本发明涉及属于降血脂的药物领域，具体的，本发明涉及熊果酸与阿司匹林偶联的化合物在降血脂药物中的应用。
背景技术：
心血管疾病是人类死亡的主要原因之一，主要包括冠心病和脑卒中。85%的冠心病是由于冠状动脉粥样硬化引起的，而动脉粥样硬化又与脂质代谢障碍即血脂异常直接相关，血脂异常表现为血液中甘油三脂 (TG)、总胆固醇 (TC)、低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 中的一种或几种 水平升高或者高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 水平降低，因此有效降低血脂对治疗心血管疾病具有重要作用。
熊果酸（UA）又称乌索酸、乌苏酸分子式C30H48O3，是从杜鹃花科常绿蔓生灌木熊果中提取的一种五环三萜类化合物。具有镇静、抗炎、抗菌、抗糖尿病、抗溃疡、降低血糖等多种生物学效应。熊果酸在植物界分布比较广泛，如中药山楂、山茱萸、白花蛇舌草、栀子、车前、夏枯草中都含有熊果酸，它以游离形式或与糖结合成苷的形式分布于植物中。因其为天然化合物，所以其毒副作用小，显示出较大的临床应用潜力。
阿司匹林（Aspirin,简称ASA）已应用百年，成为医药史上三大经典药物之一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药，也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。在体内具有抗血栓的作用，它能抑制血小板的释放反应，抑制血小板的聚集，这与TXA2生成的减少有关。临床上用于预防心脑血管疾病的发作。近年来发现其对治疗冠心病、结肠癌、乳腺癌等也有助益。但是临床实践中发现阿司匹林具有胃肠不适、出血等副作用，从而影响了其进一步在临床的广泛应用。对药物进行结构改造，改善药物的理化性质，进一步提高其药效并同时克服其毒副作用，是一种常用的前药设计策略。发明者课题组近年来对熊果酸的结构改造方面做了大量的研究工作，本次发明中所使用的熊果酸衍生物，就是通过熊果酸与阿司匹林的酯化反应，改善熊果酸理化性质，经实验证明其生物利用度得到大大提高，且ASP-UA 偶联物对乳腺癌细胞 MCF-7 的 IC50 在 70 μM 左右，而UA在 30-40 μM 之间（专利CN 105111271 A），表明了ASP-UA低毒有效的特点。熊果酸具有降低血糖的作用，阿司匹林具有抗血栓的作用，而且近年来有研究报道，服用阿司匹林能够降低患癌风险，但两者通过酯化反应合成的偶联物具有降血脂的作用未见有任何报导。
技术实现要素：
如式I的化合物在制备用于降低血脂的药物中的用途。
具体的应用可以制备一种降脂的药物，其特征在于包含式I的化合物（熊果酸与阿司匹林偶联的化合物ASP-UA）。本发明将安全有效的熊果酸与阿司匹林通过酯化反应得出的熊果酸衍生物（简称ASP-UA，该化合物的制备以及表征可以参照专利CN 105111271 A），以建立的小鼠高脂模型为对象，考察药物体内对高脂小鼠的作用，结果表明，ASP-UA能够降低高脂小鼠的总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白，提示其可以作为降脂药的作用潜力。在小鼠高脂模型的实验表明，日剂量在低（20mg/kg）、中（40 mg/kg）都能更显著的降低血脂。
该化合物可与药用辅料加工制成常用剂型，如片剂、含片、水或油混悬液、可分散剂或粒剂、乳剂、硬胶囊或软胶囊、溶液、糖浆剂和酏剂。为了得到精致可口的药用制剂，该药用制剂可包含一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂。这些赋形剂可以是比如，稀释剂淀粉、糊精、预胶化淀粉、糖粉、乳糖糖酸钠；润湿剂和粘合剂，如水、乙醇、淀粉浆、糖浆；崩解剂，如干燥淀粉、羧甲基淀粉钠；润滑剂，如硬脂酸镁、滑石粉。
本发明还可通过使活性成分悬浮于植物油（如花生油、大豆油、芝麻油或橄榄油）或者矿物油（如液状石蜡）中配成油性混悬液。油性混悬液可包含增稠剂（如鲸蜡醇、硬石蜡或蜂蜡）。可加入上文列出的那些甜味剂和矫味剂，以得到可口的口服制剂。药物中还可以加入抗氧化剂（如抗坏血酸）防腐。
通过将水加入适合制备水混悬液的可分散粉剂和粒剂使活性成分与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合。合适的分散剂或润湿剂（如卵磷脂、聚环氧乙烷硬脂酸酯和聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯）和悬浮剂（如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素和海藻酸钠）。还可包含另外的赋形剂，如着色剂、矫味剂和甜味剂。
