本发明描述了用于在痤疮治疗中使用的化妆品或皮肤病学组合物，其包含在水杨苷中滴定的植物提取物和1,2-链烷二醇的组合，优选1,2-癸二醇和柳树皮(白柳(salixalba))提取物。
寻常痤疮是年龄在11至30岁之间的患者最常诊断的皮肤病。认为痤疮影响该年龄组中约80％的人，或者考虑到低强度的病变，甚至100％的年轻人。痤疮的病理发病机制是多因素的。在所有患有痤疮的患者中，出现下述症状：皮脂过度产生、皮脂腺的排泄管和开口的过度角化、细菌菌群的发展和炎症介质在皮肤中的释放。
在95％的患者中，病变位于面部和躯干的上部，偶尔在身体的其他部位，并且由于该位置和疾病的慢性性质，患者具有严重的心理问题。
过度的皮脂产生和积聚以及阻塞的皮脂腺开口有利于细菌定殖。微粉刺主要由痤疮丙酸杆菌(propionibacteriumacnes)占据，所述痤疮丙酸杆菌是主要涉及痤疮发展的微生物。其他细菌尤其是表皮葡萄球菌(staphylococcusepidermidis)和糠秕马拉色菌(malasezziafurfur)。由于脂肪酶的存在，该微生物将皮脂甘油二酯和甘油三酯水解为游离脂肪酸。在水解过程期间出现的游离脂肪酸具有刺激性、促炎效应，并且加剧毛囊角化病。另外，由痤疮丙酸杆菌产生的透明质酸酶、蛋白酶和神经氨酸酶也具有促炎效应。此外，这种微生物释放低分子趋化因子(肽)，吸引嗜中性粒细胞，并且它激活替代补体途径和经典免疫应答两者。替代补体途径的活化剂是丙酸杆菌属(propionibacterium)的细胞壁(b.bergler-czop,internationaljournalofcosmeticscience,2014,36,187–194)。
微生物如痤疮丙酸杆菌可促使各种皮肤抗微生物肽(amp)的分泌。痤疮丙酸杆菌的炎症效应并不要求生物是活的或整体存在。在体外，含有膜肽聚糖(pg)和脂多糖(lps)的上清液或者细胞溶质内容物或膜蛋白能够增加tlr2和tlr4的角质形成细胞表达。
众所周知的是更多的细胞因子在痤疮炎症中起重要作用。痤疮丙酸杆菌通过toll样受体2(tlr2)的活化来触发促炎介质。在这些介质中有il-8，其表达由痤疮丙酸杆菌诱导。
肿瘤坏死因子-α(tnf-α)是涉及痤疮发病机制的另一种促炎细胞因子(archivesofdermatologicalresearch2008，第300卷，第7期，第371-376页)。
白柳树皮(白柳)的提取物含有水杨苷及其衍生物，其已经作为解热药和在许多风湿病的治疗中使用超过一个世纪。
草药产品例如来自柳属(salix)物种的树皮的各种制剂在整个欧洲充分公认用于治疗不同起源的炎症状况和疼痛。
柳属提取物已在各种动物模型中证实了镇痛、消炎和解热效应(loniewski等人2002)。
例如，对于含有12％水杨苷的柳属提取物，剂量依赖性效应已在热板和角叉菜胶诱导的爪水肿测试(分别为了证实镇痛和抗炎效应建立的测试程序)中得到报道(loniewski等人2002)。
水杨苷当口服时已知为有效的抗炎剂。
认为当局部应用于人皮肤时，水杨苷可能具有抗衰老能力。来自研究的数据显示局部应用含有0.5％水杨苷的精华制剂提供了广谱抗衰老益处，目标是可见的人皮肤衰老的主要征兆。针对基线在皮肤衰老的结构相关征兆中指出统计学改善。这些包括皱纹、细纹、颚线轮廓、紧致度、延展性和密度。针对基线还在斑点状色素沉着、皮肤色调不均匀、光泽、水合和触觉粗糙度中可见统计学改善。当在产品制剂中局部应用于人皮肤时，这些结果证实了水杨苷改善可见的衰老征兆的能力。(gopaulremona等人，anevaluationoftheeffectofatopicalproductcontainingsalicinonthevisiblesignsofhumanskinagingjournalofcosmeticdermatology,9,196–201)
