专利名称：包含双氯芬酸的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及适于口服施用熟知的、广泛使用的药物双氯芬酸的药物组合物。更具体而言，本发明涉及在患者口中迅速完全崩解的包含双氯芬酸的可食用膜。在该可食用膜迅速崩解时，双氯芬酸被释放、易于吞咽并且以常规方式在胃肠道中被吸收。
包含某些药学活性物质的可食用膜的概念在现有技术中一直是众所周知的，参见例如US专利4,136,162(Fuchs和Hilmann，优先权1974)。因此，在过去30年中，该类口服剂型几乎一直都没有被商品化是很值得注意的。这其中的原因之一是，在认为可以将所述产品商业化前，必须克服许多技术和其它障碍，例如稳定性问题。目前，在市场上最流行的这些剂型可能是ListerinePocketPaks(USA)，其主要用作“呼吸清凉剂”并且包括薄荷醇、桉叶油素、麝草香酚和水杨酸甲酯的混合物，但是这些物质都不是具有十分明确的目标作用机理的现代高效药物。
获得本发明包含双氯芬酸的适宜的可食用膜是一项重大挑战，因为必需适应许多问题必需确保双氯芬酸的高生物利用度，可食用膜对患者而言必需是适口的并且必需确保其稳定性，尤其是可食用膜内活性物质的化学稳定性。此外，需要具有良好的感观性质，如膜可立即软化从而防止在口中产生任何不利的感觉，并且需要足够的强度以使得其适宜切割和包装操作。
本发明人通过提供符合所述要求的包含双氯芬酸的可食用膜而克服了这种挑战。
因此，本发明涉及适合于口服施用的包含双氯芬酸的可食用膜形式的药物组合物，该可食用膜在低于60秒内于患者口中完全崩解。
“完全崩解”指的是在患者口中不会剩下肉眼可见的残余物，例如不溶性的支撑层。从实用的观点来看，本发明的可食用膜在所示时期内在口中完全溶解，从严格的科学观点而言，即不溶于唾液中的膜组分例如双氯芬酸游离酸显然不会溶解而是被分散并且以固态形式被保留。
双氯芬酸应理解为包括例如双氯芬酸游离酸以及其可药用盐，例如双氯芬酸钠、双氯芬酸钾或双氯芬酸依泊胺(epolamine)。双氯芬酸还包括例如双氯芬酸游离酸以及其可药用盐的树脂复合物(也被称为双氯芬酸树脂酸盐(resinate))，例如双氯芬酸钠-消胆胺复合物或者双氯芬酸与波拉克林钾(其是Amberlite树脂)的复合物。所有这些实施方案在下文都分别被称为“双氯芬酸”或“双氯芬酸组分”。尤其优选地是双氯芬酸游离酸和双氯芬酸树脂酸盐，特别是双氯芬酸游离酸。
优选地，本发明的可食用膜在低于45秒、更优选低于30秒、尤其是低于20秒并且特别是低于15秒内在患者口中完全崩解。通常，它们在1-60、优选2-45、更优选5-30并且特别是5-20秒内完全崩解。
因为本发明的可食用膜在口中如此迅速地完全崩解，所以所述膜对口腔粘膜的粘附不会产生任何显著影响，因此所述膜对于口腔粘膜可以是无粘性、略有粘性或者粘性的。通常，其是无粘性的或者仅略有粘性。
本发明的可食用膜通常具有3mm或更低、优选1mm或更低、更优选500微米或更低并且特别是100微米或更低的厚度。因此，其通常具有10-3000、优选20-1000、更优选30-500并且特别是40-100微米的厚度。
优选地，本发明的可食用膜是单层膜，通常具有500微米或更低、优选250微米或更低并且更优选100微米或更低的厚度。其通常具有10-500、优选20-250、更优选25-130、尤其是30-100并且特别是40-80-微米的厚度。
本发明的可食用膜并不限于任何特定尺寸，其优选地是矩形、正方形或圆形，特别是矩形或圆形，通常具有2-20、优选2-12、更优选3-12并且尤其是4-7平方厘米的面积，如果是矩形或正方形，则其通常分别具有0.5-3cm和2-20cm、优选1-3cm和2-5cm的侧边长度。一种特别优选的尺寸是2.2cm×2.2cm(正方形)。
