本申请是申请日为2010年12月17日，申请号为201080057673.0，发明名称为“沉淀碳酸钙的聚合双胍防腐”的发明专利的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求2009年12月18日提交的美国临时专利申请第61/287,847号的优先权，该临时申请通过引用结合到本文中。
发明背景
在工业规模上制造沉淀碳酸钙(pcc)用于多种工业、化妆品和药物产品。通常，如下制备沉淀碳酸钙：在高温下加热粉碎的石灰石，将原料碳酸钙分解成为石灰(cao)和二氧化碳气体(co2)。向石灰中加入水(称为“消化”的过程)得到ca(oh2)。用二氧化碳气体处理经消化的石灰(或“石灰乳”)。所得到的碳酸钙从水性溶液中沉淀，得到沉淀碳酸钙的浆料，可视需要将该浆料中和、研磨、过滤、脱水和/或干燥。
沉淀碳酸钙的浆料对微生物敏感。为了阻止微生物，可将防腐剂(如醛)加入到浆料中。例如，美国专利申请公开第2009/0088483号公开了二醛(例如戊二醛)和甲醛-释放剂例如(乙二氧基)二甲醇的组合。遗憾的是，这些防腐剂有其局限性。例如，戊二醛在碱性ph下不稳定，因此不能有效作为长期防腐剂。此外一些细菌菌株代谢甲醛(参见，例如，dimaiuta等人(2009)internationalbiodeterioration&biodegradation63:769-777)，甚至在经处理的pcc浆料中也允许细菌生长。
需要一种用于沉淀碳酸钙组合物的改进的防腐方法。
发明概述
聚合双胍可使包含沉淀碳酸钙的口腔护理组合物有效防腐。聚合双胍提供持久抗微生物作用，而无需基于醛的防腐剂。
因此，在一方面，干燥沉淀碳酸钙组合物用于口腔护理，或用于制造口腔护理组合物。除了沉淀碳酸钙以外，干燥沉淀碳酸钙组合物还包含聚合双胍，例如聚亚己基双胍。
还提供了用于口腔护理或用于制造口腔护理组合物的沉淀碳酸钙浆料。浆料包含水、沉淀碳酸钙和聚合双胍例如聚亚己基双胍。浆料任选不含其它防腐剂，例如甲醛。浆料可包含一种或多种其它口腔护理成分，例如润湿剂、无机分散剂、碳酸氢盐、ph改性剂、表面活性剂、泡沫调节剂、增稠剂、粘度调节剂、增甜剂、食用香料、着色剂、防龋剂、防牙石剂、亚锡离子源、锌离子源、呼吸清新剂、防牙斑剂、酶、维生素、防粘剂和它们的组合。在一些实施方案中，聚合双胍的浓度不超过0.04%。例如，在某些实施方案中，该浓度为0.01%-0.04%。
还提供了制备口腔护理组合物的方法。所述方法包括将沉淀碳酸钙和聚合双胍(例如聚亚己基双胍)的预形成的复合物与组合物组合，所述组合物包含一种或多种选自以下的口腔护理成分：润湿剂、无机分散剂、碳酸氢盐、ph改性剂、表面活性剂、泡沫调节剂、增稠剂、粘度调节剂、增甜剂、食用香料、着色剂、防龋剂、防牙石剂、亚锡离子源、锌离子源、呼吸清新剂、防牙斑剂、酶、维生素、防粘剂和它们的组合。
发明详述
从始至终使用的范围为描述在该范围内的每个和所有值的简写。可选择在该范围内的任何值作为该范围的端点。此外，本文引用的所有参考文献通过全文引用结合到本文中。在本公开的定义与引用的参考文献的定义冲突的情形下，以本公开为准。此外，组合物和方法可包括、基本上由或由本文描述的要素组成。
除非另外说明，否则在本文和说明书的其它地方表述的所有的百分比和量应理解为是指重量百分比。给出的量基于材料的活性重量。本文中具体值的引用旨在表示该值加减用于测量误差的变化性程度。例如，10%的量可包括9.5%或10.5%，假定测量误差度为本领域普通技术人员所领会和理解。
