的治疗或者预防有效的量，或者为抑制癌症的治疗或者预防有效的量，或者为抑制阿尔茨海默氏病的治疗或者预防有效的量。
在本发明的方法中，用于新的治疗方法中的Cox-2选择性抑制剂的量优选介于约0.01-100毫克/天/千克患者的体重(mg/天·kg)的范围内，更优选介于约0.1-50mg/天·kg的范围内，甚至更优选介于约1-20mg/天·kg的范围内。
当Cox-2选择性抑制剂包括罗非考昔时，优选所使用的量介于约0.15-1.0mg/天·kg的范围内，甚至更优选介于约0.18-0.4mg/天·kg的范围内。
当Cox-2选择性抑制剂包括依托考昔时，优选所使用的量介于约0.5-5mg/天·kg的范围内，甚至更优选介于约0.8-4mg/天·kg的范围内。
当Cox-2选择性抑制剂包括塞来考昔时，优选所使用的量介于约1-10mg/天·kg的范围内，甚至更优选介于约1.4-8.6mg/天·kg的范围内，并且仍然更优选介于约2-3mg/天·kg的范围内。
当Cox-2选择性抑制剂包括帕瑞考昔钠或伐地考昔时，优选所使用的量介于约0.1-3mg/天·kg的范围内，甚至更优选介于约0.3-1mg/天·kg的范围内。
在本发明方法和本发明组合物中，可将PPARγ激动剂与Cox-2选择性抑制剂联合给药。优选给予患者的PPARγ激动剂的量与Cox-2选择性抑制剂的量的重量比率介于约0.0001∶1-2000∶1的范围内，更优选介于约0.002∶1-1200∶1的范围内，甚至更优选介于约0.01∶1-1∶1的范围内。
可以以据认为为本发明范围内的新的治疗组合物的形式提供PPARγ激动剂与Cox-2选择性抑制剂的组合。在治疗组合物中的各成分的相对量可以变化，并且可以按以上刚刚描述的那样变化。可以以治疗组合物的形式提供上述的PPARγ激动剂与Cox-2选择性抑制剂，从而通过单次剂量、单次注射或单次胶囊，例如或者最多达4个或者更多个单一剂量形式提供每一种成分的优选量。
当所述新的组合物与药学上可接受的载体一起提供时，形成药用组合物。本发明的药用组合物涉及适合于预防或治疗疼痛、炎症和/或炎症相关疾病、或者适合于预防或治疗心血管疾病或紊乱，或者适合于预防或治疗癌症，或者适合于预防或治疗阿尔茨海默氏病的组合物。所述药用组合物包含药学上可接受的载体、PPARγ激动剂和环加氧酶-2选择性抑制剂。
药学上可接受的载体包括(但不限于)生理盐水、林格溶液、磷酸盐溶液或缓冲液、缓冲盐水和其它本领域已知的载体。药用组合物也可包括稳定剂、抗氧化剂、着色剂和稀释剂。选择药学上可接受的载体和添加剂从而使药用化合物的副作用降至最小，并且化合物的效能不被消除或者抑制到治疗无效的程度。
术语“药理学上的有效量”意指诱发正被研究者或临床医师探究的组织、系统、动物或者人的生理学或者医学应答的药物或者药用制剂的量。该量可以为治疗学上有效的量。
在此使用的术语“药学上可接受的”意指适用于药用产品的修饰的名词。药学上可接受的阳离子包括金属离子和有机离子。更优选的金属离子包括(但不限于)合适的碱金属盐、碱土金属盐和其它生理学上可接受的金属离子。例证性的离子包括通常的价态的铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌。优选的有机离子包括质子化的叔胺和季铵阳离子，部分包括三甲胺、二乙胺、N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、麦格鲁明(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。例证性的药学上可接受的酸包括(但不限于)盐酸、氢碘酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、酒石酸、马来酸、苹果酸、枸橼酸、异枸橼酸、琥珀酸、乳酸、葡糖酸、葡糖醛酸、丙酮酸、草乙酸、富马酸、丙酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸等。
也包含在本发明的组合中的是PPARγ激动剂和环加氧酶-2选择性抑制剂的异构体形式和互变异构体及药学上可接受的盐。从以下的酸制备例证性的药学上可接受的盐，包括甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水杨酸、对-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(双羟萘酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、藻酸(algenic)、β-羟基丁酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。
本发明化合物的合适的药学上可接受的碱加成盐包括金属离子盐和有机离子盐。更优选的金属离子盐包括(但不限于)合适的碱金属(Ia组)盐、碱土金属盐(IIa组)盐和其它生理学上可接受的金属离子。从铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌的离子可制备这类盐。优选的有机盐可从叔胺和季铵盐制备，部分包括三甲胺、二乙胺、N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、麦格鲁明(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。本领域技术人员通过常规方法，用相应的本发明化合物，可制备所有以上的盐。
本发明的方法和组合用于(但不限于)预防、抑制和治疗患者体内的疼痛和/或炎症，并且用于治疗炎症相关疾病，例如作为镇痛药用于治疗疼痛和头痛，或者作为解热药用于治疗发热。例如，本发明的组合可用于治疗关节炎，包括(但不限于)类风湿性关节炎、椎关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮和少年关节炎。本发明这类组合可用于治疗哮喘、支气管炎、月经痛性痉挛、腱炎、滑囊炎、结缔组织损伤或者疾病以及与皮肤相关的疾病，例如牛皮癣、湿疹、烧伤和皮炎。
本发明的组合也可用于治疗胃肠道疾病，例如炎性肠道疾病、胃溃疡、胃脉管曲张、克朗氏病、胃炎、应激性肠道综合征和溃疡性结肠炎，并且可用于预防或者治疗癌症，例如结肠直肠癌。本发明的组合可用于治疗疾病和症状中的炎症，例如单纯疱疹感染、HIV、肺水肿、肾结石、轻伤、伤口愈合、皮肤伤口愈合、阴道炎、念珠菌病、腰部脊椎脱位、腰部脊椎关节炎、血管疾病、偏头痛、额窦头痛、紧张性头痛、牙齿痛、结节性多动脉炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、何杰金氏病、硬皮病、风湿热、I型糖尿病、II型糖尿病、重症肌无力、多发性硬化症、肉样瘤病、肾病变综合征、佩吉特氏综合征、多肌炎、龈炎、过敏反应、损伤后发生的肿胀、心肌缺血等。
