发明领域本发明涉及吡唑啉衍生的化合物以特定的用量方案用于治疗哺乳动物中与退行性关节疾病或病症相关的疼痛和炎症的用途。特别地，本发明涉及选择性cox-2阻断化合物e-6087以每周用量方案用于治疗与退行性关节疾病(诸如骨关节炎)或任何这样的疾病相关的病症(诸如跛行)相关的疼痛和炎症的用途。本发明涉及哺乳动物的治疗，优选犬的治疗。发明背景退行性关节疾病，也称为犬骨关节炎或骨关节炎，是一种特征为与滑膜关节组织的病理变化(包括关节软骨的丧失)相关的疼痛和跛行的疾病过程(sanderson，r.o.，beata，c.,flipo，r.m.，genevois，j.p.，macias，c.tacke，s.，vezzoni，aandinnes，jf(2009).systematicreviewofthemanagementofcanineosteoarthritis.theveterinaryrecord，164：418-424.以及innes，j.,o'neil，t.andlascelles，d.(2010)useofnon-steroidalanti-inflammatorydrugsforthetreatmentofcanineosteoarthritis.inpractice，32：126-137)。具体地说，存在关节软骨的细胞外基质的增加的降解，随后产生炎症介质和退行性酶，其导致进一步的退行性和炎症变化。针对退行性关节疾病不存在已知的治愈方法。其治疗通常包括疗法(像非甾体抗炎药(nsaid)和镇痛药治疗、营养品、功能性食品、物理治疗)和替代疗法(如针灸治疗)的组合。nsaid是抑制酶环加氧酶(cox)的酸性抗炎剂，该酶催化花生四烯酸到前列腺素和血栓烷的转化。20世纪90年代初的进展显示存在cox的两种亚型，即cox-1和cox-2。在一方面，cox-1被认为是组成型形式，因为其产生对于正常生理功能重要并由许多组织(包括胃肠细胞、血小板、内皮细胞和肾细胞)产生的前列腺素。另一方面，cox-2被认为是该酶的可诱导形式，其表达在基础条件下受到严格控制，但在炎症的存在下被显著上调。已知促炎细胞因子刺激cox-2在许多细胞中的表达，包括滑膜细胞、内皮细胞、软骨细胞、成骨细胞、单核细胞和巨噬细胞。事实上，与健康犬相比，来自具有骨关节炎的犬的髋部的滑膜和软骨下骨组织已显示呈现出增加的cox-2表达。大多数nsaid的主要作用机制是通过与cox-1和cox-2同工酶非选择性结合并抑制其作用来阻断前列腺素的合成。nsaid的主要治疗作用和毒性作用与这种机制有关，特别是当需要长时间治疗时，如在退行性关节疾病中。在过去几十年中，已经开发了一类新的nsaid，即昔布类(coxibs)，其作用对于同工酶cox-2具有高度选择性，这允许目标治疗效果而没有与cox-1抑制相关的常见副作用。非罗考昔吗伐考昔罗贝考昔和西米考昔是目前在欧洲和/或美国许可的用于治疗犬中的退行性关节疾病的昔布类。目前市场上存在两种经受不同用量方案的昔布类：每天施用一次的昔布类和每月施用一次的昔布类哺乳动物，特别是宠物如犬的炎症性关节疾病的治疗传统上是以每天口服施用昔布类进行的。与人类情况相反，动物和宠物口服施用药物主要有两个问题。第一个是动物对药物的接受度，其可以从良好的接受度到低接受度变化。为了解决该问题，已经开发了具有香味的制剂，以便增加动物食欲并促进口服摄入。第二个问题是给动物或宠物施用药物的人对日常用量进行非常密切的治疗监督。常见的是，宠物的主人因为疏忽或因为每天与动物接触的复杂性而错过一些剂量的施用。这些问题对于长期或慢性治疗诸如如下骨关节炎甚至更为重要：在所述骨关节炎中丧失对用量方案的治疗坚持性可能导致缺乏疗效或不完整的疗效。为了解决这个问题，提出并开发了一种用于每月治疗的产品，其原则上适合于保护长期治疗中的治疗坚持性。然而，将在动物生物体中存在一个月的药物的施用限制了在治疗期间动物可能需要的其它药物的施用。不可能除去产品持续如此长的时间对于那些可能形成对产品的不良反应的动物来说也是一种风险，因此用每月产品治疗的安全性是为这种治疗开处方的兽医所关心的问题。因此，需要开发一种治疗，其避免向动物施用每日用量的缺点以便改善治疗坚持性，但同时避免施用导致抗炎药物的血液水平持续太长时间(这在动物不能耐受药物的情况下可能是一种风险)的每月用量。本发明通过以每周用量使用化合物e-6087来解决上述问题，每周剂量尝试保持对持久作用产品的治疗坚持性的舒适性和优点，但是保持足够的边际安全性。具有下式的e-6087首次公开在ep1083171中，其中教导了其在大鼠中的抗炎活性。然而，该文件没有提及关于退行性关节疾病的治疗中的任何具体用量方案。