通常，本发明的可食用膜具有恒定的厚度和均匀的双氯芬酸同质分布。
双氯芬酸通常以溶解或均匀分散状态存在于膜组合物中。
本发明的可食用膜除双氯芬酸外，通常还包含以下赋形剂(A)至少一种成膜聚合物和(B)至少一种增塑剂。优选地，其包含以下组分双氯芬酸、(A)至少一种成膜聚合物、(B)至少一种增塑剂和(C)至少一种抗氧剂。在另一个优选的实施方案中，其包含以下组分双氯芬酸、(A)至少一种成膜聚合物、(B)至少一种增塑剂、(D)至少一种矫味剂、(E)至少一种甜味剂和任选的(C)至少一种抗氧剂。
就成膜聚合物(A)而言，考虑例如纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素(＝羟丙甲纤维素(hypromellose)＝HPMC)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素或邻苯二甲酸纤维素；聚乙烯醇、藻酸钠、聚乙二醇；天然树胶，例如黄原胶、黄蓍胶、瓜儿胶、金合欢胶或阿拉伯胶；水可分散的聚丙烯酸酯，例如聚丙烯酸、甲基丙烯酸共聚物或羧乙烯基共聚物；聚乙烯吡咯烷酮、醋酸乙烯酯/乙烯吡咯烷酮共聚物；改性淀粉，例如高直链淀粉(high amylose starch)或羟丙基化高直链淀粉；支链淀粉、直链淀粉、糊精、果胶、壳多糖、壳聚糖、果聚糖、痂囊腔菌聚糖、胶原、明胶、玉米醇溶蛋白、谷蛋白、大豆蛋白分离物(soy proteinisolate)、乳清蛋白分离物(whey protein isolate)、酪蛋白；以及其混合物。
优选的成膜聚合物(A)有羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素以及其混合物；并且特别是羟丙基甲基纤维素。
成膜聚合物(A)的含量通常为最终可食用膜(干物质)的5至90、优选10至80、更优选20至80并且特别是20至70重量％。
就增塑剂(B)而言，考虑例如多元醇类，例如甘油、聚乙二醇、乙二醇或丙二醇；甘油与脂肪酸例如正-辛酸或油酸形成的单酯；山梨醇、聚山梨醇酯80[＝聚氧化乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯]、柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯或邻苯二甲酸二乙酯。
优选的增塑剂(B)是甘油、聚乙二醇、乙二醇、丙二醇以及其混合物；并且特别是甘油。
增塑剂(B)的含量通常为最终可食用膜(干物质)的0.1至15、优选1至12、更优选1至8、甚至更优选1.5至7重量％。在本发明一个具体实施方案中，增塑剂(B)是甘油并且其含量为膜(干物质)的1至12、优选1至7、并且更优选1.5至6重量％。
在本发明可食用膜的组成中，优选地存在至少一种抗氧剂(C)。可以包括的适宜抗氧剂是现有技术中众所周知的这些抗氧剂，例如α-生育酚、柠檬酸、丁化羟基甲苯、丁羟基茴香醚、抗坏血酸、富马酸、苹果酸、抗坏血酸钠或棕榈酸抗坏血酸酯。此外，已经发现某些矫味剂(D)、例如以下提及的葡萄柚矫味剂501508 A、绿薄荷矫味剂501495 T或掩味剂501483 T也可作为抗氧剂(C)。
在本发明一个具体实施方案中，本发明的可食用膜、尤其是包含双氯芬酸游离酸的可食用膜包括至少一种选自α-生育酚、抗坏血酸、柠檬酸以及其混合物的抗氧剂(C)。
