一种3D打印多层控释药片及其制备方法与流程

本发明属于医用药物技术领域，特别涉及一种3D打印多层控释药片及其制备方法。

背景技术：

现有的控释制剂是通过控释衣膜定时、定量、匀速地向外释放药物的一种剂型，使血药浓度恒定，从而更好地发挥疗效。传统的控释制剂一般都要经过包衣或者制成缓释微球，不仅工艺复杂，而且载药量低。3D打印作为一种新型的加工制作方式，其在药物制剂领域的应用已经初露头角。例如SA Khaled等以水醇凝胶等材料作为载体，通过3D打印技术制备了包含卡托普利、硝苯地平和格列吡嗪三种药物的多活动片，该药片可用于治疗糖尿病并发高血压(International Journal of Pharmaceutics 494(2015)643–650)；Weisman JA等在聚乳酸微球中分别加入艮他霉素或甲氨蝶呤粉末，通过3D打印技术制备出打片状、空心珠球的药物，这些药物现出抑制大肠杆菌以及癌细胞生长的作用(Int J Nanomedicine.2015,10:357-370)；CN200510018844是一种3D打印制备的圆柱型控释药片，通过含药区与阻释区的建立从而实现药物的梯度分布。

3D打印以数字化为基础，可以很好的控制加工制作的过程及结果。包括控制填充率、比表面积、质地均匀度等，在制作控释缓释药物制剂领域有很高的潜力。

技术实现要素：

为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种3D打印多层控释药片。本发明的多层控释药片当外层药物逐步向外释放时，内层药物逐步填充，使其达到控释缓释的目的。

本发明另一目的在于提供一种上述3D打印多层控释药片的制备方法。本发直接将不同药物浓度的载药材料通过3D打印技术制备得到外层载药量低、厚度薄，内层载药量大、含量高的多层控释药片。与其他相比，本发明药物制备时没有阻释区，而是直接3D打印不同的药物浓度梯度，更加方便控释，同时更加方便打印，此外采用肠溶高分子材料从而避免胃部的损伤及部分不耐酸药物的损失。

本发明的目的通过下述方案实现：

一种3D打印多层控释药片的制备方法，包括以下步骤：

(1)打印材料的准备：将1～3wt％羟丙基甲基纤维素、5～10wt％海藻酸盐、0.05～0.3wt％氯化钙加入水中磁力搅拌均匀，得到打印材料；

(2)载药：根据不同层中所需药物的浓度，分别加入上述打印材料中，混合均匀；

(3)3D打印：通过建模软件设计药物形状参数，采用3D打印机打印得到多层控释药片。

步骤(1)中所述打印材料准备后可放置冰箱中保藏待用。

步骤(1)中所述的3D打印机优选为以气压为动力的打印机，如3D-BIOPLOTTER。

所述打印的参数可为打印压强为0.2～0.5kpa，喷头移动速度为5～25mm/s，打印温度4～25℃。

步骤(3)中所述建模软件可为CAD等。

所述药物形状参数指药片的表面积、形状、大小、厚度、层数等。

本发明制备方法采用羟丙基甲基纤维素作为水凝胶骨架，海藻酸盐作为填充、成型剂，氯化钙作为交联剂，将其混合药物后，通过3D打印技术实现根据需求定制不同表面积、形状、大小及厚度的多层控释药片。

本发明还提供上述方法制备得到的多层控释药片。

在其中一个实施例中，所述多层控释药片的层数为3～5层。

在其中一个实施例中，所述多层控释药片的外层厚度为1～3mm，内层厚度为3～5mm。

在其中一个实施例中，所述多层控释药片载药的浓度为外层浓度相对内层载药浓度低，外层与内层浓度比优选为0.2：1～0.8：1。当外层药物逐步向外释放时，内层药物逐步填充，使其达到控释缓释的目的。