附图说明图1：表示在a)未治疗的动物中和在b)在第0天和第12天用4mg/kg体重的e-6087治疗的动物中的跛行评价。灰色阴影表示关节炎诱导期，以及黑色阴影表示时间(由黑色阴影的宽度表示)和每次诱导后显示的跛行分数。未治疗的动物在每次诱导期后显示出最高的跛行分数。在治疗组中，尽管跛行在第一剂4mg/kg的e-6087之后两小时未被控制，但是它在治疗的第7天被轻微控制，并且在第12天施用4mg/kg的第二剂后在第14天和第21天被完全控制。图2：表示在a)未治疗的动物中和b)在第0天和第12天用4mg/kg体重的e-6087治疗的动物中的疼痛评价。灰色阴影表示关节炎诱导期，以及黑色阴影表示时间(由黑色阴影的宽度表示)和每个诱导期后显示的疼痛分数。在未治疗的动物中，每次诱导期后，疼痛达到最高分数的一半。在治疗组中，虽然疼痛在4mg/kg的第一剂两小时后未被控制，其在第7天被轻微控制，且在第12天施用4mg/kg的第二剂后第14天和第21天被完全控制。图3：表示在每个诱导期后(第0、14和28天)显示最高跛行分数的未治疗的动物中的联合目测跛行评价。图4：表示涉及在第2、4、9、14、23和28天诱导后来自a、b和c组的动物中的联合目测跛行评价的总体结果。该结果证明了重复施用e-6087的渐进性抗炎/镇痛效果。图5：来自施用8mg/kg的负荷剂量随后每周4mg/kg的e-6087后的模拟数据的与90％置信区间一起的典型药代动力学曲线的散点图。在第一次药物施用后的几个小时期间，只有15％的动物将达到高于2216ng/ml(e-6087的最低毒性浓度-mtc)的e-6087水平。对于随后的每周剂量，预计任何动物都不会达到高于e-6087的mtc的药物水平。在e-6087(以稳态)的10次/周施用后，97％的被治疗的犬在cmaxss时将达到高于536ng/ml的水平。基于这些模拟结果，这种口服每周给药时间表在安全性和有效性的观点下似乎是足够的。图6：表示在实地条件下进行的随机化、盲法多中心临床试验中用安慰剂治疗的具有自然发生的骨关节炎的犬中的平均“临床总分”(css)随时间的进展。需要6以下的css(虚线)来认为改善是临床相关的。图7：代表在实地条件下进行的随机化、盲法多中心临床试验中用4mg/kg负荷剂量接着每周2mg/kg的e-6087治疗的具有自然发生的骨关节炎的犬中的平均“临床总分”(css)随时间的进展。需要6以下的css(虚线)来认为改善是临床相关的。技术实现要素：本发明的主要目的是基于发现适用于依赖e-6087的使用的治疗退行性关节疾病或病症相关的疼痛和炎症的新用量方案。实际上，本发明的目的是化合物e-6087用于治疗与哺乳动物中与退行性关节疾病或病症疾病相关的疼痛和炎症，包括施用1至6mg/kg体重的维持每周用量方案。在本发明中呈现的每周用量方案已被证明在犬的骨关节炎诱导模型中治疗与退行性关节疾病相关的疼痛和炎症是有效的。实例中显示的结果证明，在1至6mg/kg体重范围内的e-6087的每周用量方案能够在第一剂施用后一周左右显著降低跛行和疼痛并且从那时起完全控制跛行和疼痛。除了此处提供的维持每周用量方案之外，可以使用初始负荷剂量以便及早实现e-6087的期望效果。负荷剂量或维持用量方案(如果没有另外规定)总是指每kg体重的mg产品(或mg/kg体重)。每周用量方案意味着1至6mg/kg体重的e-6087的维持剂量必须在7天的基础上施用从而达到期望的效果。施用从建立的用量方案推迟得越多，治疗效果就越差。对用量方案的坚持对于治疗的良好结果是必要的。如本发明中所述的每周用量方案仍具有将剂量施用之间的合理时间组合在一起的优点，从而有助于以合理的安全边际坚持治疗。负荷剂量是在治疗开始时(即在治疗的第一天或者如果以两剂分开则优选在治疗的第一天和第二天)必须施用的2至12mg/kg体重的初始剂量。负荷剂量寻求早期实现所期望的效果，并且其使用特别适用于严重的病例。在本发明的上下文中，退行性关节疾病是导致关节软骨和软骨下骨的进行性丧失的那些疾病。退行性关节疾病的原因各不相同，并且可能包括遗传性、发育性、代谢性和机械性缺陷。症状可能包括关节疼痛、触痛、僵硬、锁定(locking)，以及有时是渗出。最常见的是，退行性关节疾病被称为骨关节炎，尽管它可能涵盖包括通常引起疼痛的退行性过程的其他疾病。退行性关节病症在本发明中被理解为在患有退行性关节疾病的受试者中发生的情况或症状，诸如例如在腿部患有骨关节炎的动物中的跛行。本发明的第一方面是化合物e-6087以1至6mg/kg体重的维持每周用量方案用于治疗与退行性关节疾病或病症相关的疼痛和炎症。