优选地，在本发明可食用膜的组成中存在至少一种矫味剂(D)。可以使用的矫味剂包括本领域技术人员已知的那些，如天然、“天然样”(＝通过化学合成但是在化学上与天然矫味剂相同)和人工矫味剂。这些矫味剂可以选自例如合成的矫味油类、芳香矫味剂、油树脂和得自例如植物、叶子、花或果实的提取物。代表性的矫味油类包括绿薄荷(spearmint)油、肉桂油、胡椒薄荷(peppermint)油、丁子香油、月桂油、百里香油、雪松叶油、肉豆蔻油、鼠尾草油和苦杏仁油。还可以使用人工、天然或合成的水果矫味剂如香草、巧克力、咖啡、可可和柑橘属植物油，例如柠檬、橙、葡萄、酸柠檬(lime)或葡萄柚(grapefruit)，和水果香精，例如苹果、梨、桃、草莓、覆盆子、樱桃、李子、菠萝或杏。其他常用的矫味剂包括薄荷如胡椒薄荷(包括薄荷醇，尤其是左薄荷脑(levomethol))、人工香草、肉桂衍生物和各种水果矫味剂，例如樱桃或葡萄。还考虑诸如醛类和酯类，例如醋酸肉桂酯、肉桂醛、柠檬醛、二乙缩醛、dihydrocarvyl acetate、eugenyl formate或对-甲基茴香醚之类的矫味剂。醛类矫味剂的另外一些实例有乙醛；苯甲醛；肉桂醛；柠檬醛即α-柠檬醛(香叶醛)和β-柠檬醛(橙花醛)；癸醛；乙基香草醛；胡椒醛(天芥菜精)；香草醛；α-戊基肉桂醛；丁醛；戊醛；香茅醛；癸醛；醛C-8；醛C-9；醛C-12；2-乙基丁醛；己烯醛，即反式-2；甲苯基醛；藜芦醛；2，6-二甲基-5-庚烯醛(甜瓜醛)；2，6-二甲基辛醛；和2-十二烷醛。所有矫味剂都可单独使用或者以其任何组合的形式使用。
优选的液体或固体(粉末)形式的矫味剂(D)有葡萄柚、桃子、绿薄荷、草莓、酸柠檬或掩味剂；薄荷醇、氯化钠；包含嘌呤或嘧啶基团的核苷酸化合物或其与核糖或脱氧核糖部分结合的衍生物(参见例如WO2004/019885)；以及其混合物。有利地将矫味剂(D)与至少一种甜味剂(E)结合，见下。
在本发明的一个实施方案中，本发明的可食用膜、尤其是那些包含双氯芬酸游离酸的可食用膜包括至少一种矫味剂(D)，选自葡萄柚、特别是葡萄柚矫味剂501508 A，绿薄荷、特别是绿薄荷矫味剂501495 T，和掩味剂、特别是掩味剂501483 T。所述所有矫味剂都可得自Firmenich SA，CH-1217Meyrin(瑞士)。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的可食用膜、尤其是那些包含双氯芬酸游离酸的可食用膜包括三种矫味剂(D)，即掩味剂，例如FirmenichSA(CH)的掩味剂501483 T；葡萄柚矫味剂，例如Firmenich SA(CH)的葡萄柚矫味剂501508 A和氯化钠。优选地，将所述三种矫味剂(D)的组合进一步与甜味剂(E)[也见下]组合，所述甜味剂(E)选自sucralose、乙酰舒泛K(acesulfame K)、阿斯帕坦以及其混合物，最优选乙酰舒泛K。有利地，所述三种矫味剂(D)与甜味剂(E)的组合进一步与选自α-生育酚、抗坏血酸、柠檬酸以及其混合物的抗氧剂(C)组合。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的可食用膜、尤其是那些包含双氯芬酸游离酸的可食用膜，包括四种矫味剂(D)，即掩味剂，例如Firmenich SA(CH)的掩味剂501483 T；绿薄荷矫味剂，例如FirmenichSA(CH)的绿薄荷矫味剂501495 T；氯化钠和薄荷醇。优选地，将所述四种矫味剂(D)的组合进一步与选自sucralose、乙酰舒泛K、阿斯帕坦以及其任何混合物、最优选与乙酰舒泛K的甜味剂(E)组合。有利地，所述四种矫味剂(D)与甜味剂(E)的组合进一步与选自α-生育酚、抗坏血酸、柠檬酸以及其混合物的抗氧剂(C)组合。
所用矫味剂的量的选择取决于诸如矫味剂类型、单个矫味剂、所需强度和掩味需要等因素。因此，该量可以改变，以在终产物中获得所需结果。通常，在可食用膜(干物质)中矫味剂的用量为0.1至60、优选1至50重量％。