在其中一个实施例中，所述多层控释药片从外层到内层各层的厚度及载药量递增。即可有效实现药物控制释放。

在其中一个实施例中，所述多层控释药片可调控得到不同的形状、表面积与体积比。所述的形状可包括圆形、三角形、月牙形、六角形、正方形等。

本发明相对于现有技术，具有如下的优点及有益效果：

(1)本发明的多层控释药片从外层到内层各层的厚度及载药量递增，通过调控参数，实现药物控制释放；

(2)本发明的多层控释药片的形状可以改变，调控不同的表面积体积比，实现药物控释；同时病人也可以依照个人爱好选择喜欢的形状，从而增加服药的积极性(尤其是儿童)；

(3)本发明的多层控释药片以肠溶高分子为打印的基本材料，从而避免胃部的损伤及部分不耐酸药物的损失；

(4)本发明的多层控释药片可根据病人的病情差异，从而通过改变各层的厚度及载药量，打印出适合病人治疗的载药量(特别是老人及儿童用药)。

附图说明

图1为本发明设计原理示意图(以3层为例)，其中，A1、A2为外层，B为内层；

图2为本发明缓释片的模型设计图(以3层为例)；

图3为水溶性抗结核药异烟肼累计释药曲线(以3层，圆形为例)；

图4为脂溶性消炎镇痛药阿司匹林累计释药曲线(以3层，圆形为例)；

图5为3D打印控制得到不同形状及不同层数的模型图；

图6为3D打印过程示意图(以3层为例)。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。

下列实施例中使用的试剂均可从商业渠道获得。

本发明的设计原理示意图及模型设计图见图1、图2和图5，打印过程示意图见图6。

实施例1

经确诊某病人需要服用异烟肼来治疗结核病，医生根据患者的具体情况制定出来日服用量。患者喜欢圆形的药片，于是就采用3D打印机定制三层圆形缓释片，病人每天只需要服用一片就可以满足需求。具体方法为：

(1)打印材料的准备：将2wt％羟丙基甲基纤维素、5wt％海藻酸盐、0.05wt％氯化钙，以92.95wt％的去离子水为溶剂磁力搅拌均匀，得到打印材料；

(2)载药：分别设定三层材料中药物的浓度为0.5wt％、1wt％、0.5wt％，根据浓度分别将异烟肼溶解于上述打印材料中，得到三层的打印材料；

(3)3D打印：通过建模软件设计药物为三层圆形。其直径为12mm，三层高度依次为2mm、4mm、2mm。直接利用3D-BIOPLOTTER 3D打印头进行打印得到三层控释药片，打印压强为0.2kpa，喷头移动速度为20mm/s，打印温度10℃。

对获得的药片进行释药性能研究，释药曲线如图3所示。由图可见，在0～8小时内体外释药呈现零级释放，随后进行有效缓释。在白天活动期间体内代谢相对较快，实现稳定给药；在夜晚期间随着人体休眠代谢相对缓慢，后半段缓释给药以满足需求。

实施例2

经确诊某人患有关节炎需要长期服用阿司匹林，本设计采用肠溶材料从而避免了长期用药的胃部损伤。医生根据患者的具体情况制定出来日服用量。患者喜欢圆形的药片，于是就采用3D打印机定制三层圆形缓释片，病人每天只需要服用一片就可以满足需求，具体方法为：

(1)打印材料的准备：将2wt％羟丙基甲基纤维素、5wt％海藻酸盐、0.05wt％氯化钙，以92.95wt％的去离子水为溶剂磁力搅拌均匀，得到打印材料；

(2)载药：分别设定三层材料中药物的浓度为0.5wt％、1wt％、0.5wt％，根据浓度分别将阿司匹林溶解于上述打印材料中，得到三层的打印材料；

(3)3D打印：通过建模软件设计药物为三层圆形。其直径为12mm，三层高度依次为2mm、4mm、2mm。直接利用3D打印头进行打印得到三层控释药片，打印压强为0.2kpa，喷头移动速度为15mm/s，打印温度4℃。

对获得的药片进行释药性能研究，释药曲线如图4所示。由图可见，在0～8小时内体外释药呈现零级释放，随后进行有效缓释。在白天活动期间体内代谢相对较快，实现稳定给药；在夜晚期间随着人体休眠代谢相对缓慢，后半段缓释给药以满足需求。

实施例3：五层方形控释阿霉素药片的制备

(1)打印材料的准备：将1wt％羟丙基甲基纤维素、10wt％海藻酸盐、0.05wt％氯化钙以88.95wt％的去离子水为溶剂磁力搅拌均匀，得到打印材料；

(2)载药：分别设定五层材料中药物的浓度为0.2wt％、0.4wt％、0.8wt％、0.4wt％、0.2wt％根据浓度分别将阿霉素溶解于上述打印材料中，得到五层的打印材料；

(3)3D打印：通过建模软件设计药物为五层方形。其直径为12mm，三层高度依次为1mm、2mm、3mm、2mm、1mm。直接利用3D打印头进行打印得到五层控释药片，打印压强为0.3kpa，喷头移动速度为5mm/s，打印温度20℃。

