本发明涉及抗肿瘤剂的副作用减轻剂。
背景技术：
脱氧尿嘧啶核苷三磷酸酶(以下，也称为“dutpase”(ec3.6.1.23)。)是预防性的dna修复酶。已知是在天然型核酸三磷酸体中仅特异性地识别脱氧尿嘧啶核苷三磷酸，分解为脱氧尿嘧啶核苷单磷酸和焦磷酸的酶，在原核生物和真核生物两者中对于细胞的生存都是必须的。
在恶性肿瘤中，确认到恶性程度与dutpase的表达量相关(非专利文献1、2)，此外，报道了表达增强的肿瘤对于化学疗法显示抗性(非专利文献3)。另外，在培养癌细胞中，使用sirna使dutpase的表达量降低时，则显示出使胸苷酸合成酶抑制剂(以下，为“ts抑制剂”)的抗肿瘤效果增强(非专利文献4)。
另一方面，在专利文献1中公开了具有dutpase抑制作用的尿嘧啶化合物，专利文献2公开了该尿嘧啶化合物使抗肿瘤效果增强。
然而，上述尿嘧啶化合物会减轻抗肿瘤剂的副作用是完全未知的。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2009/147843号公报
专利文献2：国际公开第2011/065541号公报
非专利文献
非专利文献1：jclinpathol.2009apr；62(4)：364－9
非专利文献2：intjcancer.1999dec22；84(6)：614－7
非专利文献3：cancerres.2000jul1；60(13)：3493－503
非专利文献4：molpharmacol.2004sep；66(3)：620－6
技术实现要素：
发明所要解决的课题
本发明在于提供一种与抗肿瘤剂并用时减轻该抗肿瘤剂的副作用的抗肿瘤剂的副作用减轻剂。
用于解决课题的方法
本发明的发明人为了解决上述课题进行了反复深入的研究，结果发现，下述式(i)所示的在尿嘧啶环n－1位具有磺酰胺结构的尿嘧啶化合物或其盐，对于抗肿瘤剂具有优异的副作用减轻作用，特别是具有消化道毒性的减轻作用，作为该抗肿瘤剂的副作用减轻剂有用，从而完成了本发明。
即，本发明提供如下的〔1〕～〔20〕的发明。
〔1〕一种抗肿瘤剂的副作用减轻剂，其以下述式(i)所示的尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐为有效成分，
〔式中，r1表示氢原子或c1－6烷基，r2表示氢原子或卤原子，r3表示c1－6烷基、c2－6烯基、c3－6环烷基、(c3－6环烷基)c1－6烷基、卤代c1－6烷基、或饱和杂环基〕。
〔2〕如〔1〕所述的抗肿瘤剂的副作用减轻剂，其中，尿嘧啶化合物为上述式(i)中r1为氢原子、甲基或乙基，r2为氢原子，r3为环戊基、环丙基甲基或2,2,2－三氟乙基的化合物。
〔3〕如〔1〕或〔2〕所述的抗肿瘤剂的副作用减轻剂，其中，尿嘧啶化合物从以下的组中选择：
·n－(1－(3－(环戊基氧基)苯基)乙基)－3－((2,4－二氧代－3,4－二氢嘧啶－1(2h)－基)甲氧基)丙烷－1－磺酰胺；
·n－(3－(环丙基甲氧基)苄基)－3－((2,4－二氧代－3,4－二氢嘧啶－1(2h)－基)甲氧基)丙烷－1－磺酰胺；
·(r)－n－(1－(3－(2,2,2－三氟乙氧基)苯基)乙基)－3－((2,4－二氧代－3,4－二氢嘧啶－1(2h)－基)甲氧基)丙烷－1－磺酰胺。
〔4〕如〔1〕～〔3〕中任一项所述的抗肿瘤剂的副作用减轻剂，其中，抗肿瘤剂为代谢拮抗剂。
〔5〕如〔1〕～〔3〕中任一项所述的抗肿瘤剂的副作用减轻剂，其中，抗肿瘤剂为5－氟尿嘧啶(5－fu)、替加氟·吉美拉西·氧嗪酸钾配合剂(替加氟：吉美拉西：氧嗪酸＝1：0.4：1(摩尔比))和培美曲塞中的任意一种。
〔6〕下述式(i)所示的尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐在制造抗肿瘤剂的副作用减轻剂中的使用，
〔式中，r1表示氢原子或c1－6烷基，r2表示氢原子或卤原子，r3表示c1－6烷基、c2－6烯基、c3－6环烷基、(c3－6环烷基)c1－6烷基、卤代c1－6烷基、或饱和杂环基〕。