优选地，在本发明的可食用膜组合物中存在至少一种甜味剂(E)。可以包括的适宜甜味剂是本领域技术人员众所周知的那些，包括天然和人工甜味剂。适宜的甜味剂包括例如水溶性甜味剂如单糖、二糖和多糖，例如木糖、核糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、转化糖、部分水解的淀粉、玉米糖浆固体、二氢查耳酮类、蒙那灵、甜叶菊甙或甘草素；水溶性人工甜味剂，例如游离酸形式的糖精、可溶性糖精盐，例如糖精钠或糖精钙盐、环己基氨基磺酸盐或乙酰舒泛K；基于二肽的甜味剂，如L-天门冬氨酸衍生的甜味剂，例如阿斯帕坦；衍生自天然存在的水溶性甜味剂的水溶性甜味剂，例如sucralose；和基于蛋白的甜味剂，例如thaumatococcus danielli(非洲竹芋甜素(Thaumatin)I和II)。优选的甜味剂(E)是sucralose、乙酰舒泛K、阿斯帕坦以及其任何混合物。特别是乙酰舒泛K。
一般而言，使用有效量的甜味剂(E)来提供特定组合物所需的甜度水平，并且该量将随着所选择的甜味剂而变化。该量通常为可食用膜(干物质)的0.01-10重量％。
此外，本发明的可食用膜任选地包括现有技术中已知的常规助剂，例如增稠剂、填充剂、稳定剂、着色剂、崩解剂、增溶剂、防腐剂或pH调节剂。
增稠剂有例如聚氧化乙烯或甲基纤维素。稳定剂有例如角豆荚胶、藻酸以及衍生物、琼脂、羧甲基纤维素以及衍生物、交联羧甲基纤维素钠。可以用填充剂例如来增加给定可食用膜的总干质量。后者可能是工业规模制造时所需的，例如以调节制剂使得其可以用转化装置适当加工。填充剂可以是水溶性的，例如蔗糖、葡萄糖、果糖、麦芽糖、麦芽糖醇、甘露醇、木糖醇或山梨醇，或者是水不溶性的，例如微晶纤维素或二氧化钛。着色剂如果存在的话其用量为有效产生所需颜色的量。实例有二氧化钛，或天然食用色素和适用于食品、药物和化妆品的染料，例如FD&C Blue No.1(＝E133)、FD&C Green No.3、Fast green FCF、Chlorophyllis(＝E140)、GreenS(＝E142)、喹啉黄(＝E104)、晚霞黄FCF(＝E110)。崩解剂有例如羧甲基纤维素钙和羧甲基纤维素钠(水可分散的)、N-甲基-2-吡咯烷酮、甲基纤维素或羟乙酸淀粉钠。增溶剂有例如聚氧化乙烯烷基醚类或环糊精类，例如α、β或γ型环糊精。pH调节剂有例如碳酸钠或碳酸氢钠。防腐剂有例如尼泊金酯类、苯甲酸、苄醇、氯己定、山梨酸或苯扎氯铵。
本发明的可食用膜是有利的，尤其是因为它们极大地方便了将双氯芬酸施用于所有吞咽常规双氯芬酸口服剂型如片剂或胶囊有潜在困难的人群，尤其是儿童和老年人。此外，所述可食用膜通常的确迅速释放双氯芬酸，因此当需要迅速药物作用时是有益的。此外，它们还使得在任何情况中都可以容易周到地施用双氯芬酸，即无需使用水。这例如对于常常不能获得饮用水吞咽药物的旅行人群是很理想的。
可以被包括在本发明可食用膜中的双氯芬酸的剂量主要取决于膜的最终尺寸以及其厚度。因此，通过选择大面积(例如高至20平方厘米)和/或高厚度(例如250至500微米或更厚)，可以在一片可食用膜中装载高至100mg或更多、例如10-100mg并且优选10-50mg的双氯芬酸。
但是，优选可食用膜的面积不超过12、例如2-12并且尤其3-12平方厘米，厚度为250微米或更低、更优选100微米或更低、例如20-250并且优选30-100微米。这些通常负载有10-30mg双氯芬酸，例如4-6平方厘米(例如2.2cm×2.2cm或2cm×3cm)的可食用膜负载12.5mg双氯芬酸，或者12平方厘米(例如2.5cm×4.8cm)的可食用膜负载30mg双氯芬酸。
