专利名称：制备n1－(2'－吡啶基)－1,2－丙烷二胺氨基磺酸的方法以及它在合成生物活性哌嗪中 ...的制作方法
发明的领域本发明涉及制备N-芳基哌嗪及其中间体方法的领域。
发明的背景式A的哌嗪 其中R是低级烷基，Ar是未取代或取代的芳基或杂芳基，以及Q是氢，CO-(低级)烷基，CO-环烷基或CO-芳基，和*是手性中心，是潜在的5HT1A受体结合剂。U.S.专利No.6,127,357教导这种哌嗪衍生物用于治疗中枢神经系统(CNS)疾病。这种哌嗪对映体对5HT1A受体有不同的结合能力，因此它们的潜在能力，选择性及代谢效果是不同的。WO 9703982教导这种哌嗪的某些对映体显示改进的5HT1A结合亲和性和生物利用率，因此需要开发另一种制备这种旋光优选的哌嗪的有效、容易操作、廉价和安全的方法。
WO 9533725教导了使用对映体纯的2-(5-甲基-2，2-二氧-1，2，3-氧杂噻唑烷-3-基)吡啶烷基化相应的1-芳基-哌嗪合成某些手性哌嗪式A的方法。WO 9533725还教导了使用1-芳基哌嗪的氨基磺酸酯的亲核开环反应和使用各种伯胺或仲胺的开环反应(参见L.T.Boulton，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1999，1421-1429)。
WO 97/37655和Cignarella等人(Farmaco Ed.Sci.；31；1976；194，196)讨论了N1-(2’吡啶基)-1，2-丙烷二胺的制备方法和反应。
发明的概述本发明涉及制备N1-(2′-吡啶基)-1，2-烷烃二胺氨基磺酸式II的方法，包括将化合物式I和NH2R’反应
其中R选自C1-C3烷基，R′是H，C1-C6烷基，C3-C7环烷基，C2-C7酰基，C5-C10芳基C6-C11芳酰基，(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，二-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基，(C5-C10)芳基(C1-C6)烷基，和二-(C5-C10)芳基-(C1-C6)烷基。本发明还包括化合物式II及其旋光异构体。
本发明的方法包括一个或多个以下反应步骤化合物式II可以氢化将R′转化为H(假如R’不表示H时)，然后使用酸水解形成化合物式III。
无论其中R′＝H的化合物式II或者是化合物式III都可以和化合物式IV反应形成化合物式V 其中Ar是二氢苯并二氧杂环己烯基或苯并二氧杂环己烯基，或者是用直到三个独立地选自卤素，甲氧基，卤代甲基，二卤代甲基，三卤代甲基中的取代基任意取代的苯基，L是合适的基团如卤素(特别是氯或溴)，甲苯磺酸酯，甲磺酸酯或p-溴苯基-磺酰基氧基。
化合物式V可以在碱存在下使用选自芳酰基氯，芳酰基溴和芳酰基酸酐的芳酰基化合物处理，形成化合物式VI 其中芳基表示用直到三个独立地选自以下基团取代的C6-C12芳基卤素原子，烷基，烷氧基，烷氧基羰基，硝基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，卤代烷基，二卤代烷基，三卤代烷基，氰基和酰胺基取代基，它们每个不多于6个碳原子。
本发明的目的是提供用于制备N-芳基哌嗪的新的中间体化合物式II。
本发明另一目的是提供用于制备N-芳基哌嗪及其中间体的新的方法。
本发明另一目的是提供制备化合物式II的新的方法。
在考虑到本文提供的本发明的详细说明和随后的权利要求书以后，本发明的其它目的和优点对于本领域的技术人员是明显的。
发明的详细说明本发明的优选实施方案是使用N1-(2’-吡啶基)-1，2-丙烷二胺氨基磺酸制备N-芳基哌嗪的新的方法，特别是使用其中芳基是4-氰基苯基的式VI制备N-芳基哌嗪的方法。本发明的另一优选实施方案是制备N1-(2’-吡啶基)-1，2-丙烷二胺氨基磺酸(用于制备N-芳基哌嗪的新的，容易游离的固体中间体)及新的衍生物(也用于制备N-芳基哌嗪)的方法。