根据现有技术已知水杨苷可用作化妆品和局部皮肤病学制剂中的抗刺激活性化合物(ep0801946)。
水杨苷也可用于与另外的草药提取物组合。de10034328公开了用于外部应用于皮肤，尤其是因红斑痤疮(acnerosacea)而变红的皮肤的化妆品制剂，所述化妆品制剂含有在水性介质中的槲皮素、芦丁、水杨苷和七叶素。
1,2-链烷二醇如1,2-戊二醇(inci：戊烯二醇)、1,2-己烷二醇(inci：1,2-己二醇)和1,2-辛二醇(inci：辛酰二醇)及其组合是在个人护理产品中广泛用作增湿剂和抗菌剂的多功能成分。本领域技术人员众所周知，这些物质显示针对痤疮丙酸杆菌的特异性抗菌活性。
wo2011117126描述了1,2-癸二醇和甘草查耳酮a和肉毒碱的组合，所述组合针对痤疮丙酸杆菌(propionibacteriumacnes)(痤疮丙酸杆菌(p.acnes))有效而不刺激皮肤。
ep1731036公开了用于痤疮治疗的含有不同1,2-链烷二醇的混合物。
用于治疗油性和有瑕疵皮肤的常规产品，例如含有水/乙醇和/或表面活性剂的清洁产品具有通常使皮肤变得干燥的缺点，并且仅发挥很少的皮肤护理作用。特别不利的是，身体对经过较长时间段的含有乙醇和/或洗涤剂的溶液使用的反应可能是皮脂的过度产生，这抵消了在油性、有瑕疵和痤疮倾向皮肤中的皮脂减少的主要治疗目标。
对于痤疮的局部治疗，存在痤疮剂，如强氧化剂，如过氧化苯甲酰；α-羟基酸，如水杨酸和乳酸；脂肪族二羧酸如壬二酸；类视黄醇如维甲酸(同义词：全反式视黄酸)、全反式视黄醛和13-顺式视黄酸(异维a酸)；抗雄激素(5α-还原酶)和抗生素如克林霉素、四环素和红霉素。
所述物质通常针对痤疮丙酸杆菌仅具有非常温和的抗微生物活性，并且必须在化妆品和皮肤病学制剂中以相对高的浓度使用-例如高达5重量％过氧化苯甲酰和高达20重量％的壬二酸。
然而，由于高剂量，皮肤被非常不利地过度使用，这特别表现在非常干燥的皮肤中，这通常部分与由于皮肤ph的强烈降低的严重皮肤刺激相关。
强氧化剂如过氧化苯甲酰、α-羟基酸如水杨酸和乳酸、以及脂肪族二羧酸如壬二酸的有效性是基于痤疮丙酸杆菌的抑制。
期望具有提供痤疮治疗的化妆品或皮肤病学制剂，所述化妆品或皮肤病学制剂具有针对痤疮丙酸杆菌(propionibacteriumacnes)(痤疮丙酸杆菌(p.acnes))改善的活性，且尤其是针对发炎的黑头粉刺改善的炎症活性，而不严重刺激皮肤。
该问题通过包含1,2-癸二醇和柳树皮提取物的组合的化妆品或皮肤病学组合物得到解决。与单一物质相比，该制剂令人惊讶地显示协同的抗菌和抗炎效应。
实验部分
测定对革兰氏阳性菌的mic和mbc
测试目的
测试的目的是测定一种或多种样品针对微生物的抗微生物活性。在测定的测试条件下，获得的值必须视为测试样品对于测定的微生物物种特有的。
方法描述
制备含有用测试微生物接种的培养肉汤的一系列试管，并且要测试的物质以递减的标量浓度引入。
将培养物在预选微生物的最佳温度和最佳生长条件下温育足够的时间段，以证实发展。
然后通过目视观察指示生长的浊度来确定其中发展微生物群体的试管。其中物质以足够浓度存在以抑制生长的试管保持澄清。当样品本身的性质阻止视觉读数时，或者如果希望确定发展的缺乏是由于微生物抑制作用还是由于微生物杀死作用，则转移到适当的琼脂培养基用于确认。
