本发明涉及一种制药技术领域，且特别涉及一种治疗急性肾炎的中药组合物及其制备方法。
背景技术：
急性肾小球肾炎简称急性肾炎，是由于免疫反应而引起的急性肾小球疾病，大多发生在感染后，尤其是溶血性链球菌感染后1-3周，以浮肿、蛋白尿、血尿和高血压为主要临床表现。急性肾炎为临床常见病，多发病，任何年龄均可发病，但以儿童多见，本病约占儿科住院病人的2-5％，居泌尿系统疾病住院患儿的首位；青年次之，一般男性发病率高于女性。急性肾炎临床表现颇为复杂，如果治疗不当，会由急性肾炎转为慢性肾炎，治疗难度大大增加，而一旦出现尿毒症，则几无治愈的可能，因此急性肾炎的有效治疗成了治疗肾病的关键问题。
西医认为急性肾炎发病原因与免疫反应有关，因此防治本病无特异方法，主要是通过去除感染，利尿和降压等方式进行对症治疗，常用西药有青霉素、氢氯噻嗪、硝苯地平等。但是西药治疗肾炎的整体疗效不太理想，往往会使病程迁延，且西药都有程度不一的副作用，有些患者停药后，病情复发。
急性肾炎临床表现与中医学“皮水”相似，可归属于“水肿、尿血”范畴。中医认为是其病因病机是由于外感风邪(风热、风寒之邪)，水湿，或是皮肤疮毒入内，使肺失宣降，不能通调水道；脾失健运，不能转输水液；肾失开合，不能化气行水；膀胱气化不行，三焦水道不利，导致水液的排泄障碍，潴留体内，泛溢于肌肤而形成水肿。中医学根据病因病机将其分为风水相搏型、阳虚水泛型、湿热内阻型。中医治疗急性肾炎时，抓住浮肿这一主症，辩清表里、虚实、寒热及脏腑所在进行分证论证，中医治疗急性肾炎因切中病机，且从整体上改善和调节脏腑功能，故疗效稳定、副作用小且不易复发，与西医对症治疗相比，具有明显的优势。
虽然急性肾炎中医证型中“风水相搏证”最常见，但用于治疗的中成药较少，临床上常采用张仲景《金贵要略》中的越婢加术汤水煎剂进行治疗，取得较满意的疗效。越婢加术汤由麻黄、石膏、白术、生姜、大枣、甘草药材组成，是治疗急性肾炎中医证型中“风水相搏证”的代表方剂，但是越婢加术汤属于传统水煎剂，因工艺粗糙而含有大量的蛋白质、多糖、淀粉等大分子物质，以致于存在有效成分含量低、服用剂量大、质量不易控制、患者用药顺应性差及易吸潮等缺点，因此将其开发成用量小、疗效确切，副作用少、质量稳定、可控、患者用药顺应性好的中成药，对满足临床用药需求具有重要意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种治疗急性肾炎的中药组合物，用于治疗急性肾炎中医证型中“风水相搏证”，服用量小、疗效确切，副作用少、质量稳定、可控且患者用药顺应性好，更好地满足临床用药需求。
本发明还提供了一种治疗急性肾炎的中药组合物的制备方法可以多富集越婢加术汤中的有效成分，减少无效成分，有利于提高药物的质量和疗效，减小副作用，减少服用量，提高患者服药顺应性。
本发明解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。
一种治疗急性肾炎的中药组合物的制备方法，其包括以下步骤：
按照重量份数计，称取中药材：麻黄6-24份、石膏8-32份、白术4-16份、生姜3-12份、大枣2-12份、甘草2-8份，加提取溶剂进行超声提取，收集提取液；
先用微滤膜对提取液除杂，再用多级超滤膜组件对除杂后的提取液进行逐级分离纯化，沿渗透液流经方向，后一级超滤膜组件的截留分子量小于前一级超滤膜组件的截留分子量，收集最后一级超滤膜组件分离后的渗透液，浓缩、干燥、粉碎成细粉，加入辅料，混合均匀，制粒、干燥、过筛，即得中药组合物。
进一步地，在本发明较佳实施例中，细粉与辅料按重量比1：0.5-1.5进行配料。
进一步地，在本发明较佳实施例中，辅料包括乳糖、甘露醇、淀粉、糊精、羧甲基纤维素、硬脂酸镁和矫味剂中的至少一种；中药组合物的剂型为颗粒剂、片剂或胶囊剂。
进一步地，在本发明较佳实施例中，提取溶剂为水或者浓度为40％-80％的乙醇水溶液。
进一步地，在本发明较佳实施例中，超声提取的次数为1-3次，每次超声提取时，提取溶剂的加入量为中药材总重量的6-10倍，超声提取的时间为0.5-1小时，超声提取温度为40-70℃，超声波的频率为20-26kHz，超声波的功率为400-1500W。
