本申请是基于申请日为2011年3月29日、申请号为201180026703.6、发明名称为“含有苯基丙氨酸衍生物的医药制剂”的申请所提交的分案申请。
本发明涉及一种医药制剂，其含有具有α4整联蛋白抑制作用、作为炎症性肠病等的治疗剂有用的苯基丙氨酸衍生物或其医药上容许的盐。
背景技术：
一直以来，公知使难溶性药物在高分子中分散制成固体分散体来改善溶解性和吸收性。例如，已知有使灰黄霉素(griseofulvin)分散于水溶性高分子物质的聚乙二醇聚合物中，制成固体分散体，改善其溶解性等的例子(非专利文献1)。
本发明中，作为对象的由式(a)表示的化合物或其医药上容许的盐，具有α4整联蛋白抑制作用，是作为炎症性肠病等的治疗药有用的化合物，可以根据专利文献1或专利文献2的记载进行制备。
专利文献3中公开了一种固体分散体医药制剂，其为使含有由式(a)表示的化合物的广泛的苯基丙氨酸衍生物或其医药上容许的盐作为有效成分的溶解性和吸收性提高的形态。另外，专利文献4中公开了缓释性口服给药制剂。
在将由式(a)表示的化合物作为有效成分的医药制剂中，根据各种要求，有时需要增加在一次的给药单位中含有的有效成分的量，为了与此相应，要求医药制剂的溶解性和保存稳定性更加优良的医药制剂。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第02/16329号小册子
专利文献2：国际公开第2004/074264号小册子
专利文献3：国际公开第2005/46696号小册子
专利文献4：国际公开第2005/46697号小册子
专利文献5：国际公开第2005/051925号小册子
非专利文献
非专利文献1：j.pharm.sci.,60,9,pp1281-1302,(1971)。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种医药制剂，其中，即使增加由式(a)表示的化合物或其医药上容许的盐在一次的给药单位中的含量，溶解性和保存稳定性也优良。
本发明人为解决上述课题进行各种研究后，结果基于以下的见解而完成：若使用专利文献3中未具体公开的交聚维酮作为崩解剂，则可以有效地解决上述课题。
即，本发明提供一种医药制剂，其特征在于，含有：分散于水溶性高分子物质基质中的由式(a)表示的化合物或其医药上容许的盐，和交聚维酮，
具体实施方式
本发明的医药制剂中，作为有效成分使用的由上述式(a)表示的化合物为wo02-16329(专利文献1)记载的实施例196的化合物。以下，也简称为化合物(a)。
该化合物可以使用专利文献1或专利文献2(实施例1)中记载的方法获得。
作为化合物(a)的医药上容许的盐，例如，可以列举：与无机酸(盐酸、硫酸、磷酸等)的盐，与有机羧酸(乙酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸等)的盐，与有机磺酸(甲磺酸、对甲苯磺酸等)的盐。作为形成盐的方法，可通过将式(1)的化合物与需要的酸或碱以适当的量比在溶剂、分散剂中混合，或由其他的盐的形式进行阳离子交换或阴离子交换而得到。
另外，本发明的化合物(a)中也包括其溶剂合物，例如水合物、醇加成物等。
另外，专利文献5中公开了化合物(a)的结晶，在本发明的医药制剂的制备中也可以使用它们的结晶作为原料。
本发明的医药制剂中，由式(a)表示的化合物或其医药上容许的盐分散于水溶性高分子物质基质中。这时，优选使化合物(a)以无定形状态分散于水溶性高分子中。
作为本发明中使用的水溶性高分子物质，只要是水溶性，且能溶解或分散化合物(a)或其医药上容许的盐即可，没有特别的限制，可以使用各种合成高分子及天然高分子。作为这些水溶性高分子物质，可以列举以下物质作为优选：纤维素类及其衍生物(例如，甲基纤维素、羟丙甲纤维素(别名：羟基丙基甲基纤维素)、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素酞酸酯、羟基丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羧基甲基乙基纤维素、羧基甲基纤维素钠、羟基乙基纤维素、乙酸酞酸纤维素)；合成高分子(例如，聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯缩醛二乙基氨基乙酸酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物e、氨基烷基甲基丙烯酸共聚物rs、甲基丙烯酸共聚物l、甲基丙烯酸共聚物ld、甲基丙烯酸共聚物s、羧基乙烯基聚合物)；天然高分子及糖类(例如，阿拉伯胶、褐藻酸钠、褐藻酸丙二醇酯、琼脂、明胶、黄蓍胶、黄原胶)等。