双氯芬酸的含量通常为最终可食用膜(干物质)的2至70、优选5至60、更优选10至50、甚至更优选20-50-重量％。
本发明的发明人已令人惊讶地发现用于上述可食用膜中的优选双氯芬酸组分是双氯芬酸游离酸。该发现特别令人惊讶，因为与双氯芬酸盐相比，双氯芬酸游离酸在水中和乙醇/水混合物中仅略溶。因此，可以预期必须处理由其低溶解性所产生的若干并发情况。特别是，当仅部分溶于制备工艺所用溶剂时，似乎难以满足双氯芬酸游离酸的高负载量(剂量)，同时避免双氯芬酸游离酸微粒的聚集。换言之，确保和维持双氯芬酸游离酸微粒在制备本发明可食用膜所用悬液中的均匀性看起来是一项挑战。
已经令人惊讶地发现，所述问题可以通过将制备所需悬液调节至5000至13000mPa.s(Brookfield粘度剂，T＝26℃，50rpm)的最佳粘度来解决。
本发明另一个实施方案的特征为如上所述的可食用膜，其包含平均粒度为2微米或更低、优选1微米或更低的双氯芬酸游离酸。这些可食用膜表现出高的双氯芬酸生物利用度(＝通过胃肠道进行良好的全身传递)并且具有适口的味道。
本发明组合物的有益性质例如可以用以下试验来证明(a)膜的崩解性在体外以及在临床试验中于患者口中测量可食用膜的崩解时间。例如，实施例的可食用膜在15秒内完全崩解。
(b)双氯芬酸的血浆水平在体内如猪体内于口服施用可食用膜后的不同时间间隔测量双氯芬酸血浆水平。本发明的可食用膜可以产生与市售可得包含12.5mg双氯芬酸钾的片剂(VoltarenDolo)相似的双氯芬酸血浆水平[AUC(＝曲线下面积)基本相同]。可食用膜的Tmax甚至比VoltarenDolo的更短-这在许多情况中是可取的。
(c)可食用膜感观性质的消费者试验测试了施用可食用膜后的即刻感觉。意识到在口中立即软化并且感觉愉快。
(d)可食用膜的味道评估在体外借助“电子舌”装置并在消费者试验中评估可食用膜的味道。例如，发现实施例2-13的可食用膜的味道十分适口。
(e)稳定性试验在例如在严格控制条件(温度/湿度)下的三个月或一年研究中证实了可食用膜的化学和物理稳定性。
(f)未微粉化(平均粒度16微米)或微粉化的双氯芬酸游离酸在分散体中的不聚集性一般而言存在这样的顾虑，即即使当用低粒度(无论是否被微粉化)的物质开始时，其也会在可食用膜制备过程中于分散体中聚集。令人惊讶地发现，在各种溶剂、例如水、水/乙醇或乙醇中的确没有发生该类聚集。例如，在不同制备条件下加工为可食用膜之前或之后，借助Malvern(UK)激光粒度分析器装置测量未微粉化或微粉化的双氯芬酸游离酸的粒度。发现作为原料的双氯芬酸游离酸的粒度分布与在水中崩解时从不同条件下(例如使用乙醇、不使用乙醇、不使用乙醇但是进行匀化)制备的可食用膜中释放的双氯芬酸游离酸的粒度分布基本没有差异。
本发明的可食用膜例如可以如下制备将双氯芬酸组分、矫味剂、增塑剂、甜味剂(和任选存在的其它赋形剂)加入到溶剂或溶剂混合物中，例如水、水/乙醇或乙醇中，并进行搅拌。在搅拌下缓慢加入成膜剂直至获得均匀、不透明或透明的粘性液体。将后者储存在容器中，同时继续缓慢搅拌以消除任何气泡。(I)在实验室规模将粘性液体在例如板上铺展为厚度均匀的膜并在烘箱中干燥。将该经干燥的层切割成规定大小(例如2cm×3cm矩形)的可食用膜，并将后者例如分别包装到小袋中。(II)在工业规模将粘性液体用具有烘箱的连续包衣线以厚度均匀的膜铺展在纸衬垫(paperliner)上。将该经干燥的层切割成规定大小(例如2.2cm×2.2cm正方形)的可食用膜，并用转化和包装装置将后者例如分别包装到小袋中。