实施例4：五层三角形控释异烟肼药片的制备

(1)打印材料的准备：将1wt％羟丙基甲基纤维素、5wt％海藻酸盐、0.3wt％氯化钙以93.7wt％的去离子水为溶剂磁力搅拌均匀，得到打印材料；

(2)载药：分别设定五层材料中药物的浓度为0.1wt％、0.2wt％、0.4wt％、0.2wt％、0.1wt％根据浓度分别将阿霉素溶解于上述打印材料中，得到五层的打印材料；

(3)3D打印：通过建模软件设计药物为五层三角形。其边长为10mm，三层高度依次为1mm、2mm、3mm、2mm、1mm。直接利用3D打印头进行打印得到五层控释药片，打印压强为0.3kpa，喷头移动速度为5mm/s，打印温度20℃。

实施例5：五层圆形控释阿霉素药片的制备

(1)打印材料的准备：将1wt％羟丙基甲基纤维素、7wt％海藻酸盐、0.2wt％氯化钙以91.8wt％的去离子水为溶剂磁力搅拌均匀，得到打印材料；

(2)载药：分别设定五层材料中药物的浓度为0.1wt％、0.2wt％、0.4wt％、0.2wt％、0.1wt％根据浓度分别将阿霉素溶解于上述打印材料中，得到五层的打印材料；

(3)3D打印：通过建模软件设计药物为五层圆形。其直径为10mm，三层高度依次为1mm、2mm、3mm、2mm、1mm。直接利用3D打印头进行打印得到五层控释药片，打印压强为0.3kpa，喷头移动速度为15mm/s，打印温度15℃。

实施例6：三层星形控释异烟肼药片的制备

(1)打印材料的准备：将3wt％羟丙基甲基纤维素、6wt％海藻酸盐、0.1wt％氯化钙，以90.9wt％的去离子水为溶剂磁力搅拌均匀，得到打印材料；

(2)载药：分别设定三层材料中药物的浓度为0.5wt％、1wt％、0.5wt％，根据浓度分别将阿司匹林溶解于上述打印材料中，得到三层的打印材料；

(3)3D打印：通过建模软件设计药物为三层星形。其边长为10mm，三层高度依次为2mm、4mm、2mm。直接利用3D打印头进行打印得到三层控释药片，打印压强为0.3kpa，喷头移动速度为20mm/s，打印温度20℃。

实施例7：三层方形控释异烟肼药片的制备

(1)打印材料的准备：将3wt％羟丙基甲基纤维素、8wt％海藻酸盐、0.05wt％氯化钙，以88.95wt％的去离子水为溶剂磁力搅拌均匀，得到打印材料；

(2)载药：分别设定三层材料中药物的浓度为0.5wt％、1wt％、0.5wt％，根据浓度分别将阿司匹林溶解于上述打印材料中，得到三层的打印材料；

(3)3D打印：通过建模软件设计药物为三层方形。其边长为10mm，三层高度依次为1mm、2mm、1mm。直接利用3D打印头进行打印得到三层控释药片，打印压强为0.5kpa，喷头移动速度为10mm/s，打印温度25℃。

实施例8：三层三角形控释阿霉素药片的制备

(1)打印材料的准备：将2wt％羟丙基甲基纤维素、9wt％海藻酸盐、0.05wt％氯化钙，以88.95wt％的去离子水为溶剂磁力搅拌均匀，得到打印材料；

(2)载药：分别设定三层材料中药物的浓度为0.5wt％、1wt％、0.5wt％，根据浓度分别将阿司匹林溶解于上述打印材料中，得到三层的打印材料；

(3)3D打印：通过建模软件设计药物为三层三角形。其边长为10mm，三层高度依次为2mm、4mm、2mm。直接利用3D打印头进行打印得到三层控释药片，打印压强为0.3kpa，喷头移动速度为18mm/s，打印温度15℃。

实施例9：三层方形控释阿霉素药片的制备

(1)打印材料的准备：将3wt％羟丙基甲基纤维素、8wt％海藻酸盐、0.05wt％氯化钙，以88.95wt％的去离子水为溶剂磁力搅拌均匀，得到打印材料；

(2)载药：分别设定三层材料中药物的浓度为0.5wt％、1wt％、0.5wt％，根据浓度分别将阿司匹林溶解于上述打印材料中，得到三层的打印材料；

(3)3D打印：通过建模软件设计药物为三层方形。其边长为10mm，三层高度依次为1mm、2mm、1mm。直接利用3D打印头进行打印得到三层控释药片，打印压强为0.5kpa，喷头移动速度为10mm/s，打印温度25℃。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。