其中作为优选的水溶性高分子物质，可以列举：甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟基丙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮，特别地，更优选使用甲基纤维素、羟丙甲纤维素。
这些高分子物质可以单独或混合使用。
本发明的医药制剂中化合物(a)与水溶性高分子物质的比例为，相对于前者的1质量份，后者为0.1~10质量份、优选0.5~5质量份、更优选选自1~3质量份的范围。
另外，本发明的医药制剂中化合物(a)的含量优选为14~40质量%，更优选为22~38质量%，进一步优选为28~35质量%。
分散于水溶性高分子基质中的化合物(a)或其医药上容许的盐，例如可以通过溶剂法、熔融法、加热加压熔融捏合法、混合粉碎法进行制备。
溶剂法是指以下的方法：使化合物(a)或其医药上容许的盐与水溶性高分子物质一起溶解或分散于有机溶剂中，然后使用常规方法除去有机溶剂，使化合物(a)或其医药上容许的盐吸附于水溶性高分子物质中。
作为溶解或分散于有机溶剂中的方法，可以列举：
(i)仅使化合物(a)或其医药上容许的盐溶解或分散于有机溶剂中，并使该溶液分散于水溶性高分子物质中的方法，以及
(ii)使化合物(a)或其医药上容许的盐与水溶性高分子物质一起溶解或分散于有机溶剂中的方法。
作为溶剂法中使用的有机溶剂，只要是溶解或分散化合物(a)或其医药上容许的盐的有机溶剂即可，没有特别的限制。作为这种有机溶剂，可以列举：脂肪族卤化烃类(例如，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿)、醇类(例如，甲醇、乙醇、丙醇)、酮类(例如，丙酮、甲基乙基酮)、醚类(例如，二乙基醚、二丁基醚)、脂肪族烃类(例如，正己烷、环己烷、正庚烷)、芳香族烃类(例如，苯、甲苯、二甲苯)、有机酸类(例如，乙酸、丙酸)、酯类(例如，乙酸乙酯)、酰胺类(例如，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺)、腈类(例如，乙腈、丙腈)以及它们的混合溶剂。这些有机溶剂之中，卤化烃类、醇类、它们的混合溶剂是优选的。进一步优选的，可以列举：二氯甲烷、甲醇、乙醇以及它们的混合溶剂。
另外作为溶剂法中使用的有机溶剂，也可以列举上述有机溶剂和水的混合溶剂。
熔融法是指使化合物(a)或其医药上容许的盐在加热下溶解或分散于水溶性高分子物质中，然后冷却的方法。作为溶解或分散的方法，可以列举加热至化合物(a)或其医药上容许的盐、或水溶性高分子物质的熔点或软化点以上进行搅拌的方法。这时，作为添加剂可以添加：增塑剂(例如，聚乙二醇、蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、丙二醇、柠檬酸三乙酯、蓖麻油、三醋精)或表面活性剂(例如，月桂基硫酸钠、聚山梨醇酯80、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸聚乙二醇40、聚氧乙烯硬化蓖麻油60、脱水山梨醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯)。
使用熔融法的固体分散体医药制剂例如可以使用带加热的搅拌制粒装置进行制备。
具体的，事先制备化合物(a)或其医药上容许的盐与水溶性高分子物质的混合物。根据需要，也可以在该混合物中添加前述的增塑剂或表面活性剂等。处理温度、处理时间等条件因使用的化合物、水溶性高分子物质、添加剂等而不同，不过，处理温度为室温~300℃，处理时间为几分钟~十几小时的范围。另外，冷却温度在-100℃~室温的范围内。