本文使用的“抗菌活性”在此处是指通过任何通常可接受的体外或体内抗菌测定或测试而确定的活性。“抗炎活性”在此处是指通过任何通常可接受的体外或体内测定或测试而确定的活性，例如用于抑制前列腺素产生或环加氧酶活性的测定或测试。
从始至终使用的范围为描述在该范围内的每个和所有值的简写。可选择在该范围内的任何值作为该范围的端点。此外，本文引用的所有参考文献通过全文引用结合到本文中。在本公开的定义与引用的参考文献的定义冲突的情形下，以本公开为准。
除非另外说明，否则在本文和说明书的其它地方表述的所有的百分比和量应理解为是指重量百分比。给出的量基于材料的活性重量。
除了以上引用的那些以外，本发明的口腔护理组合物还可含有活性和/或载体成分。本文中将成分分为活性剂或载体成分是为了清楚和方便，不能推论该具体的成分必然根据其在本文中的分类而在组合物中起作用。此外，一种具体的成分可起多个功能，因此，作为举例说明一个功能分类的本文的成分的公开不排除其还可例证另一个功能分类的可能。
根据本发明，聚合双胍可加入到沉淀碳酸钙(pcc)中作为防腐剂。在pcc的初始制备期间任选加入双胍：沉淀(例如，由于消化的石灰的碳酸饱和)后和初始干燥前。在该过程期间，双胍使pcc浆料防腐。此外，本发明人发现在该过程期间和在干燥后，双胍保持与pcc缔合。因此，双胍不仅使pcc防腐，而且还使包含pcc/双胍复合物的口腔护理组合物防腐。
聚合双胍为包含多个双胍部分的聚合分子。应理解的是，聚合可产生一组尺寸不同的聚合物，这取决于结合的亚单位的数量。本发明使用每个分子平均至少三个双胍部分的聚合双胍。通常，每个分子包含平均至少5个双胍部分。在某些实施方案中，双胍部分的平均数量为5-80、5-40、6-27、9-27或11-18。双胍部分通常通过连接基连接，所述连接基可包括例如烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基。聚合双胍的重均分子量可超过1000道尔顿。例如，在某些实施方案中，重均分子量为1000-15,000道尔顿；1000-8000道尔顿；1000-5000道尔顿；1230-5000道尔顿；1700-5000道尔顿；2100-5000道尔顿；2100-3300道尔顿；或2340-3300道尔顿。
在某些实施方案中，一类聚合双胍具有下式：
其中r为任选取代的烃基，其可为脂族、芳脂族或芳族的，其中n为5-80、5-40、6-27、9-27或11-18范围内的整数。为任选取代的烃基的合适的r的实例包括直链和支链烃基，例如c1-20亚烷基，例如c3-9亚烷基(例如，亚丁基或亚己基)或c5-8环烷二基(例如，环己-1,4-二基)。在某些实施方案中，r具有下式：(ch2)m，其中m为3-20或3-9范围内的整数。
合适的聚合双胍的一个实例为聚[(亚己基)双胍](phmb)，也称为聚氨基丙基双胍和聚(亚氨基酰亚氨基羰基)亚氨基亚己基盐酸盐。phmb市售可得(archchemicals，inc.)。
聚合双胍可在任何时间加入到含pcc的组合物中。有利地，任选在开始制造pcc时、在形成沉淀以形成pcc浆料之后和在将浆料干燥之前，加入聚合双胍。例如，在使用过量二氧化碳处理氢氧化钙溶液，形成pcc之后，所得到的浆料相当碱性，可使用酸中和，例如无机酸(例如，磷酸、硫酸、硝酸和/或盐酸)或有机酸(例如乙酸、丙酸或磺酸)。在某些实施方案中，在干燥浆料之前，将聚合双胍加入到已中和的pcc浆料中。