具有新的组合的组合物也可用于治疗眼科疾病，例如视网膜炎、视网膜病、结膜炎、葡萄膜炎、眼畏光和眼组织的急性损伤。所述组合物也可用于治疗呼吸道炎症，例如与病毒感染有关的疾病和胰囊性纤维变性。该组合物也可用于治疗某些中枢神经系统疾病，例如包括阿尔茨海默氏病的皮质性痴呆。本发明的组合也用作抗炎药，例如用于治疗关节炎。
在此使用的术语“疼痛、炎症或者炎症相关疾病”和“环加氧酶-2介导的疾病”意欲包括(但不限于)以上提及的各种症状或者疾病。
现有几种动物模型，它们适于疼痛和炎症的预防和治疗的评价。参见例如Winter等在Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，111544(1962)中对大鼠角叉菜胶足趾肿胀试验的描述；和Hargreaves等在Pain 3277(1988)中对大鼠角叉菜胶诱导的镇痛试验的描述。
动物关节炎模型也由Stuart，J.在Ann.Rev.Immunol，2199(1984)中描述。Chinn，K.S.等，Lipids，32(9)979-988(1997)描述了在必需脂肪酸缺乏的大鼠体内由食物花生四烯酸佐剂诱导的关节炎。
在Kumar的美国专利第6310048号中描述了阿尔茨海默氏病的动物模型，其中用SAM P8小鼠试验药物对β-淀粉样蛋白的合成作用和对与那些呈现阿尔茨海默氏病类似症状的严重性的作用。
本发明方法包括治疗和/或预防患者体内环加氧酶-2介导的疾病，其中该方法包括用治疗有效量的PPARγ激动剂和在本申请书中描述的任一种环加氧酶-2选择性抑制剂的化合物或其盐治疗患有或者易感染所述疾病的患者。当环加氧酶-2介导的疾病为炎症、关节炎、疼痛或者发热时，该方法是特别有用的。
在此作为本发明的方法和组合物描述的方法和组合物可用于预防、治疗或者抑制癌症。本发明的方法和组合物优选可以用于治疗、预防或者抑制包括良性和恶性瘤形成在内的瘤形成疾病和转移中的瘤形成，并且也包括肢端着色斑性黑素瘤、光化性角化病、腺癌、囊性腺样癌、腺瘤、腺肉瘤、腺样鳞状细胞癌、星形细胞瘤、巴多林氏腺癌、基底细胞癌、乳腺癌、支气管腺癌、毛细血管癌、类癌、癌、癌肉瘤、空洞、胆管癌、软骨肉瘤、脉络膜丛乳头状瘤/癌、肾细胞癌、囊腺瘤、内胚窦瘤、子宫内膜增生、子宫内膜基质肉瘤、子宫内膜腺癌、室管膜癌、上皮样癌、尤因氏肉瘤、纤维层癌、局部结状性增生、胃泌素瘤、生殖细胞瘤、成胶质细胞瘤、高血糖素瘤、血管细胞瘤、血管内皮瘤、血管瘤、肝腺瘤、肝腺瘤病、肝细胞癌、胰岛腺瘤、上皮内瘤形成、上皮间鳞状细胞瘤形成、浸润性鳞状细胞癌、大细胞癌、平滑肌肉瘤、恶性小痣、恶性黑素瘤、恶性间皮瘤、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、脑脊膜的、间皮的、转移癌，粘液表皮样癌、神经母细胞瘤、神经上皮腺癌、结节性黑素瘤、燕麦细胞癌、少突神经胶质瘤、骨肉瘤、胰腺多肽、乳头状严重腺癌、松果体细胞、垂体瘤、浆细胞瘤、假肉瘤、肺胚细胞瘤、肾细胞癌、视网膜神经胶质瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、浆液性癌、小细胞癌、软组织癌、生长激素抑制因子分泌瘤、鳞状癌、鳞状细胞癌、submesothelial、浅表扩散性黑素瘤、未分化性癌、葡萄膜黑素瘤、疣状癌、血管活性肠多肽瘤、壁分化癌和维姆氏瘤。
现有几种动物模型，它们适于癌症的预防或者治疗的评价。例如Petrik，M.B.等在J. Nutr.，130(10)2434-2443(2000)中描述了Apc(Min/+)小鼠作为试验肠肿瘤发生的模型的用途。Desaulniers，D.等，Environ Health Perspec，Jul109(2001)描述了患有甲基亚硝基脲(MNU)引起的乳房癌的大鼠作为试验对象的用途。Moser，A.R.等在Cancer Tes.61(8)3480-3485(2001)中描述了患有乙基亚硝基脲(ENU)引起的乳房癌的Apc(min)/+小鼠作为试验对象的用途。
在此描述的组合物和方法可用于(但不限于)预防、治疗或者抑制需要此种预防、治疗或者抑制的患者的心血管疾病或者紊乱。这类疾病和紊乱在此也可以指“心血管/代谢疾病和紊乱”或者“CVMDs”。在此描述的组合物和方法优选用于预防、治疗或者抑制需要此种预防、治疗或者抑制的患者的与炎症相关的心血管疾病。所述组合物和方法可用于预防冠状动脉疾病、动脉瘤、动脉硬化、动脉粥样硬化(包括心脏移植动脉粥样硬化)、心肌梗塞、栓塞、中风、血栓形成(包括静脉血栓形成)、心绞痛(包括非稳定性心绞痛)、冠状斑炎症、细菌诱发的炎症(包括衣原体属诱发的炎症)、病毒诱发的炎症和与手术过程有关的炎症，例如血管移植术包括冠状动脉旁路手术、再血管化手术包括血管成形术、移植片固定、动脉内膜切除术或者其它的侵入性诊断技术方法(包括动脉、静脉和毛细血管)。
现有几种动物模型，它们适于包括预防动脉粥样硬化在内的心血管疾病的预防的评价。参见例如Stehbens，Prog.Card.Dis.，XXIX，1007-28(1986)和Zhang等，Science，258468-71(1992)。
Roselear等(Arterioscle.Thromb.Vasc.Biol.，16，1013-18(1996))已描述用于动脉粥样硬化的ApoE小鼠模型。在20mg/kg的剂量下，所述环加氧酶-2抑制剂在预防动脉粥样硬化损伤中是有活性的。Hasty，A.H.等，J. Biol. Chem.，276(40)37402-37408(2001)描述了双突变小鼠(LDLR-/-；ob/ob)作为高胆固醇血症、高甘油三酯血症和动脉粥样硬化的试验模型的用途。
如上所述，本发明的实施方案包括用于预防心血管疾病的药用组合物，该组合物包含与至少一种药学上可接受的载体、佐剂或者稀释剂以及其它的活性成分(如果需要)组合的治疗有效量的PPARγ激动剂和环加氧酶-2选择性抑制剂的组合。在商业用途、临床评价和临床前开发中存在大量的心血管治疗药物，它们可被选择用于本发明的组合，通过联合药物疗法预防心血管疾病。这类药物可以为一或更多种选自(但不限于)几类主要目录的药物，即降脂药，包括IBAT抑制剂、fibrate、烟酸、他汀、CETP抑制剂和胆酸螯合剂、抗氧化剂(包括维生素E和普罗布考)、IIbIIIa拮抗剂(包括珍米洛非班和奥波非班)、醛固酮抑制剂(包括螺内酯和epoxymexrenone)、AII拮抗剂(包括氯沙坦)、β-阻断剂、阿司匹林、袢利尿剂和ACE抑制剂。
术语“治疗”或者“待治疗”意指减轻症状，消除暂时性或者持久性本质上的病因，或者预防或者减慢症状的表观。术语“治疗”包括减轻、消除下列疾病的病因或者预防下列的疾病，包括癌症、心血管疾病或者紊乱、或者疼痛和/或与在此描述的疾病或者紊乱有关(但不限于)的炎症。除用于人的治疗以外，这些组合也用于治疗哺乳动物，包括马、犬、猫、大鼠、小鼠、羊、猪等。
用于治疗目的的术语“患者”包括需要此种预防或者患有癌症、心血管疾病、或者疼痛、炎症和/或任何一种已知的与炎症有关的疾病的任何人或者动物患者。所述患者一般为哺乳动物。“哺乳动物”作为在此使用的术语，指归类为哺乳动物的任何动物，包括人、家禽和饲养场动物、及动物园、运动饲养或者供观赏的动物，例如犬、马、猫、牛等，优选地哺乳动物为人。