本发明方法的某些化合物含有一个不对称碳原子，形成化合物的对映体形式。应该理解本发明所述的对映体包括外消旋混合物。具有碱性氨原子的化合物能够和许多不同的酸形成络合物(质子酸或非质子酸)。本发明还包括和无机或有机酸通过加成反应形成的可接受的盐的形式，无机酸例如是盐酸(HCl)，氢溴酸(HBr)，氢碘酸(HI)，硫酸，磷酸，硝酸是可用的；有机酸例如乙酸，丙酸，柠檬酸，马来酸，苹果酸，酒石酸，邻苯二甲酸，琥珀酸，甲磺酸，甲苯磺酸，萘磺酸，樟脑磺酸，苯磺酸是可用的。
在本发明的一个优选实施方案中，其中Ar是二氢苯并二氧杂环己烯基的化合物式IV通过苯胺的二烷基化制备，反应在过量氯乙醇存在下进行，随后将得到的羟基部分转化为合适的离去基团，例如Cl，Br，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯 另外其中Ar是二氢苯并二氧杂环己烯基的化合物式IV可以通过使用卤代乙酸烷基酯的苯胺的二烷基化反应，随后还原制备。
在本发明的优选实施方案中，其中R＝CH3的式I化合物使用氨开环，同时发生立体中心的转化，得到N1-(2’-吡啶基)-1，2-丙烷二胺氨基磺酸，是很容易分离的固体。在另一实施方案中，氨基磺酸酯式I用胺例如苄基胺或二苯甲基胺开环，得到相应的氨基磺酸，得到的化合物能够在加氢条件下进行氢化反应，得到氨基磺酸，该实施方案说明如下
其中R’是二苯甲基或苄基。
本发明的另一优选方面是N1-(2’-吡啶基)-1，2-丙烷二胺氨基磺酸能够和二甲磺酸酯偶合，形成哌嗪 其中*表示不对称碳立体中心。
氨基磺酸部分在和二甲磺酸酯偶合步骤中作为保护基形成哌嗪，在全部合成序列中哌嗪化合物的手性保持不变。
本发明提供使用N1-(2’-吡啶基)-1，2-丙烷二胺氨基磺酸的方法，后者用于合成旋光活性的N，N’-二取代哌嗪，反应一步完成，是立体选择的，并且以简便的方式进行。旋光活性的N.N′-二取代哌嗪具有作为5-HT1A(5-羟色案)受体拮抗剂的活性。
在化合物式IV中，L可以是任何合适的离去基团，本领域的技术人员很容易确定的那些基团在实施本发明中是合适的，合适的离去基团的实例包括氯，溴，甲磺酸酯，甲苯磺酸酯，和P-溴苯基磺酰基氧基。
在本发明反应中当需要有酸、碱或溶剂存在时，任何本领域公知的合适的酸、碱或溶剂均可以使用，本领域的技术人员很容易确定合适的溶剂、酸及碱用于实施本发明。
以下实施例用于说明本发明的实施方案，但是不构成对本发明范围的限制。个别步骤的试剂和溶剂仅仅是为了说明本发明的方法被给出，可以使用本领域公知的其它试剂和溶剂代替。
实施例1使用二苯甲基胺将氨基磺酸酯开环
往氨基磺酸酯式I(R＝甲基)(8.0g，37mmol)的乙腈(64mL)溶液中加入氨基二苯基甲烷(8.1g，44mmol)，于室温在氩气保护下搅拌反应混合物2天，然后温热到55℃ 8小时，过滤得到的悬浮液，用Et2O(40mL)洗涤，空气干燥得到12g(82％)上述化合物式VII，为灰白色固体。
Rr＝0.31(10∶1 CHCl3∶CH3OH)；1H NMR(DMSO)δ9.77(bs，1H，OH)，7.15-8.0(m，13H)，6.7-6.8(m，1H)，5.81(bs，1H，NH)，4.1-4.3(m，2H)，3.4(m，2H)，1.3(d，J＝4.8Hz，2H)；13C NMR(DMSO)δ155.2，146.5，137.4，136.4，129.4，129.3，129.2，129.0，128.8，128.1，127.8，127.7，127.5，127.5，126.3，116.0，114.8，62.4，57.3，53.2，50.1，14.4；IR(KBr)υmax3432，3057，3010，2931，2836，2663，2508，2330，1599，1565，1500，1474，1433cm-1；CHN(计算值)C 63.48 H 5.79 N 10.57，CHN(测定值)C 63.38 H 5.74 N 10.52；MP＝203.5-208℃。