采用这种方式，从其开始制造时，聚合双胍可使pcc防腐免受污染(例如，细菌污染、真菌污染或病毒污染)。含pcc的组合物可省略其它防腐剂，例如基于醛的防腐剂，这是由于它们的功能由聚合双胍提供。在干燥过程期间和之后，聚合双胍保持与pcc缔合。经干燥的pcc-双胍组合物可再次悬浮于水中，再次形成可用于口腔护理组合物的双胍防腐的浆料。
加入聚合双胍至足以提供抗微生物活性的浓度。因此，虽然可使用较高浓度的聚合双胍，但是在某些实施方案中，使用不大于0.04%或不大于0.03%的浓度。在一个实施方案中，聚合双胍的浓度为0.01%-0.04%。在另一个实施方案中，聚合双胍的浓度为0.01%-0.03%。在另一个实施方案中，聚合双胍的浓度为0.025%-0.03%。
预形成的pcc/双胍复合物可在口腔护理组合物例如洁齿剂中用作成分。口腔护理组合物可为糊、膏霜、摩丝、凝胶、粉末、洗液等形式。在某些实施方案中，口腔护理组合物包含一种或多种其它口腔护理成分，例如润湿剂、无机分散剂、碳酸氢盐、ph改性剂、表面活性剂、泡沫调节剂、增稠剂、粘度调节剂、增甜剂、食用香料、着色剂、防龋剂、防牙石剂、亚锡离子源、锌离子源、呼吸清新剂、防牙斑剂、酶、维生素、防粘剂和它们的组合。口腔护理组合物任选包含至少两种、至少三种、至少四种、至少五种或至少六种上述其它口腔护理成分。只作为个别实例，口腔护理组合物可包含润湿剂；润湿剂和增稠剂；润湿剂、增稠剂和表面活性剂；润湿剂、增稠剂、表面活性剂和氟化物源；润湿剂、表面活性剂、氟化物源和碳酸氢盐；润湿剂、表面活性剂、氟化物源、碳酸氢盐和无机分散剂；或润湿剂、表面活性剂、氟化物源、碳酸氢盐、无机分散剂和调味品。一种或多种其它口腔护理成分可替代或增加任何这些成分。在这些口腔护理成分与和聚合双胍结合的pcc的预形成的复合物组合的实施方案中，聚合双胍与pcc的组合优先于与其它加入的口腔护理成分的组合。
在各种实施方案中，配制含有沉淀碳酸钙、聚合双胍、至少一种润湿剂和载体的牙膏和牙凝胶。在各种实施方案中，除了载体以外，牙膏或牙凝胶组合物含有1%-70%重量的pcc、0.01%-0.04%的聚合双胍、1%-70%重量的至少一种润湿剂。
润湿剂例如可用于防止牙膏或凝胶在暴露于空气时硬化。可使用任何口腔可接受的润湿剂，包括但不限于多元醇例如甘油、山梨糖醇、木糖醇、丙二醇、甘露糖醇或低分子量peg。大多数润湿剂也用作增甜剂。一种或多种润湿剂存在的总量任选为组合物的1%-70%重量，例如1%-50%，2%-25%或5%-15%重量。
任选包含在本发明的组合物中的可用的载体有稀释剂(例如水)、碳酸氢盐、ph改性剂、表面活性剂、泡沫调节剂、增稠剂、粘度调节剂、增甜剂、食用香料和着色剂。可任选存在相同或不同种类的一种载体材料或多于一种载体材料。应选择载体彼此相容和与组合物的其它成分相容。