对于本发明的方法，所述患者为任何人或者动物患者，优选为需要预防和/或治疗癌症、心血管疾病、或者疼痛、炎症和/或与炎症有关的疾病的受治疗者。所述患者可以为处于癌症、心血管疾病、或者疼痛和/或炎症、或者获得与炎症有关的疾病(例如那些以上描述的疾病)的风险下的人类患者。所述患者可以处于归因于遗传因素、固有的生活方式、饮食、暴露于引起疾病的试剂、暴露于病原体试剂等的风险下。
本发明药用组合物可以经肠道和非肠道给药。非肠道给药包括皮下、肌内、真皮内、乳房内、静脉内给药及本领域已知的其它的给药方法。肠道给药包括溶液剂、片剂、持续释放胶囊剂、肠包衣胶囊剂和糖浆剂。当给药时，所述药用组合物可在体温或者接近体温下给予。
术语“联合治疗”、“共同给药”、“一起给药”或者“共同治疗”，在定义环加氧酶-2抑制剂药物和PPARγ激动剂的用途时，意欲包括在将提供药物组合的有效作用的治疗方案中以连续的方式给予每一药物，并且也意欲包括以基本上同时的方式共同给予这些药物，例如以具有这些活性成分的固定比率的单一胶囊或者剂量装置或者以各药物的多次、分开的胶囊或者剂量装置给予，其中分开的胶囊或者剂量装置可以同时一起服用，或者在足以接受来自组合的两种成分药物的有效作用的时间期间内服用。
尽管本发明的组合可以包括在各相应成分的有效时间内给予PPARγ激动剂成分和环加氧酶-2选择性抑制剂成分，但优选同时给予两者相应的成分，并且更优选以单一传递剂量给予两者相应的成分。
具体地说，本发明的组合可以口服给予，例如作为片剂、包衣片剂、糖衣片、锭剂、糖锭剂、水性或者油性混悬剂、可分散粉剂或者颗粒剂、乳剂、硬或者软胶囊剂、或者糖浆剂或者酏剂的形式。按照本领域已知的制备药用组合物的任何方法可以制备用于口服用途的组合物，这类组合物可以含有一或者更多种选自下列的试剂，包括为提供药学上优良和适口的制剂的甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂。片剂包含与非毒性药学上可接受的适于制备片剂的赋形剂相混合的活性成分。这些赋形剂可以为例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或者磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或者阿拉伯胶，和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或者滑石粉。片剂可以为未包衣的素片或者可以通过已知的技术将其包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供长时间内的持续作用。例如，可以采用延时材料，例如甘油单硬脂酸酯或者甘油二硬脂酸酯。
用于口服用途的制剂也可以作为其中将活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或者高岭土混合的硬明胶胶囊存在，或者作为其中以活性成分本身，或者与水或油介质例如花生油、液体石蜡或者橄榄油混合的软明胶胶囊存在。
可以制备含有与适于制备水性混悬剂的赋形剂混合的活性成分水性混悬剂。这类赋形剂为悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或者润湿剂可以为天然来源的磷脂，例如卵磷脂，或者亚烷基环氧化物与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或者环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七烷基环氧乙烷基鲸蜡醇，或者环氧乙烷与衍生于脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或者环氧乙烷与衍生于脂肪酸和己糖醇酸酐的部分酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖单油酸酯。
水性混悬剂也可含一或者更多种防腐剂，例如，乙基或者正丙基对-羟基苯甲酸酯、一或者更多种着色剂，一或者更多种矫味剂或者一或者更多种甜味剂，例如蔗糖或者糖精。
可通过使活性成分悬浮在ω-3脂肪酸、植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或者椰子油、或者矿物油例如液体石蜡中配制油性混悬剂。
所述油性混悬剂可以含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或者鲸蜡醇。
可以加入甜味剂(如上所述的那些)和矫味剂以提供适口的口服制剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸可以保护这些组合物防腐。
适于通过加入水制备水性混悬剂的可分散性粉末剂和颗粒剂提供与分散剂或者润湿剂、悬浮剂及一或者更多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或者润湿剂和悬浮剂通过上面已提及的那些举例说明。也可存在另外的赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
用甜味剂例如甘油、山梨醇或者蔗糖，可以配制包含新组合物的糖浆剂和酏剂。这类制剂也可以含有缓和剂、防腐剂及矫味剂和着色剂。
也可以以灭菌注射水性或者油性(olagenous)混悬剂的形式，经非肠道、或者皮下、或者静脉、或者肌内、或者胸骨内、或者通过输注技术给予本发明的组合。按照已知的技术，采用适合于使上面已提及的润湿剂和悬浮剂分散的那些试剂或者其它的可接受的试剂，可以配制这类混悬剂。所述灭菌注射制剂也可以为在非毒性的非肠道可接受的稀释剂或者溶剂中的灭菌注射溶液或者混悬液，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液剂。可使用的所述可接受的媒介物和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，一般将灭菌的固定油用作溶剂或者悬浮介质。为此目的，可以采用包括合成单-或者二甘油酯在内的任何温和的固定油。另外，可发现n-3多不饱和脂肪酸在制备注射剂中的用途。
本发明组合也可以以雾化吸入器的气溶胶或者溶液的形式通过吸入给予，或者以通过使药物与合适的非刺激性赋形剂(其在常温下为固体但在直肠温度下为液体，因此可在直肠中熔融以释放出药物)混合制备的栓剂形式直肠给予。这类赋形剂为可可豆脂和聚乙二醇。
新的组合物也可以以霜剂、膏剂、胶凝剂、洗眼剂、溶液剂或者混悬剂的形式局部给予。
日剂量可以在很宽的范围内变化，并且对每一具体的病例，可调整为各自的方案。通常，对于成人给药，上面已经描述了合适的日剂量，尽管如果便利时，可以超越所确定的优选的范围。所述日剂量可以作为单次剂量或者各分剂量给予。