加热加压熔融捏合法是指将化合物(a)或其医药上容许的盐与水溶性高分子物质在加热及加压下混合的方法。处理螺旋桨旋转数、处理温度、处理时间等条件因使用的化合物、水溶性高分子物质、添加剂等而不同，不过，处理螺旋桨旋转数为10~500rpm，处理温度为室温~300℃，处理时间为几分钟~十几小时的范围内。使用加热加压熔融捏合法的固体分散体例如可以使用具有加热装置的双轴挤压机、捏合机等进行制备。具体的，例如可以如下所述进行制备。
事先混合化合物(a)或其医药上容许的盐与水溶性高分子物质以及根据需要的前述添加剂。将其以10~200g~g/分钟的粉体供给速度供给。在处理螺旋桨旋转数50~300rpm、处理温度25℃~300℃下进行。使用粉碎机将该塑料样的固体分散体进行粉碎，得到固体分散体。
混合粉碎法是指将化合物(a)或其医药上容许的盐与水溶性高分子物质一起混合，然后进行粉碎使化合物(a)或其医药上容许的盐形成无定形状态的方法。
混合及粉碎可以使用混合机和粉碎机按照常规方法进行。这里，优选使用切碎机、球磨机、锤式粉碎机、乳钵等将水溶性高分子和化合物(a)进行粉碎。
本发明的医药制剂，其特征在于：不仅含有分散于上述水溶性高分子物质基质中的由式(a)表示的化合物或其医药上容许的盐，还含有交聚维酮。
交聚维酮是别名被称为1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物的1-乙烯基-2-吡咯烷酮的交联聚合物。为白色~微黄色的粉末，几乎不溶于水。本发明中使用交聚维酮作为崩解剂。交聚维酮的量，相对于医药制剂总量优选为0.1~20质量%，更优选为1~15质量%。
本发明中进一步可以并用选自如下的一种或两种以上的崩解剂：羟基丙基纤维素、低取代的羟基丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、α化淀粉(部分α化淀粉等)、甲基纤维素、褐藻酸钠、羧基甲基淀粉钠、羧甲纤维素钙、羧甲纤维素钠、结晶纤维素、结晶纤维素·羧甲纤维素钠。其中，优选并用交联羧甲基纤维素钠。这时，在医药制剂总量的容许范围内，对每100质量份的交聚维酮，优选并用10~1000质量份的交联羧甲基纤维素钠，更优选为50~600质量份。
本发明中，进一步制备成制剂时，根据需要，可以添加如下的添加剂：赋形剂(糖类(例如，乳糖、白糖、葡萄糖、还原麦芽糖、甘露糖、山梨醇、木糖醇、海藻糖)、淀粉类及其衍生物(例如，α化淀粉(部分α化淀粉等)、糊精、出芽短梗孢糖(pullulan)、玉米淀粉、马铃薯淀粉)、纤维素类(例如，结晶纤维素、微晶纤维素、结晶纤维素·羧甲基纤维素钠、羟基丙基纤维素)、偏硅酸铝酸镁、二氧化硅、轻质无水硅酸、氨基酸等)、着色剂、矫味剂(例如，蔗糖、阿斯巴甜、甘露醇、右旋糖苷、糖精、薄荷醇、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、抗坏血酸、甜茶、茴香、乙醇、果糖、木糖醇、甘草酸、精制白糖、l-谷氨酸、环糊精)、润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石粉、轻质无水硅酸、硬脂酸钙、氧化镁、月桂基硫酸镁、偏硅酸铝酸镁)、表面活性剂(例如，月桂基硫酸钠、聚山梨醇酯80、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸聚乙二醇40、聚氧乙烯硬化蓖麻油60、脱水山梨醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯)等。另外，还可以含有发泡剂(例如，碳酸氢钠、碳酸铵)等。
上述赋形剂优选含有选自甘露醇、α化淀粉(部分α化淀粉等)及结晶纤维素中的至少一种。
本发明的医药制剂，优选将由分散于水溶性高分子物质基质中的由式(a)表示的化合物或其医药上容许的盐形成的分散体与上述崩解剂或赋形剂等成分进行制粒而制备。这时，可以连续地进而一体地进行如下工序：使上述化合物(a)或其医药上容许的盐分散且吸附于水溶性高分子物质中的工序，和将上述崩解剂或赋形剂等成分制粒的工序。优选的，可以列举以下两种方法：使化合物(a)或其医药上容许的盐溶解于有机溶剂中，进而在该有机溶剂中溶解或分散水溶性高分子物质，将该混合液与赋形剂、崩解剂等助剂一起，使用搅拌制粒装置、流化床制粒装置、喷雾干燥装置、bohle容器旋转器(bohlecontainermixer，ボーレコンテナミキサー)、v型混合装置等装置进行制粒或混合后，使用常规方法将有机溶剂在减压下或常压下蒸馏除去的方法；或者使水溶性高分子物质溶解于有机溶剂中，进一步在该有机溶剂中溶解或分散化合物(a)或其医药上容许的盐，将该混合液与赋形剂、崩解剂等助剂一起，使用搅拌制粒装置、流化床制粒装置、喷雾干燥装置、bohle容器旋转器、v型混合装置等装置进行制粒或混合后，使用常规方法将有机溶剂在减压下或常压下蒸馏除去的方法。