可用于稳定碳酸钙浆料的无机分散剂包括缩合的磷酸盐，如焦磷酸盐、三聚磷酸盐、三偏磷酸盐、四偏磷酸盐和六偏磷酸盐、锌盐和硅酸盐。有机分散剂包括聚羧酸酯(例如聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯和聚马来酸酯)和聚乙烯醇。这些分散剂为本领域已知。例如，美国专利第4,818,783号公开了在含有以下物质作为分散剂的水性介质中分散碳酸钙：(1)0.1-2重量份的(a)数均分子量为2,000-80,000的含有羧基的水溶性聚合物和(b)水溶性缩合的磷酸盐和(2)0.03-1重量份的水溶性阴离子改性的聚乙烯醇，其分别基于100重量份的碳酸钙。
在另一个实施方案中，本发明的组合物包含至少一种碳酸氢盐，由于冒泡和释放二氧化碳，例如可用于赋予牙齿和牙龈“清洁感”。可使用任何口腔可接受的碳酸氢盐，包括但不限于碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠和碳酸氢钾)、碳酸氢铵等。一种或多种碳酸氢盐存在的总量任选为组合物的0.1%-50%重量，例如1%-20%重量。
在又一个实施方案中，本发明的组合物包含至少一种ph改性剂。这种试剂包括酸化剂(以降低ph)，碱化剂(以提高ph)和缓冲剂(以控制ph在期望的范围内)。例如，可包含一种或多种选自酸化剂、碱化剂和缓冲剂的化合物。可使用任何口腔可接受的ph改性剂，包括但不限于羧酸、磷酸和磺酸、酸式盐(例如，柠檬酸一钠、柠檬酸二钠、苹果酸一钠等)、碱金属氢氧化物例如氢氧化钠、碳酸盐例如碳酸钠、碳酸氢钠、倍半碳酸盐、硼酸盐、硅酸盐、磷酸盐(例如，磷酸一钠、磷酸三钠、焦磷酸盐等)、咪唑等。一种或多种ph改性剂任选以有效保持组合物在口腔可接受的ph范围内的总量存在。
在又一个实施方案中，本发明的组合物包含至少一种表面活性剂，例如可用于改进组合物的其它组分的相容性，从而提供增强的稳定性，通过去污帮助清洁牙齿表面，和在搅动时提供泡沫，例如，在使用本发明的洁齿剂组合物刷的期间。可使用任何口腔可接受的表面活性剂，大多数为阴离子、非离子或两性的。合适的阴离子表面活性剂包括但不限于c8-20烷基硫酸盐的水溶性盐、c8-20脂肪酸的磺化单酸甘油酯、肌氨酸盐、酒石酸盐等。这些和其它种类的示例性实例包括硫酸月桂酯钠、椰油单酸甘油酯磺酸钠、月桂基肌氨酸钠、月桂基isoethionate钠、月桂醇聚醚羧酸钠和月桂基苯磺酸钠。合适的非离子表面活性剂包括但不限于泊洛沙姆、聚氧乙烯山梨坦酯、脂肪醇乙氧基化物、烷基酚乙氧基化物、叔胺氧化物、叔氧化膦、二烷基亚砜等。合适的两性表面活性剂包括但不限于具有阴离子基团的c8-20脂族仲胺和叔胺的衍生物，所述阴离子基团例如羧酸根、硫酸根、磺酸根、磷酸盐或膦酸根。实例包括椰油酰氨基丙基甜菜碱、n-烷基二氨基乙基甘氨酸(n-月桂基氨基乙基甘氨酸、n-肉豆蔻基二乙基甘氨酸等)、n-烷基-n-羧甲基铵甜菜碱、2-烷基-1-羟乙基咪唑啉甜菜碱钠和月桂基二甲基氨基乙酸甜菜碱。一种或多种表面活性剂存在的总量任选为组合物的0.01%-10%重量，例如0.05%-5%或0.1%-2%重量。
在又一个实施方案中，本发明的组合物包含至少一种泡沫调节剂，例如可用于提高当搅动时通过组合物产生的泡沫的量、稠度或稳定性。可使用任何口腔可接受的泡沫调节剂，包括但不限于聚乙二醇(peg)，也称为聚氧乙烯。高分子量peg是合适的，包括平均分子量为200,000-7,000,000的那些，例如500,000-5,000,000或1,000,000-2,500,000。一种或多种peg存在的总量任选为组合物的0.1%-10%重量，例如0.2%-5%或0.25%-2%重量。