各种传递系统包括例如胶囊剂、片剂和明胶胶囊。
本发明还包括适用于进行以所述的治疗、预防或者抑制的方法的药剂盒。在一个实施方案中，所述药剂盒包含含有以上所确定的一或者更多种形式的PPARγ激动剂的第一剂型和含有以上所确定的一或者更多种的环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药的第二剂型，它们以足以进行本发明的方法的量存在。第一剂型和第二剂型优选一起构成用于治疗、预防或者抑制疼痛、炎症或者与炎症有关的疾病、或者心血管疾病或者紊乱、或者癌症的各化合物的治疗有效量。
以下实施例描述了本发明的实施方案。本领域技术人员在考虑了在此公开的本发明的说明书或者实践后，能清晰地了解在此权利要求范围内的其它实施方案。本说明书与实施例一起对于实施例后的权利要求所指明的本发明的范围和精神仅为示例性说明。在这些实施例中，除非另外指明，所有百分比均为重量百分比。
比较实施例1本实施例显示塞来考昔的制备。
步骤11-(4-甲基苯基)-4，4，4-三氟丁烷-1，3-二酮的制备。
按照在美国专利第5760068号中提供的公开内容，在氩气下，将4′-甲基苯乙酮(5.26g，39.2mmol)溶于25mL的甲醇中，然后加入在甲醇(25％)中的12mL(52.5mmol)甲醇钠。将混合物搅拌5分钟，然后加入5.5mL(46.2mmol)三氟乙酸乙酯。回流24小时后，使混合物冷却至室温，浓缩。加入100mL 10％HCl，用4×75mL乙酸乙酯提取混合物。经MgSO4干燥提取物，过滤并浓缩，得到8.47g(94％)棕色油状物，其无须进一步纯化即可进行。
步骤24-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制备。
向在75mL无水乙醇中的得自步骤1的二酮(4.14g，18.0mmol)中，加入4.26g(19.0mmol)的4-磺酰胺(sulphonamido)基苯肼盐酸盐。在氩气下，使反应液回流24小时。冷却至室温后，过滤，浓缩反应混合物，得到6.13g橙色固体。用二氯甲烷/己烷将固体重结晶，得到3.11g(8.2mmol，46％)为浅黄色固体的产物，熔点(mp)157-159℃；C17H14N3O2SF3的计算组成C，53.54；H，3.70；N，11.02。该组成实测值C，53.17；H，3.81；N，10.90。
实施例2本实施例阐述了含有塞来考昔和吡格列酮的组合物制备方法以及含有所述组合的药用组合物的制备方法。
吡格列酮可以是Eli Lily and Co.，Indianapolis，IN提供的商品名为ACTOS的吡格列酮盐酸盐形式。塞来考昔可按比较实施例1中所述制备，或者自Pharmacia Corporation，Peapack，NJ以商品名CELEBREX得到。
在实验室研磨或者混合装置中(该装置适于紧密混合粉末同时基本上不产生剪切或者不产生足以降解两种化合物的温度)，通过使吡格列酮(30g，由Ely Lilly and Co.，Indianapolis，IN提供的ACTOS)与4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(200g，按比较实施例1中制备，或者得自Pharmacia Corporation，Peapack，NJ)相互混合，可形成本发明的治疗组合物。混合后，塞来考昔和吡格列酮的组合形成足以产生约1000个人用的单一剂型的治疗组合物。各单一剂型含有约30mg吡格列酮和约200mg塞来考昔。
如果需要，可将固体载体和其它的材料与治疗组合物相互混合以形成药用组合物，然后将所生成的药用组合物例如通过常规囊形成装置形成人用胶囊，其中每个胶囊含30mg吡格列酮和200mg塞来考昔。
或者，可将吡格列酮和塞来考昔溶于液体载体中，例如，正常盐水溶液，以形成适于人用的药用组合物。人用液体药用组合物的单一剂量应为足以提供30mg的吡格列酮和200mg塞来考昔的体积。
通过类似方法可形成含上述任一种环加氧酶-2选择性抑制剂和任一种来源的PPARγ激动剂的组合的治疗和药用组合物。
实施例3本实施例阐述吡格列酮和塞来考昔的治疗组合物改善疼痛和炎症的生物效力的评价法。
按实施例2中所述制备含吡格列酮和塞来考昔的治疗组合物。通过大鼠角叉菜胶足趾肿胀试验和通过大鼠角叉菜胶诱导的镇痛试验测定所述组合物的生物效力。
大鼠角叉菜胶足趾肿胀试验基本上按Winter等(Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，111，544(1962))所述材料、试剂和方法进行角叉菜胶足趾肿胀试验。选择每组雄性Sprague-Dawley大鼠，以使平均体重尽可能接近。试验前16小时，将大鼠禁食，自由饮水。口服(1mL)给予大鼠悬浮在含0.5％甲基纤维素和0.025％表面活性剂的载体媒介物中的实施例2的化合物，或者仅单独口服给予大鼠载体媒介物。1小时后，给一只足爪足底下注射0.1mL的角叉菜胶/灭菌盐水(0.9％)的1％溶液，然后用连接带有数字指示计的压力传导器的置换体积描记器测量已注射的足爪体积。注射角叉菜胶3小时后，再次测量足爪的体积。将药物治疗组动物的平均足爪肿胀度与安慰剂治疗组动物的平均足爪肿胀度比较，然后测定肿胀的百分比抑制率(Ottemess和Bliven，LaboratoryModels for Testing NSAIDS，在非甾体抗炎药中(J.Lombardino编辑，1985))。该百分抑制率显示在该方法中相对于所测定的对照组足趾体积的百分比降低率。现认为该数据可显示吡格列酮和塞来考昔的组合能提供有效的抗炎活性。
大鼠角叉莱胶诱导的镇痛试验基本上按Hargreaves等(Pain，32，77(1988))所述的材料、试剂和方法进行采用大鼠角叉菜胶的镇痛试验。采用先前对大鼠角叉菜胶足趾肿胀试验描述的雄性Sprague-Dawley大鼠进行。注射角叉菜胶3小时后，将大鼠放入带有高强度灯作为辐射热源的透明板的特殊的PLEXIGLAS容器中，热源可放置在地板下。最初20分钟后，开始对注射的足爪或者对其对侧未注射的足爪进行热刺激。当足爪退缩切断光时，光电电池将关闭灯和计时器。然后测量大鼠退缩它的足爪的时间。测定对照组和药物治疗组的退缩潜伏时间(以秒表示)，并且测定痛觉过敏足爪退缩的百分比抑制率。现认为此结果可显示吡格列酮和塞来考昔的组合能提供有效的镇痛活性。
实施例4本实施例阐述吡格列酮和塞来考昔的治疗组合物治疗胶原诱导的小鼠关节炎的生物效力的评价法。
按实施例2中所述制备含吡格列酮和塞来考昔的治疗组合物。通过诱导和评价胶原诱导的小鼠关节炎测定组合物的生物效力。