在本发明的一个具体实施方式中，化合物e-6087用于以选自1.5至4.5mg/kg体重的维持每周用量方案治疗与退行性关节疾病或病症相关的疼痛和炎症。在更加具体的实施方式中，维持每周用量方案为4mg/kg体重。在另一个更加具体的实施方式中，维持每周用量方案为2mg/kg体重。在具体和特别优选的实施方式中，维持每周用量方案之前是e-6087的初始负荷剂量。在维持每周用量方案之前使用e-6087的负荷剂量对于严重病例或治疗与退行性关节疾病相关的急性至慢性疼痛/炎症是最佳的。使用负荷剂量允许及早地实现e-6087的期望效果。负荷剂量可以在治疗的第一天一次施用或分成两剂施用，所述第一剂在第一天施用并且第二剂在治疗的第二天施用，或者所述第一剂和第二剂在同一天的不同时间点施用。在任何情况下，负荷剂量始终在治疗开始时施用，并且在每周用量方案之前。e-6087的负荷剂量为约2至12mg/kg体重，更优选约3.5至9mg/kg。在特定和优选的实施方式中，e-6087的维持用量方案之前是施用8mg/kg体重的e-6087的负荷剂量，其以8mg/kg一次施用或以4mg/kg分两次次施用。当一次施用负荷剂量时，其必须在治疗的第一天施用。当负荷剂量以4mg/kg的两剂施用时，其可以在同一治疗起始日之内的不同时间点施用。在替代方案中，可以在治疗的起始日施用4mg/kg的第一剂一次，并且在第二天施用第二剂。在该具体实施方式中，e-6087的负荷剂量优选以8mg/kg体重施用一次，或者如果以4mg/kg体重的两剂施用，则优选地在治疗的起始日施用第一剂并且在第二天施用第二剂。在8mg/kg体重的e-6087负荷剂量以8mg/kg一次施用或以4mg/kg两次施用的特定实施方式中，治疗之后是每周维持用量为4mg/kg体重的e-6087。在本发明的另一个具体和优选的实施方式中，e-6087的维持剂量之前是施用4mg/kg体重的e-6087的负荷剂量，其以4mg/kg一次施用或以2mg/kg两次施用。当负荷剂量一次施用时，其必须在治疗的第一天施用。当负荷剂量以2mg/kg的两剂施用时，其可以在同一治疗起始日之内的不同时间点施用。在替代方案中，可以在治疗的起始日施用2mg/kg的第一剂一次，并且在第二天施用第二剂。在该具体实施方式中，e-6087的负荷剂量优选以4mg/kg体重施用一次，或者如果以2mg/kg体重的两剂施用，优选地在治疗的起始日施用第一剂并且在第二天施用第二剂。在其中以4mg/kg一次施用或以2mg/kg两次施用4mg/kg体重的e-6087的负荷剂量的具体实施方式中，治疗之后是2mg/kg体重的每周维持用量。在本发明的一个具体实施方式中，化合物e-6087用于治疗与退行性关节疾病或病症相关的疼痛和炎症，其中另外存在初始负荷剂量。如上一般讨论的，本发明的具体且特别优选的实施方式是当化合物e-6087用于治疗与退行性关节疾病或病症相关的疼痛和炎症时，其中所述用途包括(初始)负荷剂量。更具体地，化合物e-6087用于以选自2至12mg/kg体重的负荷剂量治疗与退行性关节疾病或病症相关的疼痛和炎症。在更具体和优选的实施方式中，e-6087的负荷剂量为约3.5至9mg/kg体重。在特别优选的实施方式中，e-6087的负荷剂量为约8mg/kg体重。在还更特别优选的实施方式中，8mg/kg体重的负荷剂量由8mg/kg的一剂或4mg/kg的两剂组成。在另一个特别优选的实施方式中，e-6087的负荷剂量为约4mg/kg体重。在更特别优选的实施方式中，4mg/kg体重的负荷剂量由4mg/kg的一剂或2mg/kg的两剂组成。本发明的优选实施方式是负荷剂量为8mg/kg体重，并且每周用量方案为4mg/kg体重。本发明的另一个优选实施方式是负荷剂量为4mg/kg体重，并且每周用量方案为2mg/kg体重。在本发明的一个具体实施方式中，化合物e-6087用于以遵循以上解释的治疗用量方案的方式治疗与哺乳动物中退行性关节疾病或病症疾病相关的疼痛和炎症，其中退行性关节疾病是骨关节炎。在另一个具体实施方式中，化合物e-6087用于以遵循之前解释的治疗用量方案治疗的方式与哺乳动物中的退行性关节疾病或病症相关的疼痛和炎症，其中退行性关节病症是跛行。虽然化合物e-6087可以用于以遵循之前解释的治疗用量方案的方式治疗针对任何种类哺乳动物的与退行性关节疾病或病症相关的疼痛和炎症，但其对于治疗犬是特别有用的。另一方面，本发明涉及用于治疗与哺乳动物中的退行性关节疾病或病症相关的疼痛和炎症的方法，包括施用1至6mg/kg体重的e-6087的维持每周用量方案。在具体实施方式中，用于本发明的治疗方法包括施用选自1.5至4.5mg/kg体重的e-6087的维持每周用量方案。