解释标准
在其下微生物的生长被抑制的样品浓度视为最低抑制浓度(mic)，而在其下不再存在活微生物的样品浓度视为最低杀菌浓度(mbc)
a)不同物质针对葡萄球菌属菌种的抗菌活性的评估
进行评估针对革兰氏阳性菌的抗菌活性的测试，评估下述物质：
补骨脂酚、乳铁蛋白、月桂酸、白藜芦醇、白柳提取物。
根据上述方法测试了这些物质针对痤疮金黄色葡萄球菌(staphylococcusaureusacnes)atcc25923和表皮葡萄球菌(staphylococcusepidermidis)atcc12228的抗菌活性。结果显示于表1中。
表1
不同物质针对痤疮金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的最低抑制浓度(mic)和最低杀菌浓度(mbc)
测试显示，就测试的其他物质而言，白柳提取物针对革兰氏阳性菌的活性较弱。
b)不同物质针对痤疮丙酸杆菌的抗菌活性的评估
在另一组实验中，我们根据上述方法测试了单独和组合的白柳提取物和1,2-癸二醇的抗菌活性，所述1,2-癸二醇是已知显示针对痤疮丙酸杆菌的抗菌活性的物质。
所使用的微生物菌株是以2.6x104细胞/毫升培养基的浓度滴定的痤疮丙酸杆菌atcc11827。
结果显示于表2中。
表2
1,2-癸二醇和白柳提取物针对痤疮丙酸杆菌的最低抑制浓度(mic)和最低杀菌浓度(mbc)
白柳提取物单独仅显示弱抗菌活性。
1,2-癸二醇已知针对痤疮丙酸杆菌有效。
白柳提取物和1,2-癸二醇的组合(1:1)令人惊讶地展示针对痤疮丙酸杆菌的协同抗菌效应。
1,2-癸二醇和白柳提取物的组合能够获得两倍浓度的1,2-癸二醇的相同mic，并且极大改善其mbc。
所选择的顺序关联度与过氧化苯甲酰一致，所述过氧化苯甲酰通常已知为针对痤疮丙酸杆菌的强抗菌剂。
白柳提取物和1,2-癸二醇的抗炎活性的体外评估
该测试的目的是借助于在生物实验模型(角质形成细胞培养物hacat)中tnfα、il1α、il8合成调节的研究，来评估白柳提取物、1,2-癸二醇及其组合的抗炎活性。
tnfα、il1α、il8是与痤疮过程相关的炎症介质。
基于痤疮过程在皮脂腺毛囊内部执行，选择角质形成细胞培养物作为实验模型，所述皮脂腺毛囊是由角质形成细胞组成的组织。
为了在我们的实验模型中刺激炎症过程，选择了脂多糖(lps)。lps是由细菌例如痤疮丙酸杆菌分泌的促炎介质。
1,2-癸二醇(smal)在机械搅拌和培养基的添加下用玉米油(37℃)乳化，从下述比率开始：在1ml培养基的最终体积(37℃)中，用100μl玉米油乳化的0.05g。
将白柳提取物(wmal)在培养基中直接稀释，从下述比率开始：在1ml(37℃)中的0.05g；在培养基(37℃)中的后续稀释。
对于测试执行，用lps(来自大肠杆菌(escherichiacoli)的脂多糖，10ng/ml)和以3个浓度的测试产品处理人角质形成细胞(hacat)，在初步细胞毒性测试后在非细胞毒性试剂中加以选择。
在监测的实验期结束时，借助于elisa测定来测量细胞因子水平。
将结果与阴性对照(未经受lps的细胞，ctr-)和阳性对照(用lps处理的细胞，ctr+)进行比较。
通过使用5.0％至0.0012％的浓度范围(连续稀释1:2)，对两种产品进行初步细胞毒性测试。根据所获得的结果，选择下述浓度来分析抗炎活性：
1,2-癸二醇(smal)：0.002％