按[J.Stuart，Annual Rev.Immunol.，2，199(1984)]中所述，于0天，在尾巴根部通过注射50μg在完全Freunds佐剂(Sigma)中的鸡-II型胶原(CII)，在8-12周龄雄性DBA/l小鼠体内诱发关节炎。将化合物制备成在0.5％甲基纤维素(Sigma，St.Louis，Mo.)和0.025％吐温20(Sigma)中的悬浮液。单独或者作为如在实施例2中描述的治疗组合物的组合给予环加氧酶-2抑制剂(塞来考昔，如在比较实施例1中所述)和吡格列酮(由Ely Lilly and Company，Indianapolis，IN提供的商品名为ACTOS的吡格列酮盐酸盐)。胶原注射后第20天开始以0.1ml体积经导管将化合物给予非-关节炎动物，每天持续进行，直至第55天最终评价为止。第21天用在不完全Freunds佐剂中的50μg胶原(CII)激发动物。接着每周将动物关节炎的发生率和严重性评价几次直到第56天。将带有红斑或者肿胀的任何动物都计为关节炎。按P.Wooley等在Trans.Proc.，15，180(1983)中所述，采用0-3的分数对每只足爪(最大分数12/小鼠)进行严重性的评分。测量动物关节炎的发生率和所观察到的关节炎的动物的严重性。通过观察足爪或者足趾的肿胀或者红斑，在裸眼水平上确定关节炎的发生率。用下列指南测量严重性。简言之，展示四只正常足爪，即无红斑或者肿胀的动物被评为0分。将足趾或者足爪的任何红斑或者肿胀评为1分。整个足爪裸眼水平上的肿胀或者变形被评为2分。关节强硬被评为3分。
足爪的组织学检测为证实非-关节炎动物的裸眼测定结果，可进行组织学检测。如前所述[R.Jonsson，J.Immunol.Methods，88，109(1986)]，将实验结束时处死的动物足爪摘除，固定，脱石灰质。通过标准方法，用石蜡将样本包埋，切片并用苏木精和曙红染色。对染色的片段进行细胞浸润、滑液增殖和软骨侵蚀检测。
现认为该结果可显示环加氧酶-2选择性抑制剂与PPARγ激动剂吡格列酮的组合能有效治疗小鼠体内胶原诱发的关节炎。
现认为可将实施例3和4重现含有任一种PPARγ激动剂与任一种在此描述的环加氧酶-2选择性抑制剂组合的组合物，结果显示该组合可提供有效的抗炎活性、有效的镇痛活性，以及可有效治疗小鼠体内胶原诱发的关节炎。
实施例5本实施例阐述PPARγ激动剂与环加氧酶-2选择性抑制剂组合治疗癌症的效能。
通过在实施例2中描述的方法可制备任一或多种在此描述的PPARγ激动剂与任一或多种在此描述的环加氧酶-2选择性抑制剂的组合。通过在美国专利第6242196号中描述的方法可试验所述组合的以下效力a.体内脂肪细胞瘤体积的减少；b.白细胞细胞增殖的抑制作用；和c.前列腺癌细胞增殖的抑制作用。
现认为将能发现本发明组合可有效地减少体内脂肪细胞瘤体积、抑制白细胞细胞增殖和抑制前列腺癌细胞增殖。
实施例6本实施例阐述PPARγ激动剂与环加氧酶-2选择性抑制剂组合对改善心肌梗死中的心脏功能的效能。
通过在实施例2中描述的方法可以制备任一种或者更多种在此描述的PPARγ激动剂与任一种或者更多种在此描述的环加氧酶-2选择性抑制剂的组合。通过Saito，T.等在Biochem.and Biophys.Res.Communic.，273772-775(2000)中描述的方法可试验所述组合改善心肌梗死中的心脏功能的效力。现认为将能发现本发明组合可有效地改善心肌梗死中的心脏功能。
实施例7本实施例阐述塞来考昔和吡格列酮的组合减轻大鼠体内佐剂诱发的关节炎的效力。
通过在实施例2中描述的方法可制备塞来考昔和吡格列酮的组合。通过Chinn，K.S.等在Lipids，32(9)979-988(1997)中描述的方法可试验所述组合的效力。
现认为将能发现本发明组合可有效地减轻大鼠体内佐剂诱发的关节炎。事实上，确信包含任一种或者更多种在此描述的PPARγ激动剂与任一种或者更多种在此描述的环加氧酶-2选择性抑制剂的组合对该目的也是有效的。
实施例8本实施例阐述塞来考昔和吡格列酮的组合预防或者治疗Apc(Min/+)小鼠体内肠道肿瘤的效力。
通过在实施例2中描述的方法可制备塞来考昔和吡格列酮的组合。通过Petrik，M.B.H.等在J. Nutr.，1302434-2443(2000)中描述的方法，可测定所述组合在预防或者减少Apc(Min/+)小鼠体内肠道肿瘤形成的效力。
现认为将能发现本发明组合可有效地预防或者减少此类小鼠体内的肿瘤形成。事实上，确信包含任一种或者更多种在此描述的PPARγ激动剂与任一种或者更多种在此描述的环加氧酶-2选择性抑制剂的组合对此目的也是有效的。
实施例9本实施例阐述塞来考昔和吡格列酮的组合预防或者治疗Apc(Min/+)小鼠体内乳房增生和肿瘤形成的效力。
通过在实施例2中描述的方法可制备塞来考昔和吡格列酮的组合。通过Moser，A.R.等在Cancer Res.，61(8)3480-3485(2001)(用于乙基亚硝基脲(ENU)诱发的癌症)中描述的方法，可测定所述组合预防或者治疗小鼠体内乳房增生和肿瘤形成的效力，或者通过Deasulniers，D.等在Environ.Health Prspect.，109(7)739-747(2001)，(用于甲基亚硝基脲(MNU)诱发的癌症)中描述的方法，可在大鼠体内测定所述组合预防或者治疗乳房增生和肿瘤形成的效力。
现认为将能发现本发明组合可有效地预防或者治疗小鼠和大鼠体内乳房癌发展。事实上，确信包含任一种或者更多种在此描述的PPARγ激动剂与任一种或者更多种在此描述的环加氧酶-2选择性抑制剂的组合对此目的也是有效的。
实施例10本实施例阐述塞来考昔和吡格列酮的组合在预防或者治疗小鼠体内高胆固醇血症、高甘油三酯血症和动脉粥样硬化中的效力。
通过在实施例2中描述的方法可制备塞来考昔和吡格列酮的组合。通过Hasty，A.H.等在J. Biol.Chem.，276(40)37402-37408(2001)中描述的方法，可试验所述组合预防或者治疗小鼠体内高胆固醇血症、高甘油三酯血症和动脉粥样硬化的效力。该方法采用双突变LDLR-/-；ob/ob小鼠作为模型动物。
现认为将能发现本发明组合可有效地预防和/或治疗小鼠体内高胆固醇血症、高甘油三酯血症和动脉粥样硬化。事实上，确信包含任一种或者更多种在此描述的PPARγ激动剂与任一种或者更多种在此描述的环加氧酶-2选择性抑制剂的组合对此目的也是有效的。
实施例11本实施例阐述塞来考昔和吡格列酮的组合在降低人体心血管疾病风险中的效力。
通过在实施例2中描述的方法可制备塞来考昔和吡格列酮的组合。通过Robins，S.J.在J. Cardiovascular Risk，8195-201(2001)公布的表1中引用的任一种参考文献中描述的方法，可测试所述组合的效力。
现认为将能发现本发明组合可有效地降低人体心血管疾病的风险。事实上，确信包含任一种或者更多种在此描述的PPARγ激动剂与任一种或者更多种在此描述的环加氧酶-2选择性抑制剂的组合对此目的也是有效的。
实施例12本实施例阐述塞来考昔和吡格列酮的组合在预防或者治疗大鼠体内糖尿病中的效力。
通过在实施例2中描述的方法可制备塞来考昔和吡格列酮的组合。通过Shibata，T.等在Br.J. Pharmacol.，130(3)495-504(2000)中描述的方法，可测试所述组合预防或者治疗Zucker糖尿病脂肪大鼠(ZDF)II型糖尿病的效力。
