本发明涉及一种具有协同作用的抗炎/抗病毒组合物，及以该组合物为有效成分的药物。
背景技术：
α-蒎烯，分子式为C10H16，分子量为136.23，是一种无色透明液体，为松节油的主要成分，广泛存在于许多其它天然植物精油当中。已有研究表明，α-蒎烯可具有包括抗菌、抗病病、抗肿瘤、抗炎、抗胃溃疡、抗氧化、抗郁抑症等方面的药物活性。甲基正壬酮的分子式为C11H22O2，分子量为170.30，也是一种无色透明液体，其用途目前主要是作为日化香精，用于玫瑰以及鸢尾草香精等，还可作为牛奶，椰子香精等食用香精；有文献报道，甲基正壬酮还可具有能使单纯性疱疹1型病毒（HSV-1）、流感病毒和人体免疫缺乏1型病毒（HIV-1）失活等作用。
虽然α-蒎烯和甲基正壬酮两成分可具有多方面的药物活性，能在医药领域具有应用前景，但与一些相应的市售药物相比，二者表现出的药物活性都相对较弱，且α-蒎烯和甲基正壬酮还均为油（脂）溶性成分，也导致了注射给药的不方便，也使其临床应用受限，因此目前都尚无其单一成分的相应药物/制剂正式使用。
技术实现要素：
鉴于此，本发明提供了一种由上述两种成分组成的组合物，并通过实验证明了其组合后能在抗炎和/或抗病毒方面具有显著的协同增效作用。在此基础上，本发进一步还提供了以该组合物为有效成分的具有抗炎和/或抗病毒作用的药物。
本发明具有抗炎/抗病毒作用的组合物，是由重量份比例为1:(1~5)的α-蒎烯和甲基正壬酮共同组成的。其中，所述的α-蒎烯和甲基正壬酮两组分的进一步优选重量份比例可为1:(2~4)；其更好的重量份比例可为1:3。
实验结果显示，本发明由α-蒎烯和甲基正壬酮共同组成的上述组合物，在综合抗病毒和/或抗炎作用方面，能产生明显的互补和协同增效作用，明显优于单一成分形式的α-蒎烯或甲基正壬酮。
以上述的组合物为基础，本发明所述的具有抗炎/抗病毒作用的药物，是以上述任一种形式的组合物作为有效成分，与药学中可以接受的溶剂、填充剂等相应的辅助成分共同组成。例如，根据不同使用需要，可以按目前的常规方式，将本发明上述组合物形式的有效成分，与药物中可以接受的如甘油、乙醇、大豆油、乳化剂、防腐剂、调味剂等附加成分，制备成可供咽喉部黏膜喷雾或呼吸道吸入给药的滴鼻剂、喷雾剂、气雾剂等外用型药物制剂；或可与适当常用的崩解剂、赋形剂、润滑剂、粘合剂、填充剂等辅助/添加成分（辅料），制备成可供内服用的含片、滴丸、口崩片等口服型制剂。其中，作为优选的药物剂型是喷雾剂或气雾剂，经咽喉部黏膜和呼吸道局部用药，用于治疗急慢性咽喉炎和上呼吸道感染。
由于本发明上述由α-蒎烯和甲基正壬酮组成的组合物，在抗炎和抗病毒作用方面具有显著的协同增效作用，进一步深入研究发现二者组合物经咽喉部黏膜和呼吸道局部给药具有十分理想的抗炎、抗病毒作用，在治疗急慢性咽喉炎和上呼吸道感染方面具有良好的应用前景。
以下通过实施例的具体实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。
具体实施方式
实施例1
取α-蒎烯6g、甲基正壬酮18g，加入大豆油100g，混匀，加热至70℃，备用。另取大豆卵磷脂25g加蒸馏水500ml分散，加入甘油25g、卡波姆10g、尼泊金乙酯1g和食用香精适量，搅拌使溶解，加热至70℃，并继续搅拌，同时缓慢加入上述α-蒎烯和甲基正壬酮，高速均质8分钟制得初乳，将初乳过高压乳匀机循环6次，在低速搅拌下加蒸馏水至1000ml，过滤、分装，置专用喷雾瓶中，即得喷雾剂药物。
实施例2
取α-蒎烯12g、甲基正壬酮12g，加入大豆油150g和大豆卵磷脂25g，混匀，作为油相备用。另取甘油25g、α-生育酚1g、山犁酸1g、卡波姆10g溶于适量的蒸馏水中作为水相。分别加热至55℃，混匀，先在组织捣碎机中分散乳化3-4分钟，再加蒸馏水至1000ml，调节pH值6.0-7.0，经高速乳匀机乳化至油滴粒径小于5um。分装，置耐压容器中，加阀门、封帽，压入抛射剂，摇匀，即得气雾剂药物。
实施例3
取α-蒎烯2g、甲基正壬酮10g，加入95%乙醇100ml和PEG 400 300g，搅拌混匀，再加蒸馏水至1000ml，混匀。分装，置专用喷雾瓶中，即得喷雾剂药物。
实施例4
取α-蒎烯10g、甲基正壬酮20g，加入PEG 10000 360g，搅匀，在水浴上加热，使熔融。将熔融物倒入置于冰浴中的不锈钢盘中，使成薄层，吹以冷风，令其迅速冷却固化，置干燥器内干燥，粉碎过筛，加入乳糖、糖粉和糊精适量，混合均匀，干法制粒，再加入适量硬脂酸镁混匀，压制成1000片，即得片剂口服药物。