在又一个实施方案中，本发明的组合物包含至少一种增稠剂，例如可用于赋予组合物期望的稠度和/或口感。可使用任何口腔可接受的增稠剂，包括但不限于卡波姆(也称为羧基乙烯基聚合物)、角叉菜(也称为爱尔兰苔)更特别是ι-角叉菜、纤维素聚合物例如羟乙基纤维素、羧甲基纤维素(cmc)及其盐例如cmc钠、天然胶例如刺梧桐树胶、黄原胶、瓜耳胶、阿拉伯胶和黄蓍胶、胶态硅酸铝镁、胶态二氧化硅、藻酸盐、膨润土和其它天然粘土和合成的无机粘土。一种或多种增稠剂存在的总量任选为组合物的0.01%-15%重量，例如0.1%-10%或0.2%-5%重量。
在又一个实施方案中，本发明的组合物包含至少一种粘度调节剂，例如可用于抑制成分的沉降或分离或当搅拌液体组合物时促进再分散性。可使用任何口腔可接受的粘度调节剂，包括但不限于矿物油、凡士林、粘土和有机改性的粘土、二氧化硅等。一种或多种粘度调节剂存在的总量任选为组合物的0.01%-10%重量，例如0.1%-5%重量。
在又一个实施方案中，本发明的组合物包含至少一种增甜剂，例如可用于增强组合物的味道。可使用任何口腔可接受的天然或人造的增甜剂，包括但不限于葡萄糖、蔗糖、麦芽糖、糊精、干燥转化糖、甘露糖、木糖、核糖、果糖、左旋糖、半乳糖、玉米糖浆(包括高果糖玉米糖浆和玉米糖浆固体)、部分水解的淀粉、氢化淀粉水解产物、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、异麦芽、乙酰舒泛钾、甘草甜素、紫苏糖(perillantine)、奇甜蛋白、阿司帕坦、新特姆(neotame)、糖精及其盐、基于二肽的强增甜剂、环己氨基磺酸盐(cyclamates)等。任选存在一种或多种增甜剂，其总量强烈地取决于所选的具体的增甜剂，但是通常为组合物的0.005%-5%重量。
在又一个实施方案中，本发明的组合物包含至少一种食用香料，例如可用于增强组合物的味道。可使用任何口腔可接受的天然或合成的食用香料，包括但不限于香草醛、鼠尾草、甘牛至、欧芹油、留兰香油、肉桂油、冬青油(水杨酸甲酯)、薄荷油、丁香油、月桂油、茴香油、桉树油、柑橘油、果油和水果香精包括衍生自柠檬、橙子、酸橙、柚子、杏、香蕉、葡萄、苹果、草莓、樱桃、菠萝等的那些、豆子-和坚果-衍生的调料品例如咖啡、可可粉、可乐、花生、杏仁等、吸附的和包封的食用香料等。本文中食用香料还包括在口中提供香味和/或其它感觉效果(包括凉爽或温暖效果)的成分。这种成分示例性包括薄荷醇、乙酸薄荷酯、乳酸薄荷酯、樟脑、桉树油、桉叶油素、茴香脑、丁香酚、桂皮、oxanone、α-紫罗兰酮、丙烯基guaiethol、百里酚、里哪醇、苯甲醛、肉桂醛、n-乙基-对-薄荷烷-3-羧甲胺、n,2,3-三甲基-2-异丙基丁酰胺、3-(1-薄荷氧基)-丙-1,2-二醇、肉桂醛甘油乙缩醛(cga)、薄荷酮甘油乙缩醛(mga)等。一种或多种食用香料存在的总量任选为组合物的0.01%-5%重量，例如0.1%-2.5%重量。
在又一个实施方案中，本发明的组合物包含至少一种着色剂。本文中着色剂包括颜料、染料、色淀、赋予特定的光泽或反射性的条和试剂例如珠光剂。着色剂可起多种作用，包括例如在牙齿表面上提供白色或浅色涂层、用作已被组合物有效接触的牙齿表面的位置的指示剂，和或改变外观，特别是组合物的颜色和/或不透明性，以增强对消费者的吸引力。可使用任何口腔可接受的着色剂，包括但不限于滑石、云母、碳酸镁、碳酸钙、硅酸镁、硅酸铝镁、二氧化硅、二氧化钛、氧化锌、红色、黄色、褐色和黑色铁氧化物、铁铵亚铁氰化物、锰紫、群青、涂二氧化钛的云母、氯氧化铋等。一种或多种着色剂存在的总量任选为组合物的0.001%-20%重量，例如0.01%-10%或0.1%-5%重量。