现认为将能发现本发明组合可有效地预防和/或治疗大鼠的II型糖尿病。事实上，确信包含任一种或者更多种在此描述的PPARγ激动剂与任一种或者更多种在此描述的环加氧酶-2选择性抑制剂的组合对此目的也是有效的。
实施例13本实施例阐述塞来考昔和吡格列酮的组合在预防或者治疗小鼠体内阿尔茨海默氏病中的效力。
通过在实施例2中描述的方法可制备塞来考昔和吡格列酮的组合。通过在Kumar的美国专利第6310048号中描述的方法，可试验所述组合预防或者治疗SAM P8小鼠的淀粉样β蛋白的产生和聚集的能力和预防或者减轻阿尔茨海默氏病-型症状的能力。
现认为将能发现本发明组合可有效地预防和/或治疗小鼠的阿尔茨海默氏病。事实上，确信包含任一种或者更多种在此描述的PPARγ激动剂与任一种或者更多种在此描述的环加氧酶-2选择性抑制剂的组合对此目的也是有效的。阿尔茨海默氏病，Kumar的6310048。
在本申请书中引用的所有的参考文献，包括(但不限于)，所有的论文、出版物、专利、专利申请书、影象、教科书、报告、手抄本、小册子、书籍、因特网邮件、杂志文章、期刊等，在此通过引用整体结合到本说明书中。在此对参考文献的讨论仅用于概述它们的作者做出的主张，并不允许任何参考文献构成先有技术。申请人保留对挑战所引用文献的准确性和适当性的权利。
综上所述，应注意到可得出本发明的几个优点，并且可得到其它的有利的结果。
由于在不违背本发明的范围情况下，可对以上方法和组合物做出各种变化，因此包括在以上描述中的所有事例应仅作为例证性说明阐释，而不具有限定的意义。
权利要求
1.一种用于在需要此种治疗、预防或者抑制的患者中预防、治疗或者抑制疼痛、炎症或者炎症相关疾病，或癌症，或阿尔茨海默氏病，或心血管疾病或紊乱的方法，该方法包括用过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂和环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药治疗所述患者。
2.权利要求1的方法，其中所述方法用于在需要此种预防、治疗或者抑制的患者中治疗疼痛、炎症或者炎症相关疾病。
3.权利要求1的方法，其中所述过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂包括选自以下的物质噻唑烷二酮、能够与PPARγ结合的非-甾体抗炎药、消炎痛、氟芬那酸、非诺洛芬、布洛芬、能够与PPARγ结合的不饱和脂肪酸；能够与PPARγ结合的前列腺素、能够与PPARγ结合的前列腺素J2类似物，及其混合物。
4.根据权利要求3的方法，其中所述过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂包括噻唑烷二酮。
5.根据权利要求4的方法，其中所述过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂包括选自以下的化合物CS-011、AD-5075、BRL-49653、AY-31637、MCC-555、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、吡格列酮、罗西格列酮、曲格列酮、5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮，及其混合物。
6.根据权利要求1的方法，其中所述过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂包括选自以下的化合物GW1929、JTT501、PD72953、WAY-120，744、L-764406、GG520、消炎痛、(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸，及其混合物。
7.根据权利要求1的方法，其中所述过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂包括二十二碳六酸、前列腺素J2或前列腺素J2的类似物。
8.根据权利要求7的方法，其中所述前列腺素J2的类似物包括Δ12-前列腺素J2或15-脱氧-Δ12，14-前列腺素J2。
9.权利要求1的方法，其中所述过氧化物酶体增殖物激活受体-γ或其药学上可接受的盐包括具有以下结构的化合物 其中Ar1为(1)亚芳基或(2)亚杂芳基，其中亚芳基和亚杂芳基被1-4个选自Ra的基团任选取代；Ar2为(1)邻-取代的芳基或者(2)邻-取代的杂芳基，其中所述邻位取代基选自R；并且芳基和杂芳基被1-4个独立选自Ra的基团任选进一步取代；X和Y独立为O、S、N-Rb或CH2；Z为O或S；n为0-3；R为(1)被1-4个选自卤素和C3-6环烷基的基团任选取代的C3-10烷基，(2)C3-10链烯基，或者(3)C3-8环烷基；Ra为(1)C1-5烷酰基，(2)C1-5烷基，(3)C2-15链烯基，(4)C2-15炔基，(5)卤素，(6)ORb，(7)芳基，或者(8)杂芳基，其中所述烷基、链烯基、炔基和烷酰基被1-5个选自Rc的基团任选取代，并且所述芳基和杂芳基被1-5个选自Rd的基团任选取代；Rb为(1)氢，(2)C1-10烷基，(3)C2-10链烯基，(4)C2-10炔基，(5)芳基，(6)杂芳基，(7)芳基C1-15烷基，(8)杂芳基C1-5烷基，(9)C1-5环烷基，(10)C3-8环烷基，其中烷基、链烯基、炔基被1-4个独立选自Rc的取代基任选取代，并且环烷基、芳基和杂芳基被1-4个独立选自Rd的取代基任选取代；或者Rc为(1)卤代，(2)芳基，(3)杂芳基，(4)CN，(5)NO2，(6)ORf，(7)S(O)mRf，m＝0、1或2，条件是当m为1或2时，Rf不为H；(8)NRfRf，(9)NRfCORf，(10)NRfCO2Rf，(11)NRfCON(Rf)2，(12)NRfSO2Rf，条件是Rf不为H，(13)CORf，(14)CO2Rf，(15)CON(Rf)2，(16)SO2N(Rf)2，(17)OCON(Rf)2，或者(18)C3-8环烷基，其中所述环烷基、芳基和杂芳基被1-3个卤素或C1-6烷基的基团任选取代；Rd为(1)选自Rc的基团，(2)C1-10烷基，(3)C2-10链烯基，(4)C2-10炔基，(5)芳基C1-10烷基，或者(6)杂芳基C1-10烷基，其中烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基被独立选自Re的基团任选取代；Re为(1)卤素，(2)氨基，(3)羧基，(4)C1-4烷基，(5)C1-4烷氧基，(6)羟基(7)芳基，(8)芳基C1-4烷基，或者(9)芳氧基；Rf为(1)氢，(2)C1-10烷基，(3)C2-10链烯基，(4)C2-10炔基，(5)芳基，(6)杂芳基，(7)芳基C1-15烷基，(8)杂芳基C1-15烷基，(9)C1-15烷酰基；(10)C3-8环烷基；其中烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷酰基和环烷基被1-4个选自Re的基团任选取代。