在制备过程中，必需小心获得被铺展液体混合物的最佳粘度，以确保获得极佳的双氯芬酸悬液并因此制得具有令人满意的含量均匀度的可食用膜。如现有技术中已知，所述粘度取决于例如所用溶剂的量和类型、所用成膜聚合物(A)和增塑剂(V)的量和类型以及悬液的处理方式等因素。
在一个具体的实施方案中，用水作为唯一溶剂制备本发明的可食用膜——即在没有乙醇和任何其它有机溶剂的情况下进行加工。
在另一个实施方案中，用乙醇作为唯一溶剂制备本发明的可食用膜——即在没有水的情况下进行加工。
平均粒度为2微米或更低、优选1微米或更低的双氯芬酸游离酸是例如通过微粉化、研磨、超临界液体处理或本领域技术人员已知的其它技术由正常平均粒度(约5-20微米)的双氯芬酸游离酸获得。
平均粒度为2微米或更低、优选1微米或更低的双氯芬酸游离酸可用于掺入双氯芬酸的口服剂型中，尤其是因为其具有适口的味道并且提供双氯芬酸的高生物利用度。这对于所谓的“口服崩解片”——也被称为快速熔化、快速溶解、口溶或口可分散片剂——和可食用膜而言特别适用，并且对于其它口服剂型通常的片剂、咀嚼片、锭剂、软凝胶(softgels)或胶囊而言也是适用的。因此，粒度为2微米或更低、优选1微米或更低的双氯芬酸游离酸形成了本发明的另一个实施方案。
以下实施例阐述本发明。
实施例1包含12.5mg双氯芬酸钾的可食用膜(在水和乙醇存在下制得)成分量(mg)双氯芬酸钾 12.50Metolose 60 SH 50，(＝羟丙基甲基纤维素，“HPMC”) 12.00甘油0.90掩味剂501483 T(Firmenich SA，CH)12.50葡萄柚矫味剂501508 A(Firmenich SA，CH) 4.00氯化钠 4.00Sucralose4.00干物质总重 49.90水 60.00乙醇96％90.00湿物质总重 199.90处理方法将双氯芬酸钾、两种矫味剂、氯化钠、甘油和sucralose都加入到水和乙醇的混合物中并搅拌该混合物。在搅拌的过程中缓慢加入羟丙基甲基纤维素(＝HPMC)，直至获得均匀透明的粘性液体。将该混合物储存在真空容器中，同时缓慢搅拌以消除气泡。然后，将该粘性液体在板上铺展为厚度均匀的层并在烘箱中干燥。将该经干燥的层切割成规定大小(2cm×3cm矩形)的可食用膜，并将后者分别包装到小袋中。所得双氯芬酸钾膜透明且略微发黄。
实施例2包含11.08mg双氯芬酸游离酸的可食用膜(在水和乙醇存在下制得)成分量(mg)双氯芬酸游离酸 11.08Metolose 60 SH 50(HPMC) 12.00甘油0.90掩味剂501483 T(Firmenich SA，CH)5.50葡萄柚矫味剂501508 A(Firmenich SA，CH) 4.00氯化钠 1.05Sucralose1.05干物质总重 35.58水 60.00乙醇96％90.00湿物质总重 185.58处理方法类似于实施例1制备该可食用膜。在这种情况中，所得粘性液体不是透明的，而是相当不透明。最后获得的双氯芬酸游离酸膜略带黄色并且具有60微米的厚度。
实施例3包含11.08mg双氯芬酸游离酸的可食用膜(在存在水但不存在乙醇的情况下制得)成分 量(mg)双氯芬酸游离酸 11.08Metolose 60 SH 50(HPMC) 28.50甘油 2.62绿薄荷矫味剂501495 T(Firmenich SA，CH) 1.50
Sucralose0.39干物质总重 44.09净化水300.00湿物质总重 344.09处理方法类似于实施例2制备该可食用膜。在这种情况中，将双氯芬酸游离酸、绿薄荷矫味剂、甘油和sucralose都加入到水(仅有水)中并搅拌。最后获得的双氯芬酸游离酸膜是白色的。