牙膏和牙凝胶组合物任选使用另外的成分配制，包括但不限于防龋剂、另外的抗菌剂、防牙石剂或牙垢控制剂等。
在各种实施方案中，组合物包含口腔可接受的氟化物离子源，其用作防龋剂。可存在一种或多种这种源。合适的氟化物离子源包括氟化物、单氟磷酸盐和含氟硅酸盐以及胺氟化物，包括olaflur(n'-十八烷基三亚甲基二胺-n,n,n'-三(2-乙醇)-二氢氟化物)。
作为防龋剂，任选存在一种或多种氟化物-释放盐，其量提供共100-20,000ppm、200-5,000ppm或500-2,500ppm氟化物离子。当氟化钠或单氟磷酸盐为存在的唯一的氟化物-释放盐时，示例性量为0.01%-5%、0.05%-1%或0.1%-0.5%重量的氟化钠可存在于组合物中。
有利地，牙膏和牙凝胶组合物不需要(在某些实施方案中，不)包含除聚合双胍以外的任何抗菌剂。然而，任选包含其它抗菌剂或排除于本发明的组合物；这种抗菌剂包括，例如，卤代二苯基醚化合物、鲸蜡基氯化吡啶鎓、多酚、酚化合物、亚锡离子、锌离子等。卤代二苯基醚化合物的非限制性实例为三氯生。
在另一个实施方案中，组合物包含口腔可接受的防牙石剂。可存在一种或多种这样的试剂。合适的防牙石剂包括但不限于磷酸盐和聚磷酸盐(例如焦磷酸盐)、聚氨基丙磺酸(amps)、三水合柠檬酸锌、多肽例如聚天冬氨酸和聚谷氨酸、聚烯烃磺酸盐、聚烯烃磷酸盐、二膦酸盐例如氮杂环烷烃-2,2-二膦酸盐(例如，氮杂环庚烷-2,2-二膦酸)、n-甲基氮杂环戊烷-2,3-二膦酸、乙烷-1-羟基-1,1-二膦酸(ehdp)和乙烷-1-氨基-1,1-二膦酸盐、膦酰基烷烃羧酸和任何这些试剂的盐，例如它们的碱金属盐和铵盐。可用的无机磷酸盐和聚磷酸盐示例性包括磷酸二氢钠、磷酸一氢钠和磷酸钠、三聚磷酸钠、四聚磷酸盐、焦磷酸单-、二-、三-和四钠、焦磷酸二氢二钠、三偏磷酸钠、六偏磷酸钠等，其中钠可任选用钾或铵代替。其它可用的防牙石剂包括阴离子聚羧酸盐聚合物。阴离子聚羧酸盐聚合物在碳骨架上含有羧基，并且包括丙烯酸、甲基丙烯酸和马来酸酐的聚合物或共聚物。非限制性实例包括聚乙烯基甲基醚/马来酸酐(pvme/ma)共聚物，例如以gantrez™商标得自isp，wayne，nj的那些。再其它可用的防牙石剂包括螯合剂，所述螯合剂包括羟基羧酸，例如柠檬酸、富马酸、苹果酸、戊二酸和草酸及其盐、和氨基聚羧酸例如乙二胺四乙酸(edta)。一种或多种防牙石剂任选以防牙石有效总量存在于组合物中，通常为0.01%-50%重量，例如0.05%-25%或0.1%-15%重量。
在各种实施方案中，防牙石系统包含三聚磷酸钠(stpp)和焦磷酸四钠(tspp)的混合物。在各种实施方案中，tspp与stpp的比率为1:2-1:4。在某些实施方案中，第一防牙石活性成分tspp以1-2.5%存在，第二防牙石活性成分stpp以1-10%存在。
在一个实施方案中，阴离子聚羧酸盐聚合物存在0.1%-5%。在另一个实施方案中，阴离子聚羧酸盐聚合物以口腔护理组合物的0.5%-1.5%或1%存在。在本发明的一个实施方案中，防牙石系统包含马来酸酐和甲基乙烯基醚的共聚物，例如，如上讨论的gantrezs-97产品。