在更具体的实施方式中，治疗方法包括施用4mg/kg体重的e-6087的维持每周用量方案。在另一个更具体的实施方式中，治疗的方法包括施用2mg/kg体重的e-6087的维持每周用量方案。在本发明方法的具体且特别优选的实施方式中，维持每周用量方案之前是施用e-6087的初始负荷剂量。在每周维持剂量之前的e-6087的负荷剂量在治疗严重病例或用于治疗与退行性关节疾病相关的急性至慢性疼痛/炎症的方法中是最佳的。包括负荷剂量的治疗方法允许及早实现e-6087的期望效果。本发明的治疗方法可以包括约2至12mg/kg体重，更优选约3.5至9mg/kg的e-6087的负荷剂量。在具体和优选的实施方式中，在本发明的方法中，e-6087的维持剂量方案之前是施用8mg/kg体重的e-6087的负荷剂量，其以8mg/kg一次施用或以4mg/kg两次施用。当一次施用负荷剂量时，其必须是在治疗的第一天施用。当负荷剂量以4mg/kg的两剂施用时，其可以在同一治疗起始日之内的不同时间点施用。在替代方案中，可以在治疗的起始日施用4mg/kg的第一剂一次，并且第二天施用第二剂。在本发明方法的该具体实施方式中，优选以8mg/kg体重一次施用e-6087的负荷剂量，或者如果以4mg/kg体重的两剂施用，优选在治疗的起始日施用第一剂，并且第二天施用第二剂。在其中8mg/kg体重的e-6087的负荷剂量以8mg/kg一次施用或以4mg/kg的两次施用的方法的具体实施方式中，治疗之后是4mg/kg体重的e-6087的每周维持剂量。在本发明方法的另一个具体和优选的实施方式中，e-6087的维持剂量之前是施用4mg/kg体重的e-6087的负荷剂量，该e-6087的负荷剂量是以4mg/kg一次施用或以2mg/kg两次施用。当一次施用负荷剂量时，其必须在治疗的第一天施用。当负荷剂量以2mg/kg的两剂施用时，其可以在同一治疗起始日之内的不同时间点施用。在替代方案中，可以在治疗的起始日施用2mg/kg的第一剂，并且第二天施用第二剂。在该方法的该具体实施方式中，e-6087的负荷剂量优选以4mg/kg体重施用一次，或者如果以2mg/kg体重的两剂施用，优选在治疗的起始日施用第一剂，并且第二天施用第二剂。在其中以4mg/kg一次或2mg/kg两次施用4mg/kg体重的e-6087的负荷剂量的方法的具体实施方式中，治疗之后是2mg/kg体重的每周维持用量。如以上一般讨论的，本发明的具体且特别优选的实施方式是其中治疗的方法包括施用化合物e-6087的初始负荷剂量。在本发明的优选实施方式中，本发明的治疗方法包括施用约2至12mg/kg体重的e-6087的负荷剂量。在更具体和优选的实施方式中，本发明的治疗方法包括施用约3,5至9mg/kg体重的e-6087的负荷剂量。在特别优选的实施方式中，本发明的治疗方法包括施用约8mg/kg体重的e-6087的负荷剂量。在另一个特别优选的实施方式中，本发明的治疗方法包括施用约4mg/kg体重的e-6087的负荷剂量。在更特别优选的实施方式中，本发明的治疗方法包括以一次8mg/kg或两次4mg/kg施用的约8mg/kg体重的e-6087的负荷剂量的施用。在另一个更特别优选的实施方式中，本发明的治疗方法包括以一次4mg/kg或两次2mg/kg施用的约4mg/kg体重的e-6087的负荷剂量的施用。在本发明的优选实施方式中，本发明的治疗方法包括施用8mg/kg体重的负荷剂量，和4mg/kg体重的每周用量方案。在另一个优选的实施方式中，本发明的治疗方法包括施用4mg/kg体重的负荷剂量，和2mg/kg体重的每周用量方案。在治疗的方法的另一个优选实施方式中，在治疗的第一天施用一次负荷剂量。在治疗的方法的又一个优选实施方式中，在同一治疗起始日内的不同时间点以两剂施用负荷剂量。在治疗的方法的又一个优选实施方式中，负荷剂量以两剂施用，在治疗起始日施用第一剂一次，并且在第二天施用第二剂。在治疗方法的特别优选的实施方式中，在同一治疗起始日内的不同时间点施用4mg/kg两次的负荷剂量。在治疗的方法的另一个特别优选的实施方式中，在同一治疗起始日内的不同时间点施用2mg/kg两次的负荷剂量。在优选的实施方式中，负荷剂量以4mg/kg的两剂施用，在治疗的第一天施用4mg/kg的第一剂，并且在第二天施用第二剂。在本发明方法的一个具体实施方式中，遵循如以上所解释的治疗用量方案施用化合物e-6087来治疗与哺乳动物中的退行性关节疾病或病症相关的疼痛和炎症，其中退行性关节疾病是骨关节炎。在该方法的另一个具体实施方式中，遵循之前所解释的治疗用量方案施用化合物e-6087以治疗与哺乳动物中的退行性关节疾病或病症相关的疼痛和炎症，其中退行性关节病症是跛行。