〔7〕如〔6〕所述的使用，其中，尿嘧啶化合物为上述式(i)中r1为氢原子、甲基或乙基，r2为氢原子，r3为环戊基、环丙基甲基或2,2,2－三氟乙基的化合物。
〔8〕如〔6〕所述的使用，其中，尿嘧啶化合物从以下的组中选择：·n－(1－(3－(环戊基氧基)苯基)乙基)－3－((2,4－二氧代－3,4－二氢嘧啶－1(2h)－基)甲氧基)丙烷－1－磺酰胺；
·n－(3－(环丙基甲氧基)苄基)－3－((2,4－二氧代－3,4－二氢嘧啶－1(2h)－基)甲氧基)丙烷－1－磺酰胺；
·(r)－n－(1－(3－(2,2,2－三氟乙氧基)苯基)乙基)－3－((2,4－二氧代－3,4－二氢嘧啶－1(2h)－基)甲氧基)丙烷－1－磺酰胺。
〔9〕如〔6〕～〔8〕中任一项所述的使用，其中，抗肿瘤剂为代谢拮抗剂。
〔10〕如〔6〕～〔8〕中任一项所述的使用，其中，抗肿瘤剂为5－氟尿嘧啶(5－fu)、替加氟·吉美拉西·氧嗪酸钾配合剂(替加氟：吉美拉西：氧嗪酸＝1：0.4：1(摩尔比))和培美曲塞中的任意一种。〔11〕一种下述式(i)所示的尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，其用于减轻抗肿瘤剂的副作用，
〔式中，r1表示氢原子或c1－6烷基，r2表示氢原子或卤原子，r3表示c1－6烷基、c2－6烯基、c3－6环烷基、(c3－6环烷基)c1－6烷基、卤代c1－6烷基、或饱和杂环基〕。
〔12〕如〔11〕所述的尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，其中，式(i)中，r1为氢原子、甲基或乙基，r2为氢原子，r3为环戊基、环丙基甲基或2,2,2－三氟乙基。
〔13〕如〔11〕所述的尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，其为选自下述的组中的化合物或其药学上可接受的盐。
·n－(1－(3－(环戊基氧基)苯基)乙基)－3－((2,4－二氧代－3,4－二氢嘧啶－1(2h)－基)甲氧基)丙烷－1－磺酰胺；
·n－(3－(环丙基甲氧基)苄基)－3－((2,4－二氧代－3,4－二氢嘧啶－1(2h)－基)甲氧基)丙烷－1－磺酰胺；
·(r)－n－(1－(3－(2,2,2－三氟乙氧基)苯基)乙基)－3－((2,4－二氧代－3,4－二氢嘧啶－1(2h)－基)甲氧基)丙烷－1－磺酰胺。
〔14〕如〔11〕～〔13〕中任一项所述的尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，其中，抗肿瘤剂为代谢拮抗剂。
〔15〕如〔11〕～〔13〕中任一项所述的尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，其中，抗肿瘤剂为5－氟尿嘧啶(5－fu)、替加氟·吉美拉西·氧嗪酸钾配合剂(替加氟：吉美拉西：氧嗪酸＝1：0.4：1(摩尔比))和培美曲塞中的任意一种。
〔16〕一种抗肿瘤剂的副作用减轻方法，其包括对需要其的对象施用有效量的下述式(i)所示的尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐的步骤，
〔式中，r1表示氢原子或c1－6烷基，r2表示氢原子或卤原子，r3表示c1－6烷基、c2－6烯基、c3－6环烷基、(c3－6环烷基)c1－6烷基、卤代c1－6烷基、或饱和杂环基〕。
〔17〕如〔16〕所述的方法，其中，尿嘧啶化合物为上述式(i)中r1为氢原子、甲基或乙基，r2为氢原子，r3为环戊基、环丙基甲基或2,2,2－三氟乙基的化合物。
〔18〕如〔16〕所述的方法，其中，尿嘧啶化合物从以下的组中选择：·n－(1－(3－(环戊基氧基)苯基)乙基)－3－((2,4－二氧代－3,4－二氢嘧啶－1(2h)－基)甲氧基)丙烷－1－磺酰胺；
·n－(3－(环丙基甲氧基)苄基)－3－((2,4－二氧代－3,4－二氢嘧啶－1(2h)－基)甲氧基)丙烷－1－磺酰胺；