在各种实施方案中，tspp与stpp与合成的阴离子聚羧酸盐的比率为5:10:1-5:20:10(或1:4:2)。在一个实施方案中，口腔护理组合物的防牙石系统包含比率为1:7:1的tspp、stpp和聚羧酸盐(例如马来酸酐和甲基乙烯基醚的共聚物)。在一个非限制性实施方案中，防牙石系统基本上由如下组成：tspp以0.5%-2.5%存在，stpp以1%-10%存在，和马来酸酐和甲基乙烯基醚的共聚物以0.5%-1.5%存在。
在另一个实施方案中，组合物包含口腔可接受的亚锡离子源，例如，可用于帮助降低牙龈炎、牙斑、牙石、龋齿或灵敏度。可存在一种或多种这样的源。合适的亚锡离子源包括但不限于亚锡氟化物、其它亚锡卤化物例如二水合氯化亚锡、焦磷酸亚锡、有机亚锡羧酸盐例如亚锡甲酸盐、乙酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐、丙二酸盐和柠檬酸盐、亚乙基果绿定亚锡(stannousethyleneglyoxide)等。一种或多种亚锡离子源任选并示例性以组合物的0.01%-10%重量的总量存在，例如0.1%-7%或1%-5%重量。
在另一个实施方案中，组合物包含口腔可接受的锌离子源，例如，可用作防牙石剂或呼吸清新剂。可存在一种或多种这样的源。合适的锌离子源包括但不限于乙酸锌、柠檬酸锌、葡糖酸锌、甘氨酸锌、氧化锌、硫酸锌、柠檬酸锌钠等。一种或多种锌离子源任选并示例性以组合物的0.05%-3%重量的总量存在，例如0.1%-1%。
在另一个实施方案中，组合物包含口腔可接受的呼吸清新剂。一种或多种这样的试剂可以呼吸清新有效的总量存在。合适的呼吸清新剂包括但不限于锌盐例如葡糖酸锌、柠檬酸锌和亚氯酸锌、α-紫罗兰酮等。
在另一个实施方案中，组合物包含口腔可接受的防牙斑剂，包括牙斑破坏剂。一种或多种这样的试剂可以防牙斑有效的总量存在。合适的防牙斑剂包括但不限于亚锡、铜、镁和锶盐、聚二甲基硅氧烷共聚醇例如鲸蜡基聚二甲基硅氧烷共聚醇、木瓜蛋白酶、葡糖淀粉酶、葡萄糖氧化酶、尿素、乳酸钙、甘油磷酸钙、聚丙烯酸锶和螯合剂例如柠檬酸和酒石酸及其碱金属盐。
在另一个实施方案中，组合物包含口腔可接受的抗炎剂。一种或多种这样的试剂可以抗炎有效的总量存在。合适的抗炎剂包括但不限于甾族剂例如氟轻松(flucinolone)和氢化可的松，和非甾族剂(nsaid)例如酮咯酸、氟比洛芬、布洛芬、萘普生、吲哚美辛、双氯芬酸、依托度酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、酮洛芬、非诺洛芬、吡罗昔康、萘丁美酮、阿司匹林、二氯尼柳、甲氧芬那酸盐、甲氧芬那酸、羟布宗和保泰松。一种或多种抗炎剂任选以抗炎有效量存在于组合物中。
本发明的组合物任选含有其它成分例如酶、维生素和防粘剂。可加入酶(例如蛋白酶)用于抗污染和其它作用。维生素的非限制性实例包括维生素c、维生素e及其类似物、维生素b5和叶酸。在各种实施方案中，维生素具有抗氧化性质。防粘剂包括对羟基苯甲酸酯、无花果蛋白酶和法定人数感觉抑制剂。
