本发明涉及一种两种剂型组合而成的复方口服固体制剂降血脂药，特别涉及一种亚油酸维生素E胶丸二维芦丁片及其制备方法。
背景技术：
高胆固醇血症、动脉粥样硬化病是现代人群中高发病例。高胆固醇血症是指血液中的胆固醇含量超标大于正常值，一般正常值为5.7mmol/L。动脉粥样硬化是冠心病、脑梗死、外周血管病的主要原因。脂质代谢障碍为动脉粥样硬化的病变基础，其特点是受累动脉病变从内膜开始，一般先有脂质和复合糖类积聚、出血及血栓形成，进而纤维组织增生及钙质沉着，并有动脉中层的逐渐蜕变和钙化，导致动脉壁增厚变硬、血管腔狭窄。病变常累及大中肌性动脉，一旦发展到足以阻塞动脉腔，则该动脉所供应的组织或器官将缺血或坏死。我国心脑血管疾病的高发病率和高死亡率，最主要的病因就是动脉粥样硬化，可见防治形势非常严峻。
亚油酸维生素E胶丸二维芦丁片适用于高胆固醇血症、动脉粥样硬化病，但目前国内的研究中，对亚油酸维生素E胶丸二维芦丁片的配方及工艺的研究还比较少，没有给出详细的可供参考的配方以及工艺，限制了它的发展与应用。
技术实现要素：
本发明的第一目的是提供一种亚油酸维生素E胶丸二维芦丁片。
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：
一种亚油酸维生素E胶丸二维芦丁片，亚油酸维生素E胶丸包含亚油酸、维生素E、甘油和明胶且亚油酸、维生素E、甘油和明胶的重量比为：213-225:1:18-23:98-105；二维芦丁片包含原料和辅料，原料占二维芦丁片的重量百分比为：12.1%-52%，余量为辅料；原料包含维生素C、维生素B6和芦丁且维生素C、维生素B6和芦丁的重量比为：9.5-10.5:1:4.95-5.05；辅料包含微晶纤维素、预胶化淀粉、微粉硅胶和硬脂酸镁且微晶纤维素、预胶化淀粉、微粉硅胶和硬脂酸镁的重量比为：11.7-13.6:8.0-9.3:1.2-1.5:1。
进一步优选为：二维芦丁片中原料总量占二维芦丁片的重量百分比为：12.7%、25.4%、50.8%，余量为辅料。
进一步优选为：每粒亚油酸维生素E胶丸的内容物装量分别为75mg、90mg、150mg、225mg、450mg。
进一步优选为：二维芦丁片的规格为每片63mg。
亚油酸为不饱和酸，能与胆固醇结合成酯并促使其降解为胆酸而排出，进而使血中胆固醇水平降低；通过改变胆固醇在体内分布，减少了脂质在血管壁的沉积，使血管壁的功能得到维持和改善；并降低血中低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白及甘油三酯水平，使高密度脂蛋白水平升高。
维生素E是一种基本营养素，属于抗氧化剂。一方面，维生素E能够提供其本身的抗氧化作用，延缓身体机能衰老；另一方面，亚油酸是一种不饱和酸，容易被氧化，而维生素E的抗氧化作用使得亚油酸在制备过程以及储存过程中减少氧化，使得药效得以保持。
明胶用作亚油酸维生素E胶丸的软胶囊外壳，可以掩盖药物亚油酸的涩味及刺激性，可以提高对光敏感、遇湿热不稳定药物亚油酸、维生素E的稳定性，保护药物不受湿气和空气中氧、光线作用。且胶丸金黄透亮美观、口感良好、服用方便，适合不同的人群服用。
维生素B6在红细胞内转化为磷酸吡哆醛，作为辅酶对蛋白质、碳水化合物、脂类的各种代谢功能起作用。维生素B6还参与色胺酸转化成烟酸或5-羟色胺。
维生素C为抗体及胶原形成，组织修补（包括某些氧化还原作用），苯丙氨酸、酪氨酸、叶酸的代谢，铁、碳水化合物的利用，脂肪、蛋白质的合成，维持免疫功能，羟化于羟色胺，保持血管的完整，促进非血红素铁吸收等所必需。