·(r)－n－(1－(3－(2,2,2－三氟乙氧基)苯基)乙基)－3－((2,4－二氧代－3,4－二氢嘧啶－1(2h)－基)甲氧基)丙烷－1－磺酰胺。
〔19〕如〔16〕～〔18〕中任一项所述的方法，其中，抗肿瘤剂为代谢拮抗剂。
〔20〕如〔16〕～〔18〕中任一项所述的方法，其中，抗肿瘤剂为5－氟尿嘧啶(5－fu)、替加氟·吉美拉西·氧嗪酸钾配合剂(替加氟：吉美拉西：氧嗪酸＝1：0.4：1(摩尔比))和培美曲塞中的任意一种。
发明的效果
通过将本发明的抗肿瘤剂的副作用减轻剂与抗肿瘤剂并用，能够减轻消化道毒性等的抗肿瘤剂的副作用。因此，利用本发明，能够提供安全性更高的癌化学疗法，还能够实现将抗肿瘤剂增量给药，因此能够提供治疗效果更高的癌化学疗法。
附图说明
图1是表示荷瘤小鼠对于培美曲塞(pemetrexed)的体重变化率的图。
图2是表示荷瘤小鼠对于培美曲塞的腹泻表现率的图。
图3是表示荷瘤小鼠对于s－1的体重变化率的图。
图4是表示荷瘤小鼠对于s－1的体重变化率的图。
图5是表示荷瘤小鼠对于s－1的腹泻表现率的图。
图6是表示非荷瘤小鼠对于s－1的体重变化率的图。
图7是表示非荷瘤小鼠对于s－1的腹泻表现率的图。
图8是表示非荷瘤小鼠对于fcd的体重变化率的图。
图9是表示非荷瘤小鼠对于fcd的腹泻表现率的图
具体实施方式
在式(i)中，作为r1所示的“c1－6烷基”，可以列举碳原子数1～6的直链状或支链状的烃基，具体可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等，优选c1～3烷基，更优选甲基、乙基。
在式(i)中，r2所示的“卤原子”为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，优选为氟原子。
在式(i)中，作为r2优选为氢原子。
在式(i)中，作为r3所示的“c1－6烷基”，可以列举与上述r1相同的基团。
在式(i)中，r3所示的“c2－6烯基”表示包括碳－碳双键的碳原子数2～6的烃基，可以列举乙烯基、烯丙基、甲基乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。
在式(i)中，作为r3所示的“c3－6环烷基”，可以列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基等，优选为环戊基。
在式(i)中，r3所示的“(c3－6环烷基)c1－6烷基”表示具有上述环烷基的碳原子数1～6的烷基，优选为环丙基甲基。
在式(i)中，r3所示的“卤代c1－6烷基”表示具有上述卤原子的碳原子数1～6的烷基，优选为2,2,2－三氟乙基。
在式(i)中，r3所示的“饱和杂环基”优选表示优选具有1个或2个氧原子、氮原子、硫原子中的任意原子的单环性或二环性的饱和杂环基，可以列举例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、六亚甲基亚氨基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基等。
作为r3优选为环戊基、环丙基甲基、2,2,2－三氟乙基。
优选式(i)中，r1表示氢原子、甲基或乙基；r2表示氢原子；r3表示环戊基、环丙基甲基或2,2,2－三氟乙基的情况。
作为式(i)所示的尿嘧啶化合物的药学上可接受的盐，可以列举与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐；与钠、钾、镁、钙、铝等的无机碱、甲胺、乙胺、葡甲胺、乙醇胺等有机碱、或赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸等的碱性氨基酸的盐、或铵盐。另外，式(i)所示的尿嘧啶化合物中也包括光学异构体，还包括水合物。
本发明的式(i)所示的尿嘧啶化合物能够按照上述专利文献1或专利文献2制造。
如后述的实施例所示，式(i)所示的尿嘧啶化合物在与各种抗肿瘤剂并用时，具有将其该抗肿瘤剂的副作用减轻的作用。