白柳提取物(wmal)：0.04％-0.02％-0.01％
对测试开始初期的两种原材料的混合物执行第二次细胞毒性测试，以验证抗炎活性中的作用协同性；测试浓度如下：
smal0.002％+wmal:0.04％-0.02％-0.01％
对照和用测试产品处理的细胞的培养基用于借助于elisa法的促炎细胞因子tnfα、il1α和il8的剂量。
商业elisa试剂盒用于细胞因子数量的测定。
定量测定使用由已知标准和不断增长浓度的标准细胞因子组成的校准曲线。
不同实验组中获得的数据经受统计学分析，并且根据t检验进行比较。对于p<0.05，变化视为显著的。
在下表3中，报告了对于每个测试系列获得的数据。
结果表示为在实验期过程中释放到培养基内的细胞因子(平均值±标准差)以及与对照相比的平均％变化。
为了比较两个不同的工作期，所获得的数据以0-100％的尺度标准化，其中ctr-为0，并且ctr+为100％；所有其他数据在此间隔内计算。
对这些数据执行通过t检验的统计学分析，并且p<0.05的变化视为显著的。
在获得的结果的基础上，观察到smal和wmal能够显著降低lps诱导的炎症标记物tnfα、il1α和il8的释放，所述炎症标记物都与痤疮有关。
对于分析的所有物质，以组合的物质wmal和smal显示协同效应。
表3
用smal、wmal及其结合处理的细胞培养物ctr-、ctr+中的细胞因子的剂量。结果表示为平均值±标准差(以ng/l表示)和与对照相比的平均％变化。
制剂可具有各种性质，基于水的、水-醇和无水的。在最常用中的有表面活性剂体系(甚至包括例如洗发剂、泡浴剂、沐浴露、液体肥皂和固体肥皂、胶束水、液体洗涤剂)、油包水乳液、水包油乳液、精华、凝胶、油、水性溶液、水醇溶液、无水棒、粉饼、洗剂、乳、防晒霜、晒后产品和遮瑕(camouflage)产品(即cc霜、bb霜)。
任选可能和有利的是使用根据本发明的组合物作为药物制剂的基质。
本领域技术人员当然知道，如果没有常规助剂和添加剂，化妆品组合物通常是不可想象的。在其中包括例如稠度赋予剂、填料、香料、着色剂、乳化剂、另外的活性化合物例如维生素或蛋白质、防晒剂、稳定剂、驱虫剂、醇、水、盐、具有蛋白水解或角质水解活性的物质、增稠剂、润肤剂、脂肪酸、螯合剂、舒缓剂、二醇、着色剂、缓冲物质。
柳树皮提取物根据欧洲药典专著“extracta”进行制备。用水和/或乙醇提取柳属的各个物种包括红皮柳(s.purpureal.)、s.saphnoidesvill.和爆竹柳(s.fragilisl.)的完整或成碎片的干燥的嫩枝树皮或者完整的干燥的当年小枝小片。以水杨苷表示的水杨酸衍生物的总含量必须为至少5％；优选10％至20％。
根据本发明的白柳提取物必须滴定至不小于20％(w/w)的表示为水杨苷的水杨酸衍生物的总浓度。
白柳提取物和1,2-癸二醇之间的比率为1:100至100:1，或1:50至50:1，或1:10至10:1，优选1:5至5:1；更优选1:1。
制剂中白柳提取物的总量在0.001％至10％，优选0.01％(w/w)至5％(w/w)，更优选0.3％(w/w)至1％(w/w)的范围内。
制剂中1,2-癸二醇的总量在0.001％(w/w)至10％(w/w)，优选0.01％(w/w)至5％(w/w)，更优选0.3％(w/w)至1％(w/w)的范围内。
实例
下述实例不应表示对本发明的限制。
实例1
防晒霜
实例2
精华
实例3
保湿膏
实例4
凝胶
实例5
液体洗涤剂
实例6
cc霜
实例7
增湿霜
实例8
洗涤剂
实例9
防晒霜
实例10
防晒霜2