虽然遵循之前所解释的治疗用量方案施用化合物e-6087来治疗与退行性关节疾病或病症相关的疼痛和炎症的方法适用于任何种类的哺乳动物，但其对于治疗犬是特别有用的。本发明的另一方面是化合物e-6087用于制备以1至6mg/kg体重的维持每周用量方案治疗与退行性关节疾病或病症有关的疼痛和炎症的药物的用途。在本发明的一个具体实施方式中，化合物e-6087用于制备以1.5至4.5mg/kg体重的维持每周用量方案治疗与退行性关节疾病或病症相关的疼痛和炎症的药物。在更具体的实施方式中，维持每周用量方案为4mg/kg体重。在更具体的实施方式中，维持每周用量方案为2mg/kg体重。在本发明的一个具体和优选的实施方式中，化合物e-6087用于制备用于治疗与退行性关节疾病或病症相关的疼痛和炎症的药物，其中另外存在初始负荷剂量。在本发明的一个具体实施方式中，化合物e-6087用于制备用于治疗与退行性关节疾病或病症相关的疼痛和炎症的药物，其中所述用途包括初始负荷剂量。在一个具体且特别优选的实施方式中，化合物e-6087用于制备以维持每周用量方案和e-6087的负荷剂量治疗与退行性关节疾病或病症相关的疼痛和炎症的药物。在药物制备中使用e-6087的负荷剂量对于严重病例或治疗与退行性关节疾病相关的急性至慢性疼痛/炎症是最佳的。使用负荷剂量允许及早实现e-6087的期望效果。在使用e-6087制备药物时，负荷剂量可以在治疗的第一天进行一次施用或被分成两剂，第一剂在第一天施用，并且第二剂在治疗的第二天施用，或第一剂和第二剂在同一天的不同时间点进行施用。在任何情况下，负荷剂量始终在治疗开始时施用，并且在每周用量方案之前。在一个特定和优选的实施方式中，e-6087用于制备如下的药物：其中e-6087的维持用量方案之前是施用8mg/kg体重的e-6087的负荷剂量，负荷剂量以8mg/kg一次施用或以4mg/kg施用两次。当负荷剂量准备施用一次时，必须在治疗的第一天施用。当负荷剂量准备以4mg/kg的两剂施用时，其可以在同一治疗起始日内的不同时间点施用。在替代方案中，可以在治疗的起始日准备施用4mg/kg的第一剂，并且在第二天施用第二剂。在该具体实施方式中，e-6087用于制备如下的药物：其中e-6087的负荷剂量优选以8mg/kg体重施用一次或如果以4mg/kg体重的两剂施用，优选第一剂在治疗的起始日施用，并且第二剂在第二天施用。在其中e-6087用于制备具有将以8mg/kg一次施用或以4mg/kg两次施用的8mg/kg体重的e-6087的负荷剂量的药物的特定的实施方式中，治疗之后是4mg/kg体重的e-6087的每周维持用量。在本发明的另一个具体和优选的实施方式中，e-6087用于制备如下药物：其中e-6087的维持剂量之前是以4mg/kg一次施用或者以2mg/kg两次施用的4mg/kg体重的e-6087的负荷剂量。当准备施用一次负荷剂量时，其必须在治疗的第一天施用。当负荷剂量准备以2mg/kg的两剂施用时，其可以在同一治疗起始日内的不同时间点施用。在替代方案中，可以在治疗的起始日准备施用一次2mg/kg的第一剂，并且在第二天施用第二剂。在该具体实施方式中，e-6087用于制备如下药物：其中e-6087的负荷剂量优选以4mg/kg体重施用一次或如果以2mg/kg体重的两剂施用，优选地，第一剂在治疗的起始日施用，并且第二剂在第二天施用。在其中e-6087用于制备具有将以4mg/kg一次施用或以2mg/kg两次施用的4mg/kg体重的e-6087的负荷剂量的药物的特定实施方式中，治疗之后是2mg/kg体重的每周维持用量。在本发明的一个具体实施方式中，化合物e-6087用于制备以选自2至12mg/kg体重的负荷剂量治疗与退行性关节疾病或病症相关的疼痛和炎症的药物。在更具体和优选的实施方式中，用于制备药物的e-6087的负荷剂量为约3,5至9mg/kg体重。在特别优选的实施方式中，用于制备药物的e-6087的负荷剂量为约8mg/kg体重。在更特别优选的实施方式中，8mg/kg体重的负荷剂量由8mg/kg的一剂或4mg/kg的两剂组成。在另一个特别优选的实施方式中，用于制备药物的e-6087的负荷剂量为约4mg/kg体重。在另一个更特别优选的实施方式中，4mg/kg体重的负荷剂量由4mg/kg的一剂或2mg/kg的两剂组成。在本发明的优选实施方式中，e-6087用于制备如下药物，其中负荷剂量为8mg/kg体重和每周用量方案为4mg/kg体重。在另一个优选的实施方式中，e-6087用于制备如下药物，其中负荷剂量为4mg/kg体重和每周用量方案为2mg/kg体重。