因此，式(i)所示的尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐能够作为抗肿瘤剂的副作用减轻剂使用。
另外，式(i)所示的尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐能够用于施用其有效量而实现抗肿瘤剂的副作用减轻。
另外，式(i)所示的尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐能够用于制造抗肿瘤剂的副作用减轻剂。
在本发明中，“减轻抗肿瘤剂的副作用”是指在将式(i)所示的尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐与抗肿瘤剂并用时，减轻由该抗肿瘤剂造成的副作用。
其中，作为“副作用”，可以列举由于抗肿瘤剂而使造血细胞、口腔粘膜、消化道粘膜、毛囊细胞等正常细胞受到伤害而出现的症状，例如可以列举由于造血细胞受到伤害所造成的贫血、感染症、出血；由于毛囊细胞受到伤害所造成的脱发；由于口腔粘膜受到伤害所造成的口腔炎；由于消化道粘膜受到伤害(消化道毒性)所造成的恶心、腹泻等症状。其中，对消化道毒性更为有效，对腹泻特别有效。
作为通过本发明的抗肿瘤剂的副作用减轻剂将其副作用减轻的抗肿瘤剂没有特别限定，可以列举例如环磷酰胺、尼莫司汀等烷基化剂、顺铂、卡铂、奥沙利铂等铂制剂；代谢拮抗剂；紫杉醇、多西紫杉醇、伊立替康等植物生物碱系抗肿瘤剂等，优选为代谢拮抗剂。
其中，代谢拮抗剂是指癌细胞分裂、增殖时，与成为核酸的材料的物质的化学结构类似的化合物、或以其为有效成分的药剂，是妨碍核酸的生物合成或核酸的生物合成途径、抑制增殖的抗癌剂。可以列举例如5－氟尿嘧啶(5－fu)、替加氟·吉美拉西·氧嗪酸钾配合剂(替加氟：吉美拉西：氧嗪酸＝1：0.4：1(摩尔比)；以下称为“s－1”)、替加氟·尿嘧啶配合剂(替加氟：尿嘧啶＝1：4；以下称为“uft”)、卡培他滨、脱氧氟尿苷、5－氟－2'－脱氧氟尿苷(fdurd)、吉西他滨、阿糖胞苷等嘧啶系代谢拮抗剂、氟达拉滨、克拉屈滨、奈拉滨等嘌呤系代谢拮抗剂、培美曲塞、甲氨蝶呤等叶酸代谢拮抗剂等。
这些之中，优选胸苷酸(tmp)合成途径抑制剂。胸苷酸合成途径抑制剂是指代谢拮抗剂中，以胸苷酸合成酶抑制剂或二氢叶酸还原酶抑制剂等为代表的直接或间接地抑制与tmp的生物合成相关的酶的化合物、或以其为有效成分的药剂。胸苷酸合成酶抑制剂是指抑制胸苷酸合成酶的化合物、或以其为有效成分的药剂，可以列举例如5－氟尿嘧啶(5－fu)、s－1、uft、卡培他滨、脱氧氟尿苷、5－氟－2'－脱氧氟尿苷(fdurd)、卡莫氟(yamaful)等氟化嘧啶系代谢拮抗剂、培美曲塞、甲氨蝶呤、雷替曲塞等叶酸代谢拮抗剂和洛拉曲克二盐酸盐等。另外，二氢叶酸还原酶抑制剂是指，生物合成嘌呤类或胸苷酸等denovo合成(从头合成)所必须的四氢叶酸的酶的抑制化合物、或以其为有效成分的药剂，可以列举例如普拉曲沙(pralatrexate)、依达曲沙(edatrexate)等叶酸代谢拮抗剂或乙胺嘧啶、溴莫普林(brodimoprim)、曲麦克特(trimetrexate)葡萄糖醛酸等。
作为通过本发明的抗肿瘤剂的副作用减轻剂减轻其副作用的抗肿瘤剂，更优选胸苷酸合成酶抑制剂，更加优选含有替加氟·吉美拉西为有效成分的药剂、培美曲塞，特别优选s－1、培美曲塞。
另外，作为在将本发明的抗肿瘤剂的副作用减轻剂与上述抗肿瘤剂并用的情况下能够治疗的恶性肿瘤，没有特别限制，可以列举例如头颈部癌、食管癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、胆囊·胆管癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巣癌、子宫颈癌、子宫体癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸肿瘤、骨·软组织肉瘤、白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、皮肤癌、脑肿瘤等。