有机溶剂的除去例如可以通过减压干燥或加热干燥进行。处理压力、处理温度、处理时间等条件因使用的化合物、水溶性高分子物质、有机溶剂等而不同，不过，处理压力为1mmhg~常压，处理温度为室温~250℃，处理时间为数分钟~数天的范围内。
通过使上述化合物(a)或其医药上容许的盐分散且吸附于水溶性高分子物质中的方法得到的、蒸馏除去有机溶剂的混合物，可以直接作为散剂、细粒剂、颗粒剂使用，但也可以根据常规方法，经过进一步加工成制剂的工序(例如，混合工序、制粒工序、捏合工序、压片工序、胶囊填充工序、包衣工序)，制成片剂或包衣片剂等形态的医药制剂。这里，交聚维酮可以包含在蒸馏除去上述有机溶剂后的混合物中，或者也可以在后面的加工成制剂的工序中添加。
作为本发明的制剂，在制备片剂时，可以将通过使上述化合物(a)或其医药上容许的盐分散且吸附于水溶性高分子物质中的方法得到的、蒸馏除去有机溶剂的混合物直接送入压片工序，但优选留出本发明的制剂中含有的崩解剂的至少一部分，在压片工序之前，将它们与前述混合物混合，之后进行压片工序。这里，特别优选留出全部量的交聚维酮，在压片工序之前与前述混合物混合，之后进行压片工序；这里进一步优选也留出全部量的润滑剂，与交聚维酮一起在压片工序之前混合，进行压片工序。
本发明中，也可以在得到片剂后，在片剂表面施用包衣剂，制成包衣片。
作为包衣剂，只要是该制剂领域中常用的包衣剂则均可以使用，例如，可以列举：丙烯酸衍生物(例如，甲基丙烯酸共聚物l、甲基丙烯酸共聚物s、甲基丙烯酸共聚物ld、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物e)、纤维素衍生物(例如，羟基丙基甲基纤维素酞酸酯、羟基丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羧基甲基乙基纤维素、乙酸酞酸纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、甲基羟基乙基纤维素、欧巴代(opadry,オパドライ)、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、乙烯基衍生物(例如，聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯缩醛二乙基氨基乙酸酯)、淀粉(糊精、出芽短梗孢糖)、天然高分子及糖类(例如，虫胶、明胶、琼脂、阿拉伯胶)。这些包衣基质可以使用1或2种以上。
优选水溶性高分子，特别优选氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物e、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、甲基羟基乙基纤维素、欧巴代、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、糊精、出芽短梗孢糖、明胶、琼脂、阿拉伯胶。
这里，包衣的量为使医药制剂的溶出速度基本不变的程度的量，制剂的固体成分被覆率例如为0.1~20质量%、优选为0.5~10质量%，更优选为1~7质量%。
本发明的医药制剂中含有的化合物(a)或其医药上容许的盐具有优良的α4整联蛋白抑制作用，因此本发明的医药制剂可以作为优良的α4整联蛋白抑制剂使用，而且可以进一步作为以下任一种疾病的治疗剂或预防剂的有效成分有效使用：与α4整联蛋白依赖性的白血球的粘接过程病态性相关的炎症性疾病、类风湿性关节炎、炎症性肠病(包括克罗恩病、溃疡性大肠炎)、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、斯耶格伦(sjogren)综合征、哮喘、牛皮癣、过敏症、糖尿病、心血管性疾病、动脉硬化症、再狭窄、肿瘤增殖、肿瘤转移、移植排斥。