芦丁为维生素P属的一种，是一种脱氢黄素酮的糖苷。在食物中常与维生素C共存。在体内，能增强维生素C的作用和促进维生素C在体内蓄积，体内缺乏时毛细血管脆性增加，其主要药理作用是维持血管弹性，增强毛细血管抵抗力，降低其脆性与通透性，并促进其细胞增生和防止血细胞凝集。
微晶纤维素是一种纯化的、部分解聚的纤维素，白色、无臭、无味，由多孔微粒组成的结晶粉末。由于微晶纤维素分子之间存在氢键，在片剂制备过程中受压时氢键缔合，故具有高度的可压性,被用作黏合剂，能够提高片剂的硬度。同时，微晶纤维素还可用作二维芦丁片的缓释剂，控制药物释放速度，使药物较平稳地持续发挥疗效。
预胶化淀粉一方面在加工时起到自润滑作用，另一方面，可与微晶纤维素一起用作粘合剂。
同时，预胶化淀粉与微粉硅胶、硬脂酸镁共同组成润滑剂体系，通过三者比例的调控，能够得到合适的润滑效果，提高二维芦丁片片剂的加工性能。
本发明的第二目的是提供一种亚油酸维生素E胶丸二维芦丁片的制备方法，其制备的胶丸厚薄均匀不易破，且胶丸之间大小均匀粘连少。
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：
一种亚油酸维生素E胶丸二维芦丁片的制备方法，亚油酸维生素E胶丸的制备工艺如下： A、配料：取配方量的亚油酸与维生素E倒入配料釜中搅拌30-45分钟混合均匀；
B、化胶：向化胶罐内加入配方量的甘油以及适量纯化水进行搅拌；加热至50-60℃，加入明胶，继续搅拌；当化胶温度达到70-80℃，搅拌状态下保温熔融200-240分钟；
C、滴丸：向滴丸机的胶箱加胶液，油箱加药液；开启制冷系统，控制石蜡油温度8-12℃，滴制时循环液蜡温度18-22℃；根据胶液粘性控制大胶箱、小胶箱、油箱、滴丸头子温度；根据胶丸的装量调节油的定量阀杆；开启胶泵，油泵，胶液和药液组成的组合液被均匀地滴制形成胶丸；
D、滤丸：滴出的胶丸通过导管随石蜡油循环流动并盛于滴丸机过滤盘内，过滤石蜡油；
E、揩丸：过滤之后去除丸上更多的石蜡油；
F、晾丸：揩丸之后将丸均匀薄摊于晾盘中，直至胶皮初步硬固；
G、洗丸：将胶丸在石油醚中浸洗，翻动胶丸至油洗干净为止，沥尽石油醚；
H、定形：将滤好的软滴丸放入转笼内，定形时间5-7小时；
I、检丸：检出质次品；
J、烘丸：将胶丸均匀的盛于烘盘，控制干燥间温度35-45℃，湿度45%以下；
二维芦丁片的制备工艺如下：
a、配料：取配方量的维生素C、维生素B6、芦丁、微晶纤维素、预胶化淀粉、微粉硅胶和硬脂酸镁,盛装于容器内；
b、混合：将配料好的原辅料放入混合机，开启混合机混合15-30分钟；
c、压片：通过冲模压片法压片。
按照上述工艺，亚油酸维生素E胶丸采用滴制成型的成型方法，可以根据胶丸的装量调节油的定量阀杆，根据胶皮的厚度及丸子成形情况，调节胶的定量阀杆，从而使所滴制的胶丸厚簿均匀不易破丸，并且所得到的胶丸大小均匀，剂量得到较好的控制。晾丸过程使得胶皮初步硬固，因而在后续的洗丸过程中不易破。用石油醚洗丸，洗去胶丸表面的石蜡油。通过检丸除去大丸、小丸、异形丸、带尾丸、粘连丸、漏丸、薄壁丸、气泡丸、胶块、空壳等质次品。烘丸过程中控制干燥间的湿度和温度，从而控制胶丸的干燥程度，胶丸过湿难以成型，而过干则容易脆裂破丸，降低成品率。二维芦丁片属于干粉压片，有利于药物的稳定。
进一步优选为：步骤I中的检丸操作在检丸工作台上进行，检丸工作台上设有日光灯。
采用上述工艺，有利于更加方便地检出质次品，提高成品的总体质量。
进一步优选为：步骤J中烘丸时应及时巡视、翻动。
采用上述工艺，减少胶丸之间粘连、过干脆裂破丸的情况发生。
进一步优选为：步骤a中配料前先将原料和辅料过80-120目筛。