进一步地，在本发明较佳实施例中，微滤膜、超滤膜组件中的超滤膜均为无机膜，或者聚偏氟乙烯、聚砜、聚醚砜、磺化聚醚砜、聚砜酰胺、聚醚酮中的一种制成的有机膜。
进一步地，在本发明较佳实施例中，用微滤膜对提取液除杂时，微滤膜的孔径为0.45-0.8um，料液温度为35-55℃，进液压力为0.15-0.5MPa。
进一步地，在本发明较佳实施例中，多级超滤膜组件包括截留分子量为10KD-200KD之间的3-5级超滤膜组件。
进一步地，在本发明较佳实施例中，逐级分离纯化时的料液温度为35-55℃，进液压力为0.2-0.5MPa。
一种治疗急性肾炎的中药组合物，其采用上述的治疗急性肾炎的中药组合物的制备方法制得。
本发明实施例的治疗急性肾炎的中药组合物及其制备方法的有益效果是：本发明实施例的治疗急性肾炎的中药组合物的制备方法是将麻黄、石膏、白术、生姜、大枣、甘草六味中药材进行超声提取，提取液先用微滤膜除去大部分杂质后，再用截留分子量不同的超滤膜进行逐级分离纯化，收集最后一级超滤膜的渗透液、浓缩，干燥、粉碎，加入辅料制成适合临床使用的剂型。该制备方法可以多富集越婢加术汤中的有效成分，减少无效成分，有利于提高药物的疗效和质量标准，降低副作用和减少服用量，提高患者服药顺应性，从而达到以下效果：①、有利于提高药物疗效，降低副作用；②、有利于减少服用剂量，提高患者服药顺应性；③、有利于储藏、携带、运输；④、有利于控制药品质量、提高药品稳定性。该制备方法为治疗急性肾小球肾炎中医证型中“风水相搏证”的中成药制备提供了一种新的提取、分离纯化工艺，该制备工艺中超声提取、超滤膜逐级分离纯化工艺与中药传统的提取、分离纯化工艺相比具有能耗低、提取和分离纯化效率高、设备体积较小、操作方便等优点。该中药组合物是用于治疗急性肾炎中医证型中“风水相搏证”的中成药，对满足临床用药需求具有重要意义。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施例的治疗急性肾炎的中药组合物及其制备方法进行具体说明。
本发明实施例提供一种治疗急性肾炎的中药组合物的制备方法，其包括以下步骤：
S1超声提取：按重量份数计，称取中药材：麻黄6-24份、石膏8-32份、白术4-16份、生姜3-12份、大枣2-12份、甘草2-8份，加提取溶剂进行超声提取，收集提取液。
其中，提取溶剂为水或者浓度为40％-80％的乙醇水溶液。
超声提取的次数为1-3次，每次超声提取时，提取溶剂的加入量为中药材总重量的6-10倍，超声提取的时间为0.5-1小时，超声提取温度为40-70℃，超声波的频率为20-26kHz，超声波的功率为400-1500W。
S2除杂：用微滤膜对提取液进行除杂，以除去大部分杂质，微滤膜的孔径为0.45-0.8um，料液温度为35-55℃，进液压力为0.15-0.5MPa。
其中，微滤膜为无机膜，或者聚偏氟乙烯(PVDF型)、聚砜(PS型)、聚醚砜(PES型)、磺化聚醚砜(SPES型)、聚砜酰胺(PSA型)、聚醚酮(PEK型)等有机膜。
S3逐级分离纯化：用超滤膜组件系统对除杂后的提取液进行逐级分离纯化，逐级分离纯化时的料液温度为35-55℃，进液压力为0.2-0.5MPa；超滤膜组件系统由截留分子量不同的多级超滤膜组件组成，且沿渗透液流经方向，后一级超滤膜组件的截留分子量小于前一级超滤膜组件的截留分子量，超滤膜组件系统优选由截留分子量为10KD-200KD之间的3-5级超滤膜组件组成。收集最后一级超滤膜组件(即截留分子量最小的一级超滤膜组件)分离后的渗透液，浓缩、干燥、粉碎成细粉。
其中，超滤膜组件中的超滤膜为无机膜，或者聚偏氟乙烯(PVDF型)、聚砜(PS型)、聚醚砜(PES型)、磺化聚醚砜(SPES型)、聚砜酰胺(PSA型)、聚醚酮(PEK型)等有机膜。
S4制成品：按细粉与辅料的重量比为1：0.5-1.5进行配料，辅料包括乳糖、甘露醇、淀粉、糊精、羧甲基纤维素、硬脂酸镁和矫味剂中的至少一种；将辅料加入细粉中，混合均匀，再经过制粒、干燥、过筛、包装，即得颗粒剂、片剂或胶囊剂等适合临床上使用剂型的中药组合物。