在本发明的一个具体实施方式中，化合物e-6087用于制备遵循以上解释的治疗用量方案治疗与哺乳动物中的退行性关节疾病或病症相关的疼痛和炎症的药物，其中所述退行性关节疾病是骨关节炎。在另一个具体实施方式中，化合物e-6087用于制备制备遵循之前解释的治疗用量方案治疗与哺乳动物中的退行性关节疾病或病症相关的疼痛和炎症的药物，其中所述退行性关节病症是跛行。虽然化合物e-6087可以用于制备遵循之前解释的治疗用量方案治疗与任何种类的哺乳动物的退行性关节疾病或病症相关的疼痛和炎症的药物，但是其对于治疗犬特别有用。本发明的最终目的由包括被配制成用于以1至6mg/kg的维持每周用量方案施用的化合物e-6087和至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物表示。本发明的另一方面是包括被配制成1至6mg/kg的维持每周用量方案的化合物e-6087和至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物。本发明的另一方面是如下一种组合物：其包括被配制为1至6mg/kg的维持每周用量方案的药物的化合物e-6087和至少一种药学上可接受的赋形剂。赋形剂可以选自载体、支持材料、润滑剂、填充剂、溶剂、稀释剂、着色剂、调味剂如糖、抗氧化剂和/或凝集剂。在栓剂的情况下，这可能意味着用于胃肠外应用的蜡或脂肪酸酯或防腐剂、乳化剂和/或载体。赋形剂的选择和待使用的量将取决于药物组合物的应用形式。根据本发明的药物组合物可以适用于任何施用形式，无论是口服还是肠胃外施用，例如肺，鼻，直肠和/或静脉内施用。优选地，该组合物适合于口服施用。本发明的组合物可被配制成用于以优选地选自由片剂、糖锭(糖衣丸，drageé)、胶囊、丸剂、口香糖(口胶，chewinggum)、粉剂、滴剂、凝胶、果汁、糖浆、溶液和悬浮剂组成的组中的任何形式口服施用。用于口服施用的本发明的组合物还可以是多颗粒形式(优选微粒(微米粒子，microparticle)，微片(microtablet)，小丸(pellet)或颗粒)，可选地被压制成片剂、被填充到胶囊中或被悬浮在合适的液体中。合适的液体是本领域技术人员已知的。用于肠胃外应用的合适的制剂是溶液、悬浮剂、可复水(可重组，reconstitutable)干制剂或喷雾剂。本发明的化合物可以被配制成溶解形式或贴剂中的沉积物，用于经皮应用。皮肤应用包括软膏、凝胶、霜剂、洗剂、悬浮剂或乳剂。直肠应用的优选形式是通过栓剂。根据本发明的组合物可以根据本领域技术人员已知的标准程序来生产。下面描述了通过说明本发明的方式的许多实例，并且不以任何方式限制本发明。实验模型实验模型1：犬中的急性关节炎诱导已经通过在犬中使用有效的关节炎实验模型进行了两项研究来评估e-6087在不同用量方案下的疗效。在标题为实施例1和2的两项研究中，e-6087以其外消旋形式作为纯粉末施用。两个研究中使用的实验模型是相同的，并且其包括通过在犬的后膝(股骨胫骨)关节中接种尿酸盐晶体悬浮液来诱导急性关节炎。在阴性对照(未治疗)的犬中，这产生短暂的炎症/疼痛反应，所述炎症/疼痛反应导致在接种后2小时内可检测到严重的跛行并且总共持续时间为大约8至10小时。在治疗施用后的给定时间点，该反应的部分或完全抑制归因于其药理作用。在以下段落中解释该关节炎模型的方案。用于评价抗炎和镇痛效果的可逆性尿酸晶体源性关节炎模型的方案在下面的实施例中使用的可逆性尿酸晶体关节炎模型先前已经描述在文献[toutainp.l.等人.j.vet.pharmacol.therap.24,43-55,2001]中。浓度为10mg.ml-1的尿酸钠晶体悬浮液制备如下：·在100ml的刻度瓶中称量尿酸钠盐(sigma)。·加入0.9％nacl溶液至最终体积为100ml。·将悬浮液通过涡旋约5分钟、磁力搅拌5分钟在室温下混合，然后超声处理约1h。·将悬浮液分配在1.5ml的小瓶中，然后在120℃下高压灭菌2h。·最后通过涡旋5分钟将悬浮液混合，并且超声处理约1小时。在全身麻醉下，在没有预先用药(premedication)的情况下，使用propovet多剂量以6.5mg.kg-1的丙泊酚剂量通过静脉内途径进行关节内注射。这种诱导用药旨在导致快速发作麻醉持续约10分钟无意识，并在大约30分钟内完全恢复。对于大多数犬，再次注射propovet多剂量(半剂量)以维持适当的麻醉。将所有尿酸盐晶体注射液引入到后膝(股骨胫骨)关节中。在无菌条件下使用30mm长和1mm直径的无菌针头和2.5ml注射器进行关节内注射。通过滑膜抽吸来检查关节是否有成功的关节穿刺。