本发明属于医药技术领域，具体涉及酚酸糖苷类化合物在制备抗耐药菌药物中的应用。
背景技术：
近一个世纪以来，抗菌药物在人类战胜各种感染性疾病的过程中发挥了关键作用，但同时也导致许多致病菌对抗生素类药物产生了严重的耐药性，临床上把能够对三类或三类以上抗菌药物呈现抗性的病原菌叫多重耐药菌。多重耐药菌引起的感染呈现复杂性、难治性等特点，极大的危害着人类的健康。因此，如何有效减缓多重耐药菌的产生，阻断多重耐药菌传播，已引起医学界、政府与社会的广泛关注。万古霉素被公认为目前最有效的抗生素，但耐万古霉素的金黄色葡萄球菌也已出现。随着耐药菌株的逐渐增多及其耐药性的不断增强，限制了现有抗生素的临床治疗效果，为此寻找和开发新型抗生素资源势在必行。
酚酸化合物糖苷Carnemycin B，结构式为：
为青霉属、曲霉属等真菌的代谢产物，现有涉及酚酸糖苷Carnemycin B活性的研究，仅限于治疗皮肤病、关节病、抗肿瘤作用，没有文献报道其抗耐药菌的作用。本发明针对临床上国内外耐药菌感染的现状，致力于从微生物代谢产物中筛选对耐药菌有效的、具有新抗菌谱和作用机制的抗菌药物，发现了酚酸糖苷Carnemycin B对多株临床上多重耐药菌显示较强抑制活性。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供酚酸类化合物在制备抗耐药菌药物中的应用。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：酚酸糖苷类化合物在制备抗耐药菌药物中的应用。
进一步地，所述酚酸糖苷类化合物具有如式Ⅰ所示的结构，
式中，所述R为直链烷基、支链烷基或芳香烷基。
进一步地，所述R为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、苯甲酸、2、4-二羟基苯甲酸或2、4-二羟基-6-(3，5-壬二烯)苯甲酸中的任意一种。
进一步地，所述抗耐药菌为抗绿脓杆菌、鲍曼不动杆菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌。
进一步地，所述绿脓杆菌、鲍曼不动杆菌和大肠杆菌具有多重耐药性，所述金黄色葡萄球菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。
进一步地，包含的化合物和药物上可接受的盐类或载体作为制备抗耐药菌药物的组合物中的应用。
进一步地，所述载体为赋形剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、包衣剂、乳化剂、悬浮剂、溶剂、稳定剂、吸收剂、注射用水或等渗剂中的任意一种。
进一步地，所述组合物的给药形式为口服或注射。
本发明所述的酚酸糖苷类化合物为己糖取代基的端基碳原子与2，5-二羟基-5-(3，5-壬二烯)-苯甲酸单元的C-3位形成碳苷键的化合物。
本发明具有以下优点：本发明针对国外和我国临床上慢性耐药菌感染的实际，重点对酚酸糖苷Carnemycin B的作用进行了系统筛选和深入研究，该类化合物对临床标本中分离的耐多种临床常用抗菌素的革兰氏阳性球菌和阴性杆菌类病原体，特别是绿脓杆菌、鲍曼不动杆菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌显示较强抑制及杀灭活性，具有广谱抗耐药菌活性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的描述，本发明的保护范围不局限于以下所述。
实施例1：从青霉菌ZST-32的代谢产物中分离酚酸性化合物I
取ZST-32马铃薯葡萄糖琼脂培养基(PDA)斜面培养物接入液体种子培养基(土豆20％，葡萄糖2％、蛋白胨0.06％、酵母膏0.1％、MgSO4·7H2O 0.15％、KH2PO4 0.3％、蒸馏水1000ml，pH 7.0左右)，30℃，135rpm振荡培养3-4d，以5％接种量转移到发酵培养基(5kg大米、蛋白胨15g)，30℃，静态培养28-30d后用乙酸乙酯浸泡提取3次，减压浓缩至干并用少量甲醇溶解，硅胶柱层析(硅胶G200-300目，)，石油醚:乙酸乙酯和氯仿:甲醇梯度洗脱，点板合并，得到有效组份A6；A6经中压反相柱甲醇/水(20:80，40:60，80:20，100:0)梯度洗脱，点板合并获得A6-19。A6-19再经HPLC制备(乙腈-水，60％)，分离得到酚酸性化合物I(0.5克)。
实施例2：用作药敏试验的临床耐药菌株的筛选
1.试验材料
抗菌素药敏纸片(中国药品生物制品检定所)，MH琼脂(杭州天和微生物试剂有限公司)。
2.标本来源
从成都医学院附属医院临床感染性标本中分离筛选4株多重耐药菌，编号为PA24、AB5、EC44和SA5，-20℃下保存备用。
3.细菌鉴定
依据《全国临床检验操作规程》及本领域技术人员公知的细菌鉴定方法对上述细菌进行分离、培养，经鉴定分别为绿脓杆菌(PA24)、鲍曼不动杆菌(AB5)、大肠杆菌(EC44)和金黄色葡萄球菌(SA5)。
4.药敏试验
采用公知的抗菌素药敏常规测试方法(K-B纸片法)，按照我国卫生部于2000年5月1日颁布实施的《纸片法抗菌药物敏感试验标准》(SAST)常规操作，用MH琼脂培养基于35℃培养24小时，测定4株菌对常用抗菌素的敏感性，结果见表1。
表1：4株菌对常用抗菌素的药敏性试验结果
实施例3：酚酸糖苷化合物I对耐药菌株的抗菌活性测定
1.试验材料
培养基：MH肉汤(杭州天和微生物试剂有限公司)；受试药：Carnemycin B(I)(由青霉菌ZST32代谢产物中分离得到)，溶剂：DMSO(分析纯)，蒸馏水；耐药菌：4株，绿脓杆菌(PA24)、鲍曼不动杆菌(AB5)、大肠杆菌(EC44)和金黄色葡萄球菌(SA5)，对照药：美罗培南。
2.药液制备
准确称取受试药品5mg，以无菌DMSO配成5mg/ml溶液作为原药溶液，再稀释成40ug/ul作测定活性用。准确称取对照药5mg，以无菌DMSO配成5mg/ml溶液作为原药溶液，再稀释成5ug/ul作测定时活性时的阳性对照用。
3.菌液的制备
将菌株接种在营养琼脂平板上，35℃恒温培养24h，再转移至试管中，用无菌生理盐水配成106cfu/ml作测定MIC用。
4.测定药物的抗菌活性
(1)用无菌棉拭子蘸取菌液并在上端管壁旋转挤压几次，去掉过多的菌液。(2)用拭子涂布整个琼脂平板表面，反复涂布几次，每次将平皿旋转60度，保证涂布均匀。(3)将平皿盖打开3－5分钟，使培养基表面的水份吸收掉。然后贴药敏纸片(纸片直径为5.68mm)。(4)贴上纸片15分钟内，将平板倒放在35℃恒温箱中，经16－18小时培养后，测定抑菌圈直径。结果见表2。
表2：酚酸性化合物I抗耐菌活性
从表2可知，化合物I对临床上分离到的四株耐药菌：绿脓杆菌(PA24)、鲍曼不动杆菌(AB5)、大肠杆菌(EC44)和金黄色葡萄球菌(SA5)均具有较强的抑制活性，大于或与阳性对照药物美罗培南相近。
用于本发明的酚酸糖苷可以商购或按现有文献提示的方法制备。