对本发明上述各例的药物进行了下述的抗病毒和抗炎作用的药效学试验。
一、抗病毒作用试验
以α-蒎烯与甲基正壬酮配制成不同比例形式的本发明药物组合物作为试验药物，以病毒唑为阳性对照药物，进行抗病毒作用的药效学试验。经预试验显示，α-蒎烯与甲基正壬酮对RSV病毒的半数有效浓度分别为0.001mg/ml和0.003mg/ml，以10倍的上述半数有效浓度分别按1:0（Ⅰ组）、1:1（Ⅱ组）、1:2（Ⅲ组）、1:3（Ⅳ组）、1:4（Ⅴ组）、1:5（Ⅵ组）和0:1（Ⅶ组）的比例，配制成各试验的药物组。
（一）实验方法
采用组织细胞半数感染量（TCID50）的方法，根据药物对细胞病变的抑制效果，以确定试验药物对HSV-I和RSV的抗病毒效果。
1. 药液配制：用RPMI-1640对上述各试验药物进行对倍稀释，稀释倍数为1:2、1:4、1:8、1:16和1:32。病毒唑的浓度分别为0.062，0.031，0.015和0.008 mg/ml。
2. 对Vero细胞和Hep-2细胞的最大无毒浓度测定：在96孔细胞培养板的Vero单层细胞和Hep-2单层细胞中分别加入不同浓度的试验药物，置37℃和5% CO2培养箱中96小时，观察细胞病变，测定其对Vero细胞和Hep-2单层细胞的最大无毒浓度。
3. 对HSV-I病毒致Vero细胞病变的抑制试验：在96孔细胞培养板的Vero单层细胞内，每孔感染HSV-I 10TCID50(7LgTCID50)病毒液，2小时后倾去病毒液，每孔内再加入不同浓度的试验药物或病毒唑，培养96小时后观察细胞病变。
4、对RSV病毒致Hep-2细胞病变的抑制试验：在96孔细胞培养板的Hep-2单层细胞内，每孔感染RSV 10TCID50(6LgTCID50)病毒液，2小时后倾去病毒液，每孔内再加入不同浓度的试验药物或病毒唑，培养96小时后观察细胞病变。
（二）实验结果
1. 各试验组药物对Vero细胞的最大无毒浓度，经CPE法测定均小于1:2。正式药物试验中则采用小于1:2的药物进行体外抗病毒试验。
2. 各试验组药物对HSV-I病毒致Vero细胞病变的抑制作用，对RSV病毒致Hep-2细胞病变的抑制作用。试验结果如表1所示。其中，试验药物中的Ⅱ～Ⅵ组为不同比例的以本发明组合物的药物，Ⅰ、Ⅶ两组分别为以单一α-蒎烯和甲基正壬酮为有效成分的药物组。
表1结果表明：本发明药物组中各种组成比例的α-蒎烯/甲基正壬酮组合物（Ⅱ～Ⅵ组）对HSV-1和RSV均具有显著的抑制作用，且强于单独使用形式的α-蒎烯（Ⅰ组）和甲基正壬酮（Ⅶ组），其中优选的比例为1:3（Ⅳ组）。
二、抗炎作用试验
对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响：
以上述实施例1的方法按α-蒎烯/甲基正壬酮1:0（Ⅰ组）、1:1（Ⅱ组）、1:3（Ⅲ组）、1:5（Ⅳ组）、0:1（Ⅴ组）的比例配制成本发明的各试验组药物，进行了抗炎作用的药效学试验，部分试验结果如下：
（一）实验材料
1．实验动物 雄性昆明种小鼠，18-20g。
2．药物与试剂 空白基质喷雾剂（缺α-蒎烯和甲基正壬酮），α-蒎烯/甲基正壬酮Ⅰ～Ⅴ试验药物组（含量2.4%）；醋酸氟轻松软膏（天津药业集团有限公司）；二甲苯（天津市红岩化学试剂厂，分析纯）
（二）实验方法和结果
选健康雄性昆明种小鼠70只，随机分为7组，每组10只。空白对照组小鼠左耳廓上均匀涂抹空白基质喷雾剂 0.2g，实验组分别涂抹2.4%的本发明Ⅰ～Ⅴ试验组药物0.2g，阳性对照组给予氟轻松软膏0.1g。给药30min后轻轻拭干净小鼠左耳，并前后两面均匀涂以二甲苯0.1ml，右耳为对照，致炎15min后，再按照上述方法给药一次。末次给药后1h颈椎脱臼处死小鼠，用6mm打孔器于双耳对称部位取耳片，电子天平称重，左右耳片质量差值为炎症肿胀度。按下式计算肿胀抑制率：
抑制率（%）=（对照组平均肿胀度-用药组平均肿胀度）/对照组平均肿胀度×100%。
结果如表2所示，本发明的Ⅰ～Ⅴ试验组药物喷雾剂对二甲苯诱导的小鼠耳片肿胀有明显的抑制作用，与空白对照组比较各给药组均有显著的抗炎作用，其中，Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ组药物的效果明显优于Ⅰ和Ⅴ组药物。
上述表1和表2的实验结果证明，本发明的α-蒎烯和甲基正壬酮的组合物，以及以该组合物为有效成分的药物，在综合抗病毒和抗炎作用方面能产生明显的互补和协同增效作用，明显优于单一成分α-蒎烯或甲基正壬酮。