对于每个关节内注射使用1毫升的尿酸盐晶体悬浮液。诱导炎症过程的持续时间预计为大约16至24小时，并且未治疗动物中的平均最大跛行时间为诱导后2至3小时。为了评价试验项目的抗炎和镇痛效果，分别调查了关节炎的两个临床体征：跛行和疼痛。使用以下评分系统来确定它们的强度：跛行分数分数无跛行–完全负重0中等跛行–部分负重1严重跛行–无负重到脚趾接触2疼痛分数分数触诊过程中无疼痛体征0轻微疼痛体征(例如识别时转头)1中等疼痛体征(例如四肢抽回)2严重疼痛体征(例如发声或变得有攻击性)3不允许触诊四肢4实验模型2：具有自然获得性骨关节炎的犬已经进行了一项研究(标题为实施例3)来评估e-6087在实地条件下具有自然发生的骨关节炎的犬中的疗效。以片剂施用e-6087。对于待包括在研究中的犬，必须满足以下标准：1.在开始任何研究活动之前获得所有者的同意。2.年龄≥12个月。3.体重≥5kg。4.一个(包括脊柱关节的脊柱(spine)、颅骨和脊锥(vertebralcolumn)除外)或更多个关节的骨关节炎临床体征持续至少3周。5.通过放射学证据证实了在犬中存在骨关节炎。如果不能获得在犬中存在骨关节炎的放射学证据，则在入组之前对犬进行x光检查(或等同方式例如x光扫描)，以显示一个或更多个受影响关节的骨关节炎的证据。6.最低临床总分(css)≥6。如果多于一个的关节受oa影响，则随后对受影响最严重的关节(脊柱除外)的疗效进行评价。一旦被包括，犬就被随机分配到治疗组中。一名医师负责在两种不同的用量方案之下对动物施用安慰剂或e-6087，而另一名医师负责在42天的随访期间盲法评估临床体征的进展。临床总分(css)用于在随访期间几个时间点疼痛和跛行的评价，包括以下顺序的临床评价：姿势、走路跛行、小跑跛行和触诊/操作疼痛。css是个体分数的总和。实施例实施例1：犬中急性关节炎诱导后口服施用e-6087的疗效评价。设计本研究来确定在犬中以4mg/kg口服单一次剂量e-6087后达到的e-6087血液水平是否确实有一些短期和/或长期抗炎和镇痛效果。另外，施用4mg/kg的e-6087的第二剂以评估价源自该分子在血液中积聚的最终效果。该研究总共持续28天。以七只雄性比格犬随机分配到3组进行研究。对照组中的犬没有接受任何治疗，而治疗组中的犬在d0和d12天以4mg/kg接受e-6087：研究期间，关节炎诱导模型对每只犬实施四次：-在第i组的犬中，在第0*、7、14**和21天。-在第ii组的犬中，在第2**、7、14**和21天。-在第iii组犬中，在第0、14和28天。*产品施用后两小时**e-6087施用后48小时，达到显著的e-6087血液水平。根据机构伦理委员会的建议，第一次和第三次接种在右侧后膝完成，而第二次和第四次接种操作在左侧后膝完成。在关节炎诱导的每一天，在不同的时间点(就在接种之前，以及接种的0.5、1、2、3、4、6、9和12小时后)评价治疗的抗炎和镇痛疗效。通过在每个时间点使用评分系统来评价关节炎的两种临床体征：目测跛行(当站立和行走时)和(接种的后膝)触诊时的疼痛。在每个时间点对每个组确定该参数的中值、最小值和最大值。在研究期间在不同时间点在i组和ii组犬中进行血液取样，以确定e-6087的血液浓度。结果：跛行评价：图1显示了跛行评价中的结果。在对照组中，在每次诱导后，跛行达到最高分数。然而，在治疗组中，尽管在第一剂4mg/kg的e-6087之后两小时跛行根本没有得到控制，但是其在d7天被轻度控制，并且在第二剂4mg/kg的e-6087后被完全控制(d14和d21)。疼痛评价：图2显示了疼痛评价中的结果。在对照组中，每次诱导后疼痛达到最高分数的一半。然而，在治疗组中，尽管在第一剂4mg/kg的e-6087之后两小时疼痛根本没有得到控制，但是其在d7天被轻度控制，并且在第二剂4mg/kg的e-6087后被完全控制(d14和d21)。这些结果表明，在4mg/kg的第二剂(第一剂之后第12天后施用)之后实现的e-6087的累积血液浓度导致至少在9天期间持续的快速抗炎/镇痛效果。来自用e-6087治疗的犬的血液样品的进一步分析证实了在施用第二剂化合物后血浆水平升高。在整个研究中没有观察到与e-6087施用有关的不良反应。结论：本研究中获得的结果得出如下总体结论：-在大约不到12天之中的两剂4mg/kg的e-6087对于达到临床上有效的e-6087血液浓度是必需的。-在大约不到12天之中以4mg/kg重复施用e-6087渐进地帮助犬控制实验诱导的跛行和疼痛。因此，可以将其视为对需要长期治疗的慢性病症的有用治疗。实施例2：犬中的急性关节炎诱导后口服施用负荷剂量和维持剂量的e-6087的疗效评价。