在一个实施方案中，除了沉淀碳酸钙以外，本发明的组合物还包含至少一种研磨剂。可使用任何口腔可接受的研磨剂，但是应选择研磨剂的类型、细度(粒径)和量，使得在组合物的正常使用中牙釉质不被过度磨损。合适的研磨剂包括但不限于二氧化硅，例如硅胶、水合二氧化硅或沉淀二氧化硅、氧化铝、不溶性磷酸盐、树脂研磨剂例如尿素-甲醛缩合产物等形式。在不溶性磷酸盐中，可用作研磨剂的有正磷酸盐、聚偏磷酸盐和焦磷酸盐。示例性实例为二水合正磷酸二钙、焦磷酸钙、β-焦磷酸钙、磷酸三钙、聚偏磷酸钙和不溶性聚偏磷酸钠。一种或多种研磨剂任选以研磨有效的总量存在，通常为组合物的5%-70%重量，例如10%-50%或15%-30%重量。研磨剂(如果存在)的平均粒径通常为0.1-30μm，例如1-20μm或5-15μm。
具体实施方案
在以下实施例中进一步描述本发明。各实施例仅用于举例说明，并且不以任何方式限制所描述和要求保护的本发明的范围。
实施例1
在pcc制造过程期间加入聚[(亚己基)双胍](phmb)。具体地，在使用磷酸中和新沉淀的碳酸钙浆料之后，加入phmb。浆料样品经受microrobustnesstest(mrt)，为评价phmb对抗以下微生物库的抗微生物效力的攻击测试，所述微生物包括：
洋葱伯克霍尔德氏菌(burkholderiacepacia)
阴沟肠杆菌(enterobactercloacae)
大肠杆菌(escherichiacoli)
产酸克雷伯氏菌(klebsiellaoxytoca)
肺炎克雷伯氏菌(klebsiellapneumoniae)
粘质沙雷氏菌(serratiamarcescens)
雷氏普罗威登斯菌(providenciarettgeri)
铜绿假单胞菌(pseudomonasaeruginosa)
恶臭假单胞菌(pseudomonasputida)
金黄色葡萄球菌(staphylococcusaureus)
腐生葡萄球菌(staphylococcussaprophyticus)。
以30分钟间隔，接种来自以上所列库的107个细菌以攻击样品3次。4、6和24小时后，测试等分试样，以测量细菌log下降。使用这些数据，计算曲线下面积(auc)。结果示于表1。
表1
由该表显然可见，甚至250ppm(0.025%)phmb也非常显著地降低生物负担。实际上，使用0.03%phmb防腐的pcc应呈现与使用1.0%甲醛防腐的pcc类似的抗微生物坚固性(robustness)，因为对于250ppmphmb在24小时内的7-log下降与对于1%甲醛在24小时内观察到的8-log下降接近。
此外，观察到，在干燥过程后，phmb保持与pcc缔合。虽然phmb为水溶性的，但使用干燥过程用于pcc(转鼓干燥器)，仅水蒸发；而phmb保持与pcc缔合。
实施例2
测试phmb-缔合的pcc在牙膏制剂中的防腐活性。将phmb-缔合的pcc配制成两个牙膏配方(配方a和b)的每一个，该配方包括山梨糖醇、羧甲基纤维素、硫酸月桂酯钠、单氟磷酸盐、碳酸氢钠、硅酸钠、调味品和水，并如实施例1所述经历mrt测试。
表2
配方a包括山梨糖醇、糖精钠、羧甲基纤维素钠、单氟磷酸钠、碳酸氢钠、硫酸月桂酯钠、硅酸钠、水、香料a和使用phmb防腐的pcc；配方b包括山梨糖醇、糖精钠、羧甲基纤维素钠、单氟磷酸钠、碳酸氢钠、硫酸月桂酯钠、硅酸钠、水、香料b和使用phmb防腐的pcc。与得自实施例1的数据一致，0.03%的phmb浓度证实足以使牙膏配方防腐，提供microrobustnessindex(mri)超过0.75的目标水平。此外，将phmb-防腐的制剂在40℃下老化12周，并证实在其使用寿命期间与甲醛-防腐的制剂同样防腐。