本发明实施例的制备方法采用的超声提取、超滤膜逐级分离纯化工艺，与中药传统提取、纯化工艺相比，具有能耗低、分离效率高、设备体积较小、操作方便等优点。而且该制备方法可以多富集越婢加术汤中有效成分，减少无效成分，从而：①有利于提高药物疗效，降低副作用；②有利于减少服用剂量，提高患者服药顺应性；③有利于储藏、携带、运输；④有利于控制药品质量、提高药品稳定性。
另外，在药材投料方面，本发明实施例的制备方法是直接用中药饮片投料；而现有技术多是将中药饮片粉碎至1-10um微粉投料，这种投料方式费时、费力，且不符合中药生产的实际需求。
在提取方面，本发明实施例的制备方法是将全部中药饮片在温度为40-70℃条件下超声提取；而现有技术一般是采取不同的方式分别将中药微粉进行提取(例如，60％的麻黄、石膏、生姜微粉加热回流提取+60％的甘草、白术、大枣微粉超声波分散萃取+40％的麻黄、石膏、生姜、甘草、白术、大枣微粉水煎提取)，但是该提取方式复杂，对有效成分的提取不充分，且加热回流和水煎提取这些传统提取工艺的提取温度较高，而热敏感的有效成分，比如白术内酯、姜辣素等在传统提取工艺的提取过程中会损失。
在纯化方面，本发明实施例的制备方法是将全部中药饮片的提取液先用微滤膜，以除去大部分杂质，再用截留分子量不同的超滤膜组件进行逐级分离纯化；而现有技术的纯化不完全。
综上所述，采用本发明实施例的制备方法所得的中药组合物相较于现有的中药组合物，有效成分含量高，服药量小。
本发明实施例还提供一种治疗急性肾炎的中药组合物，其采用上述治疗急性肾炎的中药组合物的制备方法制得。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
实施例1提供一种治疗急性肾炎的中药组合物，其按照以下制备方法制得：
取麻黄9KG、石膏12KG、甘草3KG、大枣4.5KG、白术6KG、生姜4.5KG，共计药材39KG在温度为65℃、频率24kHz、功率1200W条件下用水超声提取2次，每次加12倍的水，超声1小时，合并提取液，提取液在温度55℃，进液压力为0.45MPa条件下依次通过孔径或(截留分子量)为0.8um、200KD、100KD、50KD、20KD的PVDF滤膜，收集截留分子量20KD滤膜渗透液、浓缩、干燥、粉碎过60目筛、加1.2倍的乳糖混匀，12目筛制粒，60℃烘干，10目筛整粒，筛去60目以下的细粉，用药用铝塑复合膜包装得成品。
实施例2
实施例2提供一种治疗急性肾炎的中药组合物，其按照以下制备方法制得：
取麻黄6KG、石膏8KG、甘草2KG、大枣3KG、白术4KG、生姜3KG，共计药材26KG在温度为50℃，频率22kHz及超声功率1000W条件下用50％的乙醇溶液超声提取2次，每次加10倍的50％的乙醇溶液，每次超声1小时，合并提取液，提取液在温度45℃，进液压力为0.35MPa条件下依次通过孔径或(截留分子量)为0.65um、140KD、100KD、50KD、20KD的PS滤膜，收集截留分子量为20KD的PS滤膜渗透液、浓缩、干燥、粉碎过60目筛、加1.2倍甘露醇混合、12目筛制粒，60℃烘干，10目筛整粒，筛去60目以下的细粉，用药用铝塑复合膜包装得成品。
实施例3
实施例3提供一种治疗急性肾炎的中药组合物，其按照以下制备方法制得：
取麻黄6KG、石膏8KG、甘草2KG、大枣3KG、白术4KG、生姜3KG，共计药材26KG在温度为50℃，频率20kHz、超声功率800W条件下用60％的乙醇超声提取3次，每次超声0.5小时，每次加8倍的60％的乙醇，合并提取液，提取液在温度50℃，进液压力为0.4MPa条件下依次通过孔径或(截留分子量)为0.8um、100KD、70KD、30KD、10KD的PES滤膜，收集截留分子量为10KD的PES超滤膜渗透液、浓缩、干燥、粉碎过60目筛，加0.5倍的乳糖混匀、20目制粒、60℃烘干、用18目筛整粒，筛去60目以下的细粉，加0.25％硬脂酸镁混匀后装入胶囊得成品。