实施例2氢化为氨基磺酸 二苯甲基保护的氨基磺酸式VII(5.0g，12mmol)，10％Pd/C(2.1g)在EtOH(100mL)中的混合物于室温在氢气球保护下进行搅拌，2天以后通过硅藻土床过滤反应混合物，使用热EtOH(100mL)洗涤，真空浓缩得到1.98g(72％)化合物式VIII，为灰白色固体。
1H NMR(DMSO)δ8.17(d，J＝3Hz，1H)，7.5-7.9(m，5H)，6.82(t，J＝4.5Hz，1H)，4.03(dd，J＝10.8Hz，3.6Hz，1H)，3.94(dd，J＝10.8Hz，5.7Hz，1H)，3.4-3.6(m，1H)1.18(d，J＝5.1Hz，3H)；13CNMR(DMSO)δ156.1，146.8，136.9，115.7，114.6，50.1，47.9，16.7；IR(KBr)υmax3426，3137，3073，2980，2518，1629，1588，1520，1465，1432，1366，1286，1234，1197，1146，1117，1063，1042cm-1；CHN(计算值)C 41.6 H 5.62 N 18.2，CHN(测定值)C 41.1 H 5.49 N 17.7；MP＝175.5-179℃实施例3使用氨将氨基磺酸酯开环 氨基磺酸酯式I(R＝甲基)(22g，0.11mol)和2N氨的EtOH溶液(216mL，0.432mol)的混合物于室温在氮气气氛下搅拌2天，将混合物浓缩到原来体积的1/4，过滤混合物，用Et2O(50mL)洗涤，空气干燥得到17g(72％)氨基磺酸式VIII，为灰白色固体。
实施例4氨基磺酸的水解 氨基磺酸式VIII(0.97g，4.2mmol)于3N HCl(10mL)中的溶液于室温搅拌18小时，然后将反应混合物用6N NaOH(5mL)碱化到pH13-14，用Et2O(3×40mL)萃取，合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩得0.49g(78％)N1-(2’-吡啶基)-1，2-丙烷二胺，为黄色油状物。
1H NMR(CD3OD)δ7.8-8.0(m，2H)，7.3-7.6(m，2H)，6.5-6.7(m，2H)，3.0-3.4(m，3H)。
实施例5氨基磺酸和二甲磺酸酯的偶合
往二甲磺酸酯式X(30.5g，84mmol)的无水DMF(240mL)溶液中加入氨基磺酸VIII(16.2g，70mmol)，碳酸钾(31.0g，224mmol)溴化锂(12.8g，147mmol)，于氮气保护下在油浴中将反应混合物加热到80-83℃ 18小时，冷却到室温然后倒入3N HCl(400mL)和CHCl3(200mL)的混合物中，室温搅拌混合物1小时，然后分离两相，水层用CHCl3(2×75mL)洗涤，除去极性较小的杂质。使用5N NaOH(250mL)碱化到约pH14，碱性的水层用CHCl3(3×150mL)萃取，合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩得到23g(92％)化合物式XI，为棕色浆状物。
实施例6形成哌嗪化合物往二甲基磺酸酯式X(57mg，0.14mmol)的无水乙腈(1mL)溶液中加入氨基吡啶(20mg，0.13mmol)，碳酸钾(52mg，0.38mmol)和溴化锂(26mg，0.30mmol)，于氮气保护下将反应混合物加热到回馏15小时，冷却到室温，通过硅藻土垫过滤，将硅藻土用乙腈洗涤，合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩得到52g(105％)哌嗪XI，为黄色油状物(92％面积％GC/MS)。