实施例4包含双氯芬酸树脂酸盐(相当于12.5mg双氯芬酸钾)的可食用膜(在水和乙醇存在下制得)成分量(mg)双氯芬酸钠-消胆胺树脂酸盐(双氯芬酸含量26.5％)41.81Metolose 60 SH 50(HPMC) 50.00甘油3.00绿薄荷矫味剂501495 T(Firmenich SA，CH) 1.00左薄荷脑1.00Sucralose0.50干物质总重 97.31水 150.00乙醇96％280.00湿物质总重 527.31处理方法将左薄荷脑溶解于乙醇并向该溶液中加入水。加入所有双氯芬酸树脂酸盐、绿薄荷矫味剂、甘油和sucralose并进行搅拌。在搅拌期间，缓慢加入HPMC直至获得均匀的粘性液体。将该混合物储存在真空容器中，同时缓慢搅拌以消除气泡。然后，将该粘性液体在板上铺展为厚度均匀的层，并在烘箱中干燥。将该经干燥的层切割成规定大小的可食用膜，将后者分别包装在小袋中。所得双氯芬酸树脂酸盐膜的厚度为200微米，并且所述膜是黄色的。
实施例5包含11.08mg双氯芬酸游离酸的可食用膜成分 量(mg)双氯芬酸游离酸 11.08HPMC 8.00甘油 0.70掩味剂501483T(Firmenich SA，CH)2.75绿薄荷矫味剂501495 T(Firmenich SA，CH) 0.70氯化钠 0.75左薄荷脑 1.50乙酰舒泛K0.75干物质总重 26.23水 37.00乙醇96％59.00湿物质总重 122.23处理方法将双氯芬酸游离酸、两种矫味剂、左薄荷脑和甘油加入到乙醇中并搅拌该混合物。在搅拌期间缓慢加入羟丙基甲基纤维素(＝HPMC)直至获得均匀的白色液体。缓慢加入氯化钠和乙酰舒泛K的水溶液直至获得均匀的白色粘性液体。将该混合物储存在真空容器中，同时缓慢搅拌以消除气泡。然后，将该粘性液体在板上铺展为厚度均匀的膜并在烘箱中干燥。将该经干燥的层切割成确定大小(2cm×3cm矩形)的食用膜，并将后者分别包装在小袋中。所得双氯芬酸游离酸膜略带黄色且具有60微米的厚度。
实施例5A本实施例与实施例5相同，不同的是该组合物还包括5mg微晶纤维素，因此干物质总重为31.23mg(而不是实施例5中的26.23mg)。在制备期间，在双氯芬酸游离酸后向乙醇混合物中加入微晶纤维素。
实施例6本实施例与实施例5相同，不同的是该组合物还包括0.005mgα-生育酚，其在成膜聚合物HPMC之前加入。因此，此处的干物质总重是26.235mg。
实施例7包含11.08mg双氯芬酸游离酸的可食用膜成分量(mg)双氯芬酸游离酸 11.08HPMC12.00甘油0.70柠檬酸单水合物 3.00绿薄荷矫味剂501495 T(Firmenich SA，CH) 0.70氯化钠 0.75左薄荷脑1.50乙酰舒泛K0.75干物质总重 30.48水 37.00乙醇96％59.00湿物质总重 126.48处理方法类似于实施例5制备该可食用膜。在这种情况中，不存在左薄荷脑并且将柠檬酸单水合物也溶解于水溶液中。
实施例8包含11.08mg双氯芬酸游离酸的可食用膜成分量(mg)双氯芬酸游离酸 11.08HPMC8.00甘油0.70掩味剂501483T(Firmenich SA，CH) 2.75
葡萄柚矫味剂501508 A(Firmenich SA，CH) 8.00氯化钠 0.75乙酰舒泛K0.75干物质总重 32.03水 37.00乙醇96％59.00湿物质总重 128.03处理方法类似于实施例5制备该可食用膜。
实施例9本实施例与实施例8相同，不同的是该组合物还包含0.005mgα-生育酚，其在成膜聚合物HPMC之前加入。因此，此处的干物质总重为32.035mg。
实施例10本实施例与实施例8相同，不同的是该组合物还包含3.00mg柠檬酸单水合物，其也被溶解于水溶液中。因此，此处的干物质总重为35.03mg。