设计本研究来评估e-6087两种不同治疗方案的有效性。在两种情况下，均施用负荷剂量，接着为每周维持剂量。本研究采用13只13至35个月龄且体重在9.45至13.02kg的雄性比格犬进行，其被随机分为4组：在本研究期间，针对每只犬实施三次关节炎诱导模型：-在a组的犬中：在第2天、第9天和第23天。-在b组的犬中：在第4天、第14天(治疗前)和第28天。-在c组的犬中：第0天(治疗后2小时)、第9天和第21天(治疗前)。-在d组的犬中：在第0天、第14天和第28天。根据机构伦理委员会的建议，第一次和第三次接种在右侧后膝中进行，而第二次接种在左侧后膝中进行。在关节炎诱导的每一天，在不同的时间点(就在接种之前，以及在接种0.5、1、2、3、4、6、9和12小时后)评价治疗的抗炎和镇痛效果。通过在每个时间点使用评分系统来评价关节炎的两种临床体征：目测跛行(当站立和行走时)和(接种的后膝)触诊时的疼痛。对被确定为站立和行走跛行分数的总和的联合目测跛行分数进行计算，并且最终用于疗效评估。在每个时间点对每个组确定该参数的中值、最小值和最大值。研究期间在不同时间点在a、b和c组的犬中进行血液取样，以便确定e-6087的血液浓度并将其与观察到的药理效果相关联。结果：在未治疗组(d组)中在第0、14和28天的关节炎诱导后观察到严重的炎症/疼痛反应，这证实了所用的关节炎实验模型的有效性(图3)。在a组和b组(治疗方案i)的犬中，在前两周期间(第2、4和9天)实施关节炎诱导后观察到轻微炎症/疼痛反应，并且在第14、23和28天进行诱导后观察到无(或非常轻微的)反应。这表明在该组的负荷剂量(第0和第1天4mg/kg)后达到的e-6087的血液浓度足以达到抗炎效果，同时以4mg/kg每周维持剂量继续该治疗方案，快速达到e-6087的足够血液水平，从而抑制与实验诱导的关节炎相关的跛行。另一方面，在c组(治疗方案ii)的犬中，虽然在第0天实施关节炎诱导后观察到严重的炎症/疼痛反应(8mg/kg负荷剂量后2小时)，但是从第9天开始观察到非常轻微的反应，同时继续具有4mg/kg每周维持剂量的治疗方案。在第9天，这个反应低于在同一时间点在a组中观察到的反应。因此，在实施治疗方案ii(单次8mg/kg负荷剂量)时，e-6087的疗效似乎出现较早。在图4中总结了证明e-6087重复施用的渐进性抗炎/镇痛效果的a、b和c组的总体结果。结论：得出的结论是，每周一次4mg/kg的治疗方案对于轻度病例或用于治疗慢性疼痛/炎症可能是足够的。使用e-6087对于更严重病例或治疗急性至慢性疼痛/炎症的最合适的治疗方案是单次8mg/kg负荷剂量或连续两次4mg/kg负荷剂量，接着分别为几次4mg/kg的维持剂量。使用负荷剂量对于及早实现药物的期望效果也可能是最佳的。图5描述了在犬中施用8mg/kg的负荷剂量随后每周4mg/kg的维持剂量的6087之后具有相关变异性(90％置信区间)的e-6087的典型药代动力学曲线。在a、b和c组的整个研究中没有观察到与e-6087施用有关的不良反应。实施例3：在具有自然发生的骨关节炎的犬中以4mg/kg的负荷剂量随后2mg/kg的每周维持剂量施用的e-6087的疗效评价设计本研究来评价e-6087在实地条件下的有效性。e-6087以4mg/kg的负荷剂量施用，随后以2mg/kg的每周维持剂量施用。该研究被设计为受控、随机、盲法、多中心临床试验。共有60只骨关节炎犬被包括在e-6087组中以及60只犬被包括在安慰剂组中。所有的犬经历了42天的随访期，其中在第0、7、14、28和42天进行了跛行和疼痛的临床评估。计算了每个时间点的跛行和疼痛参数的临床总分(css)。为了入选本研究，所有的犬在第0天必须具有6或>6的临床总分(css)。结果：结果表明，在随访期间，安慰剂组中的犬经历了css的渐进性减少。然而，该组中的平均css仍然高于阈值6，这意味着跛行和疼痛的减少在临床上是不相关的。另一方面，当与安慰剂组相比时，用e-6087治疗的犬从第0天起经历了更明显的css减少，到第28天这种减少是统计学上显著的(p<0.05)，并且到第42天是高度显著的(p<0.01)。根据这些结果，治疗组中的平均css在第7天到第14天之间下降到阈值6以下，这意味着跛行和疼痛的减轻在开始治疗后不久变成临床上相关的。结论：得出的结论是，在4mg/kg的负荷剂量之后每周一次的2mg/kgev-6087的治疗方案对于减少具有自然发生的骨关节炎的动物中的急性和/或慢性疼痛/炎症可能是足够的。使用负荷剂量对于及早实现药物的期望效果也可能是最佳的。当前第1页12当前第1页12