实施例7形成哌嗪二盐酸盐 往哌嗪XI(23g，65mmol)中加入1M HCl/EtOH(125mL，125mmol)溶液，真空浓缩该混合物，再溶解到CH3OH(25mL)中，慢慢加入Et2O(15mL)，室温放置18小时以后得到灰白色固体，将固体过滤，用冷EtOH(5mL)洗涤，空气干燥得到4.6g化合物XI的二盐酸盐为灰白色固体。放置母液5天以后得到更多的固体，过滤，用冷EtOH(5mL)洗涤，空气干燥得到另外的3.7g化合物XI的二盐酸盐，为灰白色固体。
实施例8哌嗪化合物的酰基化 往碳酸钾(3.4g，24.6mmol)的H2O(5mL)溶液中加入实施例7制备的二盐酸盐(3.0g，7.0mmol)，然后加入EtOAc(17mL)，混合物于冰浴中0-5℃搅拌15分钟，然后慢慢加入EtOAc(3.5mL)中的4-氰基苯甲酰基氯(1.3g，7.9mmol)，1小时以后TLC分析指出还有少量原料，再加入4-氰基苯甲酰基氯(100mg，0.60mmol)，1小时以后加入H2O(10mL)。分离两相，有机层用饱和NaCl溶液(10mL)，H2O(10mL)萃取，水层用EtOAc(2×10mL)反萃取，合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩，得到3.0g(88％)化合物式XII，为黄色泡沫状物。
实施例9苯并二噁烷苯胺烷基化形成二酯 苯并二噁烷苯胺(3.0g，20mmol)，溴代乙酸乙酯(7.5mL，68mmol)，Hunig′s碱(12.5mL，72mmol)和NaI(0.3g，2.0mmol)在甲苯(30mL)中的混合物加热到回馏，23小时以后将混合物冷却到室温，加入水(25mL)，两相分离，水层用甲苯(25mL)萃取，合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩得到6.5g(100％)二酯，为棕色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ6.70(t，J＝8.1Hz，1H)，6.3-6.6(m，2H)，4.1-4.3(m，12H)，1.2-1.3(m，6H)。
实施例10苯并二噁烷二酯还原为二醇 二酯(24g，74.3mmol)在THF(240mL)中的混合物冷却到0-5℃，然后于维持反应温度10℃以下慢慢加入LAH垫衬(9.9g，260mmol)，加入LAH以后移去冷却浴，于室温继续搅拌过夜，搅拌18小时以后反应混合物于冰/IPA浴中冷却到0±5℃，往反应混合物中慢慢加入水(10mL)，再加入15％氢氧化钠水溶液(10mL)和水(30mL)，将得到的混合物搅拌30分钟，过滤，固体用THF(100ML)洗涤，真空浓缩滤液得到14.5g(81％)二醇式IV(98面积％(LC-MS)纯度)，为黏稠澄清油状物。
1H NMR(CDCl3)δ6.88-6.70(m，3H)，4.34-4.22(m，4H)，3.54(t，J＝7.6Hz，4H)，3.18(t，J＝7.5Hz，4H).
实施例11苯并二噁烷苯胺烷基化为二醇 苯并二噁烷苯胺和2-氯乙醇(210mL，3.1mol)及Hunigs碱(105mL，0.6mol)的混合物加热到120℃，12.5小时以后停止加热，将反应混合物冷却到室温，加入乙酸乙酯(300mL)，溶液用于稀盐水洗涤(1×250mL)，然后再用盐水(2×75mL)洗涤，合并全部水层，用K2CO3调整到pH 7，溶液用乙酸乙酯(2×100mL)反洗，合并全部有机相，用2N HCl(3×150mL)萃取，得到的水溶液用固体K2CO3中和到pH7，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，有机相用MgSO4干燥，浓缩和用甲苯(2×50mL)驱赶除去残留的氯乙醇，得到39.6g(80％)粗产品，为暗色油状物，94面积％(LC-MS)纯度。
1H NMR(CDCl3)δ6.88-6.70(m，3H)，4.34-4.22(m，4H)，3.54(t，J＝7.5Hz，4H)，3.18(t，J＝7.5Hz，4H).