另外，化合物(a)或其医药上容许的盐还可以与对上述疾病具有治疗或预防效果的其他药剂并用。例如在属于炎症性肠病的克罗恩病或溃疡性大肠炎的情况下，作为这种其他药剂，例如可以特别列举：成分营养剂(elental(味之素公司)等)、5-asa制剂(美沙拉嗪、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine，柳氮磺吡啶)等)、肾上腺皮质激素制剂(泼尼松龙、倍他米松、布地奈德等)、抗菌剂(甲硝唑等)。另外，也可以列举免疫抑制剂(硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、环孢素、他克莫司等)作为并用的药剂。另外，作为抗细胞因子药，也可以列举：抗tnfα抗体(英夫利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗(certolizumabpegol)、戈利木单抗(golimumab)等)、抗il-6受体抗体(托珠单抗(tocilizumab)等)、抗il-12/23抗体(优特克单抗(ustekinumab)、贝伐珠单抗(briakinumab)等)、抗il-17受体抗体(amg827、ain457等)或属于低分子药的il-12/23产生抑制剂(sta-5326等)或pde-4抑制剂(替托司特(tetomilast)等)。而且，作为细胞浸润抑制剂也可以列举：ccr9抑制剂(gsk1605786、ccx025等)或抗α4β7整联蛋白抗体(维珠单抗(vedolizumab)等)。另外，无论哪种药剂均可以与对上述疾病具有治疗或预防效果的其他治疗法并用。例如在属于炎症性肠病的克罗恩病或溃疡性大肠炎的情况下，可以列举白血球去除疗法(gcap、lcap等)。
因此，本发明的制剂也可以与对上述疾病具有治疗或预防效果的其他药剂并用。另外，本发明的制剂也可以与针对上述疾病的其他治疗方法并用地使用。
接着，对本发明的医药制剂基于实施例进行说明。
实施例
实施例1
在1050g甲基纤维素(sm-4:信越化学工业制造)中加入3850g甲醇，将全部甲基纤维素润湿，在其中加入15400g二氯甲烷，搅拌溶解后，添加700g化合物(a)，并搅拌溶解。将这里制备的溶液作为后述的喷雾液。在流化床制粒机(flo-5:フロイント产业制造)内加入pcspc-10(部分α化淀粉:旭化成ケミカルズ制造)269g、ac-di-sol(交联羧甲基纤维素钠:大日本住友制药制造)230g、ceolusph-102(结晶纤维素:旭化成ケミカルズ制造)403g、甘露醇p(甘露醇:三菱商事フードテック制造)217g，混合及干燥后，将20160g喷雾液喷雾，进行流化床制粒，喷雾结束后，用流化床制粒机进行干燥，得到颗粒。相对于100质量份得到的颗粒，添加混合2.0质量份的交聚维酮(ispジャパン制造)及0.5质量份的硬脂酸镁(太平化学产业制造)并压片，得到素片。另外，对得到的素片用羟丙甲纤维素进行薄膜包衣(包衣量：相对于医药制剂为4.7质量%)，得到每1片含有120mg化合物(a)的医药制剂。
实施例2
在1104g甲基纤维素(sm-4:信越化学工业制造)中加入3267g甲醇，将全部甲基纤维素润湿，在其中加入13069g二氯甲烷，搅拌溶解后，添加960g化合物(a)，并搅拌溶解。将这里制备的溶液作为后述的喷雾液。在流化床制粒机(flo-5:フロイント产业制造)内加入pcspc-10(部分α化淀粉:旭化成ケミカルズ制造)200g、ac-di-sol(交联羧甲基纤维素钠:大日本住友制药制造)240g、ceolusph-102(结晶纤维素:旭化成ケミカルズ制造)360g、甘露醇p(甘露醇:三菱商事フードテック制造)120g，混合及干燥后，将18400g喷雾液喷雾，进行流化床制粒，喷雾结束后，用流化床制粒机进行干燥，得到颗粒。相对于100质量份得到的颗粒，添加混合2.7质量份的交聚维酮(ispジャパン制造)及0.5质量份的硬脂酸镁(太平化学产业制造)并压片，得到素片。另外，对得到的素片用羟丙甲纤维素进行薄膜包衣(包衣量：相对于医药制剂为4.7质量%)，得到每1片含有240mg化合物(a)的医药制剂。
实施例3