采用上述工艺，将有结块的原辅料通过筛网筛选，提高原辅料的细度，提高原辅料混合的均匀性。
综上所述，本发明具有以下有益效果：
1、本发明亚油酸维生素E胶丸系大豆脂肪酸的皂化物中得到的天然不饱和脂肪酸，并以少量的维生素E作抗氧剂，安全有效；
2、本发明亚油酸维生素E胶丸为软胶囊剂，可以掩盖药物亚油酸的涩味及刺激性，可以提高对光敏感、遇湿热不稳定药物亚油酸、维生素E的稳定性，保护药物不受湿气和空气中氧、光线作用；且胶丸金黄透亮美观、口感良好、服用方便，适合不同人群服用；
3、本发明中亚油酸为不饱和酸，能与胆固醇结合成酯并促使其降解为胆酸而排出，进而使血中胆固醇水平降低；通过改变胆固醇在体内分布，减少了脂质在血管壁的沉积，使血管壁的功能得到维持和改善；并降低血中低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白及甘油三酯水平，使高密度脂蛋白水平升高；
4、本发明中芦丁为维生素P属的一种，是一种脱氢黄素酮的糖苷。在食物中常与维生素C共存。在体内，能增强维生素C的作用和促进维生素C在体内蓄积，体内缺乏时毛细血管脆性增加，其主要药理作用是维持血管弹性，增强毛细血管抵抗力，降低其脆性与通透性，并促进其细胞增生和防止血细胞凝集；
5、本发明中维生素B6在红细胞内转化为磷酸吡哆醛，作为辅酶对蛋白质、碳水化合物、脂类的各种代谢功能起作用。维生素B6还参与色胺酸转化成烟酸或5-羟色胺；
6、本发明中维生素C为抗体及胶原形成，组织修补（包括某些氧化还原作用），苯丙氨酸、酪氨酸、叶酸的代谢，铁、碳水化合物的利用，脂肪、蛋白质的合成，维持免疫功能，羟化于羟色胺，保持血管的完整，促进非血红素铁吸收等所必需；
7、本发明为亚油酸维生E胶丸与二维芦丁片的组合，疗效增加，服用方便；
8、采用本发明工艺制备亚油酸维生素E胶丸，厚簿均匀不易破丸，并且所得到的胶丸大小均匀，次品率低，成品质量高。通过控制干燥间的湿度和温度，从而控制胶丸的干燥程度，减少胶丸过湿难以成型或过干脆裂破丸的情况；
9、采用本发明工艺制备二维芦丁片，属于干粉压片，有利于药物的稳定。
具体实施方式
以下对本发明作进一步详细说明。
实施例1：一种亚油酸维生素E胶丸二维芦丁片，其中，亚油酸维生素E胶丸（1万粒）的配方：
亚油酸：1500g；
维生素E：7g；
甘油：154g；
明胶：700g； 二维芦丁片（1万片）的配方：
维生素C：200g；
维生素B6：20g；
芦丁：100g；
微晶纤维素：169g；
预胶化淀粉：110g；
微粉硅胶：18g；
硬脂酸镁：13g。
实施例2：一种亚油酸维生素E胶丸二维芦丁片，其中，亚油酸维生素E胶丸（1万粒）的配方：
亚油酸：1500g；
维生素E：6.67g；
甘油：125g；
明胶：667g； 二维芦丁片（1万片）的配方：
维生素C：207g；
维生素B6：19g；
芦丁：96g；
微晶纤维素：163g；
预胶化淀粉：118.8g；
微粉硅胶：18g；
硬脂酸镁：12g。
实施例3：一种亚油酸维生素E胶丸二维芦丁片，其中，亚油酸维生素E胶丸（1万粒）的配方：
亚油酸：1540g；
维生素E：7g；
甘油：147g；
明胶：735g； 二维芦丁片（1万片）的配方：
维生素C：51.75g；
维生素B6：4.75g；
芦丁：24g；
微晶纤维素：289g；
预胶化淀粉：211g；
微粉硅胶：32g；
硬脂酸镁：21g。
实施例4：一种亚油酸维生素E胶丸二维芦丁片，其中，亚油酸维生素E胶丸（1万粒）的配方：
亚油酸：1500g；
维生素E：7g；
甘油：154g；
明胶：700g； 二维芦丁片（1万片）的配方：
维生素C：50g；
维生素B6：5g；