对于本领域的技术人员来说，本发明的各种变化是不需要解释的，本发明不限于本文所述的实施方案，而包括随后的权利要求书和等同物范围中的所有主题。
权利要求
1.制备N1-(2′-吡啶基)-1，2-烷烃二胺氨基磺酸式II的方法，包括将化合物式I和NH2R’反应 其中R选自C1-C3烷基，R′是H，C1-C6烷基，C3-C7环烷基，C2-C7酰基，C5-C10芳基C6-C11芳酰基，(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，二-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基，(C5-C10)芳基(C1-C6)烷基，和二-(C5-C10)芳基-(C1-C6)烷基。
2.按照权利要求1的方法，其中R是甲基。
3.按照权利要求1的方法，还包括以下步骤a)当R′不是H时，氢化化合物式II将R′转化为H；和b)酸性水解其中R’是H的化合物式II形成化合物式III。
4.按照权利要求3的方法，还包括化合物式III和化合物式IV反应形成化合物式V 其中Ar是二氢苯并二氧杂环己烯基或苯并二氧杂环己烯基，或者是用直到三个独立地选自卤素，甲氧基，卤代甲基，二卤代甲基，三卤代甲基中的取代基任意取代的苯基，L是合适的离去基团。
5.按照权利要求4的方法，还包括化合物式V在碱存在下使用选自芳酰基氯，芳酰基溴和芳酰基酸酐的芳酰基化合物处理，形成化合物式VI 其中芳基表示用直到三个独立地选自以下基团取代的C6-C12芳基卤素原子，烷基，烷氧基，烷氧基羰基，硝基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，卤代烷基，二卤代烷基，三卤代烷基，氰基和酰胺基取代基，它们每个不多于6个碳原子。
6.按照权利要求1的方法，还包括化合物式II和化合物式IV反应形成化合物式V 其中Ar是二氢苯并二氧杂环己烯基或苯并二氧杂环己烯基，或者是用直到三个独立地选自卤素，甲氧基，卤代甲基，二卤代甲基，三卤代甲基中的取代基任意取代的苯基，L是合适的离去基团。
7.按照权利要求6的方法，还包括化合物式V在碱存在下使用选自芳酰基氯，芳酰基溴和芳酰基酸酐的芳酰基化合物处理，形成化合物式VI 其中芳基表示用直到三个独立地选自以下基团取代的C6-C12芳基卤素原子，烷基，烷氧基，烷氧基羰基，硝基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，卤代烷基，二卤代烷基，三卤代烷基，氰基和酰胺基取代基，它们每个不多于6个碳原子。
8.按照权利要求7的方法，其中芳基是4-氰基苯基。
9.转化化合物式II 其中R选自C1-C3烷基，R′是H，C1-C6烷基，C3-C7环烷基，C2-C7酰基，C5-C10芳基C6-C11芳酰基，(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，二-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基，(C5-C10)芳基(C1-C6)烷基，和二-(C5-C10)芳基-(C1-C6)烷基，得到化合物式III的方法， 所述方法包括以下步骤a)当R′不是H时，氢化化合物式II将R′转化为H；和b)酸性水解其中R’是H的化合物式II形成化合物式III。
10.按照权利要求9的方法，还包括化合物式III和化合物式IV反应形成化合物式V 其中Ar是二氢苯并二氧杂环己烯基或苯并二氧杂环己烯基，或者是用直到三个独立地选自卤素，甲氧基，卤代甲基，二卤代甲基，三卤代甲基中的取代基任意取代的苯基，L是合适的离去基团。
11.按照权利要求10的方法，还包括在碱存在下使用选自芳酰基氯，芳酰基溴和芳酰基酸酐的芳酰基化合物处理化合物式V，形成化合物式VI 其中芳基表示用直到三个独立地选自以下基团取代的C6-C12芳基卤素原子，烷基，烷氧基，烷氧基羰基，硝基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，卤代烷基，二卤代烷基，三卤代烷基，氰基和酰胺基取代基，它们每个不多于6个碳原子。
12.化合物式II和化合物式IV反应形成化合物式V的方法 其中Ar是二氢苯并二氧杂环己烯基或苯并二氧杂环己烯基，或者是用直到三个独立地选自卤素，甲氧基，卤代甲基，二卤代甲基，三卤代甲基中的取代基任意取代的苯基，L是合适的离去基团。
13.按照权利要求12的方法，还包括在碱存在下使用选自芳酰基氯，芳酰基溴和芳酰基酸酐的芳酰基化合物处理化合物式V，形成化合物式VI 其中芳基表示用直到三个独立地选自以下基团取代的C6-C12芳基卤素原子，烷基，烷氧基，烷氧基羰基，硝基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，卤代烷基，二卤代烷基，三卤代烷基，氰基和酰胺基取代基，它们每个不多于6个碳原子。
14.化合物式II及其旋光异构体 其中R选自C1-C3烷基，R′是H，C1-C6烷基，C3-C7环烷基，C2-C7酰基，C5-C10芳基C6-C11芳酰基，(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，二-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基，(C5-C10)芳基(C1-C6)烷基，和二-(C5-C10)芳基-(C1-C6)烷基。
15.按照权利要求14的化合物，其中R′选自H，苄基和二苯甲基。
全文摘要
本发明涉及制备N1－ (2′－吡啶基)－1，2－烷烃二胺氨基磺酸式(II)的方法，包括将化合物式(I)和NH
文档编号A61P25/00GK1642916SQ03805842
公开日2005年7月20日 申请日期2003年3月10日 优先权日2002年3月12日
发明者A·W·-Y·陈, G·B·费格尔森, J·泽尔迪斯, I·吉尔科夫斯基 申请人:惠氏公司