在1200g甲基纤维素(sm-4:信越化学工业制造)中加入3568g甲醇，将全部甲基纤维素润湿，在其中加入14272g二氯甲烷，搅拌溶解后，添加960g化合物(a)，并搅拌溶解。将这里制备的溶液作为后述的喷雾液。在流化床制粒机(flo-5:フロイント产业制造)内加入pcspc-10(部分α化淀粉:旭化成ケミカルズ制造)148g、ac-di-sol(交联羧甲基纤维素钠:大日本住友制药制造)176g、ceolusph-102(结晶纤维素:旭化成ケミカルズ制造)224g、甘露醇p(甘露醇:三菱商事フードテック制造)76g，混合及干燥后，将20000g喷雾液喷雾，进行流化床制粒，喷雾结束后，用流化床制粒机进行干燥，得到颗粒。相对于100质量份得到的颗粒，添加混合8.6质量份的交聚维酮(ispジャパン制造)及0.6质量份的硬脂酸镁(太平化学产业制造)并压片，得到素片。另外，对得到的素片用羟丙甲纤维素进行薄膜包衣(包衣量：相对于医药制剂为4.7质量%)，得到每1片含有240mg化合物(a)的医药制剂。
实施例4
除了相对于100质量份得到的颗粒，将交聚维酮的添加量变为10.1质量份，得到素片以外，与实施例3同样操作，得到包衣医药制剂。
比较例1
除了不添加交聚维酮，得到素片以外，与实施例3同样操作进行包衣，得到每1片含有240mg化合物(a)的医药制剂。
比较例2
在966g甲基纤维素(sm-4:信越化学工业制造)中加入2859g甲醇，将全部甲基纤维素润湿，在其中加入11435g二氯甲烷，搅拌溶解后，添加840g化合物(a)，并搅拌溶解。将这里制备的溶液作为后述的喷雾液。在流化床制粒机(flo-5:フロイント产业制造)内加入pcspc-10(部分α化淀粉:旭化成ケミカルズ制造)210g、ac-di-sol(交联羧甲基纤维素钠:大日本住友制药制造)182g、ceolusph-102(结晶纤维素:旭化成ケミカルズ制造)315g、甘露醇p(甘露醇:三菱商事フードテック制造)168g，混合及干燥后，将16100g喷雾液喷雾，进行流化床制粒，喷雾结束后，用流化床制粒机进行干燥，得到颗粒。相对于100质量份得到的颗粒，仅添加混合0.5质量份的硬脂酸镁(太平化学产业制造)并压片，得到素片。另外，对得到的素片用羟丙甲纤维素进行薄膜包衣(包衣量：相对于医药制剂为4.7质量%)，得到每1片含有240mg化合物(a)的医药制剂。
用以下的方法研究如此制备的医药制剂的溶出性和保存稳定性。
溶出性(初期溶出性)
根据日本药局方第十五次修正中的浆法(每分钟50转)，使用900ml溶出试验液(加入0.5w/v%或1.0w/v%月桂基硫酸钠的ph4.0的乙酸·乙酸钠缓冲液(0.05mol/l))，测定化合物(a)的溶出率的15分钟值、30分钟值、45分钟值、60分钟值而进行。
保存稳定性(保存后溶出性)
将各包衣医药制剂在达到60℃湿度的气密条件下进行从2周到1个月的保存后，根据日本药局方第十五次修正中的浆法(每分钟50转)，使用900ml溶出试验液(加入0.5w/v%或1.0w/v%月桂基硫酸钠的ph4.0的乙酸·乙酸钠缓冲液(0.05mol/l))，测定化合物(a)的溶出率的15分钟值、30分钟值、45分钟值、60分钟值而进行。
将结果汇总表示在表1中。
表1
虽然比较例1和比较例2也显示出大致良好的溶出，但是实施例1~4中任一的初期溶出性和保存后溶出性的15分钟值均在50%以上，45分钟值均在75%以上，显示出更优良的溶出性。
根据本发明，可以维持保存稳定性和特别优良的溶出性，同时可以增加在一次的给药单位中含有的有效成分化合物(a)的量。本发明的制剂优选为含有100mg以上、更优选200mg以上、特别优选120~240mg的化合物(a)且小型的片剂。根据本发明，具有以下优点：例如含有240mg有效成分时，可以将包衣医药制剂制成800mg左右，且可以实现如上述试验例中所示的优良的溶出性和保存稳定性。
本发明的医药制剂具有α4整合蛋白抑制作用，作为与α4整合蛋白依赖性的粘结过程病态性相关的炎症性疾病、类风湿性关节炎、炎症性肠疾病、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、斯耶格伦(sjogren)综合征、哮喘、牛皮癣、过敏症、糖尿病、心血管性疾病、动脉硬化症、再狭窄、肿瘤增殖、肿瘤转移、移植排斥中任一疾病的治疗剂或预防剂有用。