本发明的抗肿瘤剂的副作用减轻剂通过与抗肿瘤剂组合使用，能够提供减轻了抗肿瘤剂的副作用的癌化学疗法。此时，既可以将本发明的抗肿瘤剂的副作用减轻剂制成包含抗肿瘤剂的一剂型的制剂形态，也可以将本发明的抗肿瘤剂的副作用减轻剂和抗肿瘤剂分别进行制剂，设为在使用时并用的形态。
在以各自的形态使用本发明的抗肿瘤剂的副作用减轻剂和抗肿瘤剂的情况下，本发明的抗肿瘤剂的副作用减轻剂的给药方法和抗肿瘤剂的给药方法可以相同，也可以不同(例如口服给药和注射)。另外，抗肿瘤剂的副作用减轻剂和抗肿瘤剂的投与时期可以同时，也可以隔开间隔给药，两者的给药顺序也没有限定，可以适当选择。优选同时或者在施用一者后6小时以内施用另一者即可。
在以各自的形态使用本发明的抗肿瘤剂的副作用减轻剂和抗肿瘤剂的情况下，能够以“药盒”的形式提供。即，能够将本发明的抗肿瘤剂的副作用减轻剂和抗肿瘤剂分别制成任意的制剂形态，根据该制剂形态，收纳于通常使用的各种容器，制成包括人在内的哺乳动物的癌治疗用药盒。
本发明的抗肿瘤剂的副作用减轻剂作为医药品(医药组合物)使用，此时，除了式(i)所示的尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐以外，还可以根据需要配合药学的载体，根据预防或治疗目的制成各种给药形态。
作为该形态，可以列举例如口服剂、注射剂、栓剂、软膏剂、贴附剂等，优选口服剂。这些给药形态能够通过各个本领域技术人员所公知惯用的制剂方法来制造。
药学的载体可以使用作为制剂原材料惯用的各种有机或无机载体物质，作为固态制剂中的赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂；液状制剂中的溶剂、助溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、无痛剂等配合。另外，根据需要还可以使用防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、稳定剂等制剂添加物。
在制备口服用固态制剂的情况下，能够在式(i)所示的尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐中添加赋形剂、根据需要添加结合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味·矫臭剂等之后，根据常规方法制造片剂、包衣片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂等。
其中，作为赋形剂，可以列举乳糖、白糖、d－甘露糖醇、葡萄糖、淀粉、碳酸钙、高岭土、微结晶纤维素、二氧化硅等。作为结合剂，可以列举水、乙醇、1－丙醇、2－丙醇、单糖浆、葡萄糖液、α－淀粉液、明胶液、d－甘露糖醇、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、甲基纤维素、乙基纤维素、虫胶、磷酸钙、聚乙烯吡咯烷酮等。作为崩解剂，可以列举干燥淀粉、海藻酸钠、琼脂末、碳酸氢钠、碳酸钙、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、乳糖等。作为润滑剂，可列举精制滑石、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硼砂、聚乙二醇等。作为着色剂，可以列举氧化钛、氧化铁等。作为矫味·矫臭剂，可以列举白糖、橙皮、柠檬酸、酒石酸等。
在制备口服用液体制剂的情况下，能够在式(i)所示的尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐中加入矫味剂、缓冲剂、稳定剂、矫臭剂等，利用常规方法制造内服液剂、糖浆剂、酏剂等。此时，作为矫味·矫臭剂，可以为上述列举的物质，作为缓冲剂，可以列举柠檬酸钠等，作为稳定剂，可以列举黄芪胶、阿拉伯胶、明胶等。根据需要，也能够施加肠溶性包衣，或以效果的持续为目的，对口服制剂通过公知的方法施加包衣。对这样的包衣剂，可以列举羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚氧乙烯二醇、tween80(注册商标)等。