实施例4
实施例4提供一种治疗急性肾炎的中药组合物，其按照以下制备方法制得：
取麻黄6KG、石膏8KG、甘草2KG、大枣3KG、白术4KG、生姜3KG，共计药材26KG在温度为40℃，频率20kHz、超声功率1000W条件下用70％的乙醇超声提取3次，每次超声0.5小时，每次加8倍的70％的乙醇，合并提取液，提取液在温度50℃，进液压力为0.45MPa条件下依次通过孔径或(截留分子量)为0.8um、140KD PVDF滤膜、50KD PS滤膜、10KD PES滤膜，收集10KD的PES滤膜膜渗透液、浓缩、干燥、粉碎，加0.5倍的微晶纤维素混合均匀、20目筛制粒、60℃烘干、18目筛整粒，筛去60目以下的细粉，加0.5％硬脂酸镁混匀后压片得成品。
对比例
对比例提供一种越婢加术汤干膏粉，其按传统的水煎煮方法制得，具体制备方法如下：
取麻黄1.8KG、石膏2.4KG、甘草0.6KG、大枣0.9KG、白术1.2KG、生姜0.9KG，共计药材7.8KG，加水煎煮2次，每次加10倍的水煎煮1.5h，合并煎煮液、浓缩、干燥、粉碎过60目筛即得越婢加术汤干膏粉。
实施例药效作用研究：
将实施例1-4中所得的干膏粉与对比例得到的越婢加术汤干膏粉进行利尿作用比较、对家兔C-BSA肾炎的治疗作用比较，具体试验过程及结果如下：
一、对正常水负荷大鼠的利尿作用研究
选用健康雄性Wistar种大鼠，体重为120-150g，实验前禁食不禁水18h，应用Aston利尿筛选法，按体重灌胃蒸馏水2.2ml/100g，立即放于代谢笼中收集灌胃后2h的尿液，选用尿量超过40％的正常水负荷大鼠进行利尿试验，将筛选出的大鼠按尿量随机分为正常对照组、氢氯噻嗪组、实施例1-4干膏粉组、越婢加术汤干膏粉组，每组10只。将上述大鼠禁食不禁水16小时后，分别进行灌胃给药，正常对照组的大鼠给予等容量1％盐水溶液，给药后轻压下腹使膀胱排空，放于大鼠代谢笼中收集尿液，每小时测量1次，连续5h，计算不同时间点尿量的变化及5h的尿总量，结果用t检验法进行显著性检验，结果见表1。
表1 对正常水负荷大鼠的利尿作用
与正常对照组比较：*P<0.05；**P<0.01。
结果表明：实施例1-4所得的干膏粉对正常水负荷大鼠利尿作用均明显优于越婢加术汤干膏粉对正常水负荷大鼠利尿作用。
二、对家兔C-BSA肾炎的治疗作用
将家兔用碳化二亚胺处理的天然牛血清白蛋白(C-BSA)，静脉注射，每天一次，连续6周，至蛋白尿出现，表明肾炎模型形成。
将正常家兔作为正常对照组，将造模成功的家兔随机分为模型组、氢氯噻嗪组、实施例1-4干膏粉组、越婢加术汤干膏粉组，每组10只，对每组家兔进行灌胃给药，每天一次，连续给药21d：正常对照组、模型组的家兔给予同体积的蒸馏水。分别于造模前、造模后(给药前)、给药7d、14d、21d后测定24h尿蛋白；给药21d后测定血清尿素氮，结果用t检验法进行显著性检验，结果见表2。
表2 对家兔C-BSA肾炎的治疗作用
与模型组比较：*P<0.05；**P<0.01。
结果表明：实施例1-4所得的干膏粉对家兔C-BSA肾炎的治疗作用均明显优于传统水煎法所得的越婢加术汤干膏粉对家兔C-BSA肾炎的治疗作用。
三、有效成分含量变化
将实施例1-4所得的干膏粉与对比例的越婢加术汤干膏粉中有效成分(分子量均小于1000)进行了HPLC含量测定，含量结果见表3。
表3 干膏粉有效成分的含量
结果表明，实施例1-4所得干膏粉中有效成分含量均明显高于传统水煎法所得的干膏粉中有效成分含量，这有利于提高本发明实施例的药效和质量控制标准，减少患者服用量。
综上所述，本发明实施例的治疗急性肾炎的中药组合物的制备方法可以多富集越婢加术汤中的有效成分，减少无效成分，有利于提高药物的质量和疗效，减小副作用，减少服用量，提高患者服药顺应性。得到的治疗急性肾炎的中药组合物，用于治疗急性肾炎中医证型中“风水相搏证”，服用量小、疗效确切，副作用少、质量稳定、可控，患者用药顺应性好。
以上所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。