芦丁：25g；
微晶纤维素：304g；
预胶化淀粉：191g；
微粉硅胶：32g；
硬脂酸镁：23g。
实施例5：一种亚油酸维生素E胶丸二维芦丁片，其中，亚油酸维生素E胶丸（1万粒）的配方：
亚油酸：1500g；
维生素E：7g；
甘油：160g；
明胶：690g； 二维芦丁片（1万片）的配方：
维生素C：100g；
维生素B6：10g；
芦丁：50g；
微晶纤维素：256g；
预胶化淀粉：167g；
微粉硅胶：27g；
硬脂酸镁：20g。
实施例6：一种亚油酸维生素E胶丸二维芦丁片，其中，亚油酸维生素E胶丸（1万粒）的配方：
亚油酸：1500g；
维生素E：6.67g；
甘油：160g；
明胶：700g； 二维芦丁片（1万片）的配方：
维生素C：103.5g；
维生素B6：9.5g；
芦丁：48g；
微晶纤维素：247g；
预胶化淀粉：180g；
微粉硅胶：27g；
硬脂酸镁：18g。
实施例7：一种亚油酸维生素E胶丸二维芦丁片的制备方法，其中，亚油酸维生素E胶丸的制备工艺如下：
A、配料：称取配方量亚油酸与维生素E倒入配料釜中，打开搅拌机边加料边搅拌，全部加料完毕后搅拌30-45分钟混合均匀；边加料边搅拌能使搅拌更加充分均匀；
B、化胶：向化胶罐内加入配方量的纯化水和甘油，开启搅拌机搅拌；加热待罐内溶液温度升到50-60℃，加入明胶，继续搅拌；当化胶温度达到70-80℃，搅拌状态下保温熔融200-240分钟；
C、滴丸：滴丸机胶箱加胶液，油箱加药液；开启制冷系统，控制石蜡油温度8-12℃，滴制时循环液蜡温度18-22℃；根据胶液粘性控制大胶箱、小胶箱、油箱、滴丸头子温度；根据胶丸的装量调节油的定量阀杆；根据胶皮的厚度及丸子成形情况，调节胶的定量阀杆，使滴制的胶丸厚簿均匀不易破丸为宜；开启胶泵，油泵，使胶液和药液组成的组合液被均匀地滴制形成胶丸；规格：根据不同的配比，使每粒胶丸内容物装量分别为75mg、90mg、150mg、225mg、450mg；
D、滤丸：滴出的胶丸随石蜡油循环流动通过导管回流盛于滴丸机过滤盘内，由过滤盘出口移至过滤车架上，过滤石蜡油；
E、揩丸：过滤之后将丸转至揩丸机内，开启揩丸机，旋转揩丸去除丸上更多的石蜡油；
F、晾丸：揩丸之后将丸均匀薄摊于晾盘中，直至胶皮初步硬固不易破；
G、洗丸：将盛于筛网盛器中胶丸在石油醚中浸洗，手戴乳胶手套翻动胶丸，油洗干净为止，沥尽石油醚；
H、定形：将滤好的软滴丸放入转笼内，开启转笼机；开启除湿机，保持室内干燥，房间温度阴凉，定形时间5-7小时；
I、检丸：开启检丸工作台日光灯，工作台面上铺一白色衬布，将待检丸子放置台面上，戴上手套，检出大丸、小丸、异形丸、带尾丸、粘连丸、漏丸、薄壁丸、气泡丸、胶块、空壳等质次品；
J、烘丸：将胶丸均匀的盛于烘盘；控制干燥间温湿度，开启除湿机，温度35-45℃，湿度45%以下；烘丸时应及时巡视、翻动，防止粘连、过干脆裂破丸；干燥程度至用牙咬有脆的响声即可；烘丸结束，收丸，胶丸放置内衬洁净塑料袋的洁净桶内;
亚油酸维生素E胶丸的制备工艺如下：
a、配料：将原辅料过80-120目筛，称取配方量的维生素C、维生素B6、芦丁、微晶纤维素和硬脂酸镁,盛装于洁净不锈钢桶内；
b、混合：将配料好的原辅料放入混合机，开启混合机混合15分钟-30分钟；
c、压片：用5.5mm冲模压片机压片，每片重63mg；控制片重在1±6.5%标准范围内，并随时检查片面及硬度。
本具体实施例仅仅是对本发明的解释，其并不是对本发明的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本发明的保护范围内都受到专利法的保护。