实施例11包含11.08mg双氯芬酸游离酸的可食用膜成分 量(mg)双氯芬酸游离酸 11.08Methocel E5(HPMC)3.20Methocel E50(HPMC) 4.80甘油 0.70α-生育酚0.0064绿薄荷矫味剂501495 T(Firmenich SA，CH) 0.70掩味剂501483 T(Firmenich SA，CH) 2.75氯化钠 0.75左薄荷脑 1.50
乙酰舒泛K0.75干物质总重 26.24水 37.00乙醇96％28.00湿物质总重 91.24处理方法类似于实施例6制备该可食用膜。
实施例12本实施例与实施例11相同，不同的是该组合物不包含2.75mg掩味剂501483 T和0.0064mgα-生育酚，而是包括3.00mg柠檬酸单水合物，其也被溶解在水溶液中。因此，此处的干物质总重为26.48mg。
实施例13包含11.08mg双氯芬酸游离酸的可食用膜成分 量(mg)双氯芬酸游离酸 11.08(A)Natrosol 250 HX(羟乙基纤维素) 6.00(B)甘油5.00(D)绿薄荷矫味剂501495 T(Firmenich SA，CH) 0.70(D)掩味剂501483 T(Firmenich SA，CH)2.75(D)氯化钠 0.75(D)左薄荷脑1.50(E)乙酰舒泛K0.75干物质总重 28.53水 120.00乙醇96％110.00湿物质总重 258.53处理方法类似于实施例5制备该可食用膜。
权利要求
1.适用于口服施用的可食用膜形式的包含双氯芬酸的药物组合物，该可食用膜在低于60秒内在患者的口中完全崩解。
2.根据权利要求1的可食用膜，其具有250微米或更低的厚度。
3.根据权利要求1或权利要求2的可食用膜，其包含双氯芬酸游离酸。
4.根据权利要求3的可食用膜，其包含平均粒度为2微米或更低的双氯芬酸游离酸。
5.根据权利要求1-4任一项的可食用膜，其包含(A)至少一种成膜聚合物和(B)至少一种增塑剂。
6.根据权利要求5的可食用膜，其中在最终的可食用膜(干物质)中，双氯芬酸的含量为10至50重量％，至少一种成膜聚合物(A)的含量为10至80重量％并且至少一种增塑剂(B)的含量为1至10重量％。
7.根据权利要求5或权利要求6的可食用膜，其中至少一种成膜聚合物(A)选自羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、邻苯二甲酸纤维素以及其混合物。
8.根据权利要求7的可食用膜，其中成膜聚合物(A)是羟丙基甲基纤维素。
9.根据权利要求1-8任一项的可食用膜，其中至少一种增塑剂(B)选自甘油、聚乙二醇、乙二醇、丙二醇以及其混合物。
10.根据权利要求9的可食用膜，其中增塑剂(B)是甘油。
11.根据权利要求1-10任一项的可食用膜，其包含至少一种抗氧剂(C)。
12.根据权利要求11的可食用膜，其中至少一种抗氧剂(C)选自α-生育酚、抗坏血酸、柠檬酸以及其混合物。
13.根据权利要求1-12任一项的可食用膜，其包含至少一种选自葡萄柚、绿薄荷和掩味剂的矫味剂(D)。
14.根据权利要求13的可食用膜，其包含掩味剂、葡萄柚矫味剂和氯化钠。
15.根据权利要求13的可食用膜，其包含掩味剂、绿薄荷矫味剂、氯化钠和薄荷醇。
16.根据权利要求1-15任一项的可食用膜，其包含至少一种选自sucralose、乙酰舒泛K、阿斯帕坦以及其任何混合物的甜味剂(E)。
全文摘要
本发明涉及适用于口服施用的可食用膜形式的包含双氯芬酸的药物组合物。
文档编号A61K31/196GK101043880SQ200580036007
公开日2007年9月26日 申请日期2005年10月20日 优先权日2004年10月21日
发明者S·迈耶, I·罗, A·M·朔贝尔, G·斯洛明斯基, G·M·斯潘塞 申请人:诺瓦提斯公司