10.权利要求1的方法，其中所述环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药具有小于约0.2μmol/L的环加氧酶-2 IC50。
11.权利要求10的方法，其中所述环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药具有至少约1μmol/L的环加氧酶-1 IC50。
12.权利要求1的方法，其中所述环加氧酶-2选择性抑制剂选自塞来考昔、乏地考昔、地拉考昔、罗非考昔、依托考昔、帕瑞考昔、氯美考昔、SD-8381、ABT-963、BMS-347070和NS-398。
13.权利要求12的方法，其中所述环加氧酶-2选择性抑制剂选自塞来考昔、乏地考昔、地拉考昔、罗非考昔、依托考昔、帕瑞考昔和氯美考昔。
14.权利要求13的方法，其中所述环加氧酶-2选择性抑制剂选自塞来考昔、乏地考昔和帕瑞考昔。
15.权利要求1的方法，其中所述环加氧酶-2选择性抑制剂包括塞来考昔。
16.权利要求2的方法，其中一定量的过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂和一定量的环加氧酶-2选择性抑制剂或者其前药一起构成用于预防、治疗或者抑制疼痛、炎症或炎症相关疾病的有效量。
17.权利要求1的方法，其中所述过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂的量介于每kg患者的体重约0.01-20mg/天之间。
18.权利要求17的方法，其中所述环加氧酶-2选择性抑制剂或者其前药的量介于每kg患者的体重约0.01-100mg/天之间。
19.权利要求18的方法，其中所述环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药的量介于约每kg患者的体重1-20mg/天之间。
20.权利要求1的方法，其中给予患者的过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂的量与环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药的量的重量比率介于约0.002∶1-1200∶1的范围内。
21.权利要求20的方法，其中给予患者的过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂的量与环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药的量的重量比率介于约0.01∶1-1∶1的范围内。
22.权利要求2的方法，其中所述疼痛、炎症或者炎症相关疾病选自头痛、发热、关节炎、类风湿性关节炎、椎关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮、少年关节炎、哮喘、支气管炎、月经痛性痉挛、腱炎、滑囊炎、结缔组织损伤或者疾病、与皮肤相关的疾病、牛皮癣、湿疹、烧伤、皮炎、胃肠道疾病、炎性肠道疾病、胃溃疡、胃脉管曲张、克朗氏病、胃炎、应激性肠道综合征、溃疡性结肠炎、癌症、结肠直肠癌、单纯疱疹感染、HIV、肺水肿、肾结石、轻伤、伤口愈合、阴道炎、念珠菌病、腰部脊椎脱位、腰部脊椎关节炎、血管疾病、偏头痛、额窦头痛、紧张性头痛、牙齿痛、结节性多动脉炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、何杰金氏病、硬皮病、风湿热、I型糖尿病、重症肌无力、多发性硬化症、肉样瘤病、肾病变综合征、佩吉特氏综合征、多肌炎、龈炎、过敏反应、损伤后发生的肿胀、心肌缺血、眼科疾病、视网膜炎、视网膜病、结膜炎、葡萄膜炎、眼畏光、眼组织的急性损伤、呼吸道炎症、神经系统疾病、皮质性痴呆和阿尔茨海默氏病。
23.权利要求2的方法，其中所述疼痛、炎症或者炎症相关疾病为眼科疾病或眼损伤。
24.权利要求23的方法，其中所述眼科疾病或眼损伤选自视网膜炎、视网膜病、结膜炎、葡萄膜炎、眼畏光、眼组织的急性损伤。
25.权利要求22的方法，其中所述疼痛、炎症或者炎症相关疾病为关节炎。
26.权利要求25的方法，其中所述关节炎为骨关节炎。
27.权利要求25的方法，其中所述关节炎为类风湿性关节炎。
28.权利要求1的方法，其中所述患者为动物。
29.权利要求28的方法，其中所述患者为人。
30.权利要求1的方法，其中所述治疗步骤包括每天以一或更多个剂量肠内或非肠道内给予患者过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂和环加氧酶-2选择性抑制剂。
31.权利要求30的方法，其中将所述过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂和环加氧酶-2选择性抑制剂基本上同时给予患者。
32.权利要求30的方法，其中将所述过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂和环加氧酶-2选择性抑制剂依次给予患者。
33.一种在需要治疗或者预防具有炎性成分的疾病的患者中治疗或者预防具有炎性成分的疾病的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂和环加氧酶-2选择性抑制剂或其药学上可接受的盐或前药。
34.一种用于预防、治疗或者抑制疼痛、炎症或者炎症相关疾病的组合物，该组合物包含过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂和环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药。
35.权利要求34的组合物，其中所述组合物用于治疗需要预防、治疗或者抑制疼痛、炎症或者炎症相关疾病的患者，并且其中所述组合物的剂量由一定量的过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂和一定量的环加氧酶-2选择性抑制剂或其药学上可接受的盐或前药构成，两者一起构成抑制疼痛或炎症的治疗或者预防有效的量。
36.一种药用组合物，它包含过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂、环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药和药学上可接受的赋形剂。
37.一种适合用于预防、治疗或者抑制疼痛、炎症，或炎症相关疾病的药剂盒，所述药剂盒包含含有过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂的第一剂型的和含有环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药的第二剂型，它们以含治疗有效量的用于预防、治疗或者抑制疼痛、炎症或者炎症相关疾病的化合物的组合的量存在。