本发明药物还可采用水包油乳剂形式。油相可以是植物油（如花生油和大豆油）或矿物油（如液状石蜡）或它们的混合物。合适的乳剂可以是天然存在的磷脂（如大豆、卵磷脂），和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯（如脱水山梨醇单油酸酯），和所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物（如聚氧化乙烯脱水山梨醇单油酸酯）。乳剂还可包含甜味剂和矫味剂。可用甜味剂（如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖）配制糖浆剂和酏剂。此类制剂还可包含润湿剂、防腐剂、调味剂和着色剂。
具体实施方式
为了使本发明所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进一步的说明，但是本发明不仅限于此。
实施例1
66只昆明小鼠随机分成11组（每组6只）：正常对照组、高脂模型对照组、UA低剂量对照组、UA中剂量对照组、UA高剂量对照组、ASA低剂量对照组、ASA中剂量对照组、ASA高剂量对照组、ASP-UA 低剂量组、ASP-UA中剂量组和ASP-UA高剂量组。正常对照组饲喂基础饲料，其余各组饲喂高脂饲料，建立高脂模型。高脂模型建立成功后，每天给UA低、中、高对照组、ASA低、中、高对照组、ASP-UA 低剂量组、ASP-UA 中剂量组和ASP-UA高剂量组的昆明小鼠灌胃相应的药物溶液，每次的量为0.3 mL。昆明小鼠自由摄食与饮水。
检测指标：（1）15 d后禁食过夜（24 h），次日心脏取血，取血清，用总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）试剂盒检测各值，在酶标仪510 nm处检测总胆固醇和甘油三酯的吸光值，在546 nm处检测高密度脂蛋白和低密度脂蛋白吸光值，按照试剂盒的公式算出小鼠总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白的值，结果如表1所示；（2）用全自动血液流变学仪测定全血黏度、血浆黏度等参数，结果如表2所示。
如表1数据显示，高脂模型对照组小鼠血清的TC水平显著高于正常组小鼠血清的TC水平，表明小鼠的高胆固醇模型已经成立。UA低剂量组不能降低高脂小鼠的TC水平，随着剂量的增大，UA对高脂小鼠的TC具有一定的作用，ASA低剂量和中剂量更能降低高脂小鼠的TC水平，但 ASP-UA的低剂量和中剂量组更能够显著降低小鼠的高胆固醇，而且低剂量的作用更加显著。
与高脂模型对照组相比， ASP-UA组的低剂量能降低高脂小鼠的TG水平。
与高脂模型组相比，ASP-UA组的低、中剂量组比UA和ASA单独用药更能显著降低小鼠高密度脂蛋白水平。
与高脂模型组相比，ASP-UA组的低、中剂量组比UA和ASA单独用药更能显著降低小鼠的低密度脂蛋白水平。
综上所述，ASP-UA低、中剂量能够显著降低血脂的各项指标，有显著降脂的作用。
如表2所示，ASP-UA对血液流变学的影响与正常组大鼠比较，模型组小鼠全血粘度、血浆粘度均显著升高，表明 ：高血脂小鼠呈现血液流变性降低的改变。与模型组比较，单用阿司匹林组的低剂量和中剂量以及单用UA组的高剂量更能降低高脂小鼠的全血粘度和血浆粘度，但两者耦合的化合物ASP-UA低、中剂量使小鼠全血及血浆粘度更加显著降低。
实施例2
同实施例1，持续喂养小鼠半个月，末次给药后，禁食过夜（24 h），将小鼠处死，采集主动脉样本，用图像分析法检测主动脉脂质斑块面积，结果如表3所示。
如表3所示，模型组主动脉壁斑块面积平均为 11.23％ ；与模型组比较，ASP-UA低、中剂量对小鼠主动脉壁斑块面积比单用阿司匹林组或单用UA组明显降低。
实施例3
取9 g～90 g ASP-UA，糊精10～100 g、制药玉米淀粉200 g，按照等量递增法研磨混合均匀，加入适量的15%玉米淀粉浆制成湿粒，过24目筛，40～45 ℃干燥，24目筛整粒，加入适量硬脂酸镁混合均匀，用压片机压成片剂，片重0.4 g。
实施例4
取10 g～100 g ASP-UA，制药玉米淀粉300 g，按照等量递增法研磨混合均匀，加入适量的15%玉米淀粉浆制成湿粒，过24目筛，40～45 ℃干燥，24目筛整粒，颗粒分装，每小包1 g。
实施例5
取9 g～90 g ASP-UA，糊精10～100 g、制药玉米淀粉200 g，按照等量递增法研磨混合均匀，加入适量的15%玉米淀粉浆制成湿粒，过16目筛，颗粒于40～60 ℃干燥30 min，再经过16目筛整粒，加入适量硬脂酸镁，混合均匀，将此颗粒装入0号硬胶囊中，即得。