38.一种在需要此种预防、治疗或者抑制的患者中预防、治疗或者抑制心血管疾病或者紊乱的方法，该方法包括用过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂和环加氧酶-2选择性抑制剂或其药学上可接受的盐或者前药治疗所述患者。
39.权利要求38的方法，其中所述环加氧酶-2选择性抑制剂选自塞来考昔、乏地考昔、地拉考昔、罗非考昔、依托考昔、帕瑞考昔、氯美考昔、SD-8381、ABT-963、BMS-347070和NS-398。
40.权利要求39的方法，其中所述环加氧酶-2选择性抑制剂选自塞来考昔、乏地考昔、地拉考昔、罗非考昔、依托考昔、帕瑞考昔和氯美考昔。
41.权利要求40的方法，其中所述环加氧酶-2选择性抑制剂选自塞来考昔、乏地考昔和帕瑞考昔。
42.权利要求38的方法，其中所述环加氧酶-2选择性抑制剂包括塞来考昔。
43.权利要求38的方法，其中所述心血管疾病或者紊乱选自冠状动脉疾病、动脉瘤、动脉硬化、动脉粥样硬化、心脏移植动脉粥样硬化、心肌梗塞、栓塞、中风、血栓形成、静脉血栓形成、心绞痛(包括非稳定性心绞痛)、冠状斑炎症、细菌诱发的炎症、衣原体属诱发的炎症、病毒诱发的炎症、与手术过程有关的炎症、血管移植术、冠状动脉旁路手术、再血管化手术、血管成形术、移植片固定、动脉内膜切除术和与其它涉及动脉、静脉和毛细血管的侵入性手术有关的炎症。
44.一种用于预防、治疗或者抑制心血管疾病或者紊乱的组合物，该组合物包含过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂和环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药。
45.一种适用于预防、治疗或者抑制心血管疾病或者紊乱的药剂盒，其中所述药剂盒包含含有过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂的第一剂型和含有环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药的第二剂型，它们以含治疗有效量的用于预防、治疗或者抑制血管疾病或者紊乱的化合物的量存在。
46.一种在需要此种预防、治疗或者抑制的患者中预防、治疗或者抑制癌症的方法，该方法包括用过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂和环加氧酶-2选择性抑制剂或者其药学上可接受的盐或者前药治疗所述患者。
47.权利要求46的方法，其中所述环加氧酶-2选择性抑制剂选自塞来考昔、乏地考昔、地拉考昔、罗非考昔、依托考昔、帕瑞考昔、氯美考昔、SD-8381、ABT-963、BMS-347070和NS-398。
48.权利要求47的方法，其中所述环加氧酶-2选择性抑制剂选自塞来考昔、乏地考昔、地拉考昔、罗非考昔、依托考昔、帕瑞考昔和氯美考昔。
49.权利要求48的方法，其中所述环加氧酶-2选择性抑制剂选自塞来考昔、乏地考昔和帕瑞考昔。
50.权利要求46的方法，其中所述环加氧酶-2选择性抑制剂包括塞来考昔。
51.权利要求46的方法，其中所述癌症选自瘤形成疾病、良性瘤形成、转移中的瘤形成、恶性的瘤形成、肢端着色斑性黑素瘤、光化性角化病、腺癌、囊性腺样癌、腺瘤、腺肉瘤、腺样鳞状细胞癌、星形细胞瘤、巴多林氏腺癌、基底细胞癌、乳腺癌、结肠癌、支气管腺癌、毛细血管、类癌、癌、癌肉瘤、空洞、胆管癌、软骨肉瘤、脉络膜丛乳头状瘤/癌、清细胞癌、囊腺瘤、内胚窦瘤、子宫内膜增生、子宫内膜基质肉瘤、子宫内膜腺癌、室管膜瘤、上皮样瘤、尤因氏肉瘤、纤维层瘤、局部结状性增生、胃泌素瘤、生殖细胞瘤、成胶质细胞瘤、高血糖素瘤、血管细胞瘤、血管内皮瘤、血管瘤、肝腺瘤、肝腺瘤病、肝细胞癌、胰岛腺瘤、上皮内瘤形成、上皮间鳞状细胞瘤形成、浸润性鳞状细胞癌、大细胞癌、平滑肌肉瘤、恶性小痣、恶性黑素瘤、恶性间皮瘤、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、脑脊膜癌、间皮癌、转移癌，粘液表皮样癌、神经母细胞瘤、神经上皮腺癌、结节性黑素瘤、燕麦细胞癌、少突神经胶质瘤、骨肉瘤、胰腺多肽、乳头状严重腺癌、松果体细胞瘤、垂体瘤、浆细胞瘤、假肉瘤、肺胚细胞瘤、肾细胞癌、视网膜神经胶质瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、浆液性癌、小细胞癌、软组织癌、生长激素释放抑制因子分泌瘤、鳞状癌、鳞状细胞癌、submesothelial、浅表扩散性黑素瘤、未分化性癌、葡萄膜黑素瘤、疣状癌、血管活性肠多肽瘤、壁分化癌和维姆氏瘤。
52.一种用于预防、治疗或者抑制癌症的组合物，该组合物包含过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂和环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药。
53.一种适用于预防、治疗或者抑制癌症的药剂盒，其中所述药剂盒包含含有过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂的第一剂型和含有环加氧酶-2选择性抑制剂或者其前药的第二剂型，它们以含治疗有效量的用于预防、治疗或者抑制癌症的化合物的量存在。
54.一种在需要此种治疗、预防或者抑制的患者中治疗、预防或者抑制阿尔茨海默氏病的方法，该方法包括用过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂和环加氧酶-2选择性抑制剂或其药学上可接受的盐或前药治疗所述患者。
55.一种用于预防、治疗或者抑制阿尔茨海默氏病的组合物，它包含过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂和环加氧酶-2选择性抑制剂或者其前药。
56.一种适用于预防、治疗或者抑制阿尔茨海默氏病的药剂盒，该药剂盒包含含有过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂的第一剂型和含有环加氧酶-2选择性抑制剂或者其前药的第二剂型，它们以含治疗有效量的用于预防、治疗或者抑制阿尔茨海默氏病的化合物的量存在。
全文摘要
在需要此种治疗、预防或者抑制的患者中治疗、预防或者抑制疼痛、炎症或者与炎症相关的疾病、治疗或者抑制心血管疾病或者紊乱和治疗或者抑制癌症的方法，该包括用过氧化物酶体增殖物活化受体－γ激动剂和环加氧酶－2选择性抑制剂或其前药治疗患者。还描述了用于实现所述具体方法的组合物、药用组合物和药剂盒。
文档编号A61K31/425GK1642544SQ03805886
公开日2005年7月20日 申请日期2003年1月14日 优先权日2002年1月14日
发明者P·尼勒曼 申请人:法马西亚公司