在制备注射剂的情况下，能够在式(i)所示的尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐中添加ph调节剂、缓冲剂、稳定剂、等渗剂、局部麻醉剂等，通过常规方法制造皮下、肌肉内和静脉内用注射剂。作为此时的ph调节剂和缓冲剂，可以列举柠檬酸钠、乙酸钠、磷酸钠等。作为稳定剂，可以列举焦亚硫酸钠、edta、硫代乙醇酸、硫代乳酸等。作为局部麻醉剂，可以列举盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因等。作为等渗剂，可以列举氯化钠、葡萄糖、d－甘露糖醇、甘油等。
在制备栓剂时，能够在式(i)所示的尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐中，添加该领域中公知的制剂用载体，例如聚乙二醇、羊毛脂、可可脂、脂肪酸甘油三酯等，在根据需要添加tween80(注册商标)这样的表面活性剂等之后，利用常规方法制造。
在制备软膏剂时，可以在式(i)所示的尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐中，根据需要配合通常使用的基剂、稳定剂、湿润剂、保存剂等，利用常规方法混合、制剂化。作为基剂，可以列举液体石蜡、白色凡士林、白蜂蜡、辛基十二烷醇、石蜡等。作为保存剂，可以列举对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯等。
在制备贴附剂时，在通常的支撑体上利用常规方法涂布上述软膏、霜剂、凝胶、糊剂等即可。作为支撑体，适合为包含棉、短纤维、化学纤维的纺织布、无纺布、软质氯乙烯、聚乙烯、聚氨酯等的膜或发泡体片。
应该在上述的各给药单位形态中配合的式(i)所示的尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐的量根据要适用其的患者的症状或其剂型等而并不固定，但一般而言，每给药单位形态，口服剂约为0.05～1000mg，注射剂约为0.01～500mg，栓剂约为1～1000mg左右。
另外，具有上述给药形态的药剂的每1天的给药量，根据患者的症状、体重、年龄、性别等而不同，不能一概而论，通常成人(体重50kg)每1天约为0.05～5000mg左右，优选为0.1～1000mg，优选将其1天1次或分成2～3次左右给药。
通过本发明的抗肿瘤剂的副作用减轻剂的使用，能够减弱抗肿瘤剂的副作用，因此作为抗肿瘤剂的给药量，为通常使用的给药量即可，也能够比通常使用的给药量增量使用。
本发明的抗肿瘤剂的副作用减轻剂和抗肿瘤剂的给药或者配合比例只要在发挥抗肿瘤效果的增强效果的范围就没有特别限制，相对于抗肿瘤剂1摩尔，将式(i)所示的尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐设为0.01～100摩尔左右，优选为0.07～64摩尔左右即可。其中，抗肿瘤剂的给药或配合比例以发挥抗肿瘤效果的有效成分的量为基准。例如，在为包含替加氟·吉美拉西的药剂的情况下，作为1天量，相对于替加氟1摩尔，将式(i)所示的尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐设为0.01～100摩尔左右，优选为0.15～64摩尔左右即可。在培美曲塞的情况下，相对于培美曲塞1摩尔，将式(i)所示的尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐设为0.01～100摩尔左右，优选为0.07～12摩尔左右即可。
实施例
以下表示实施例、试验例，更为详细地说明本发明，但本发明不受这些实施例的限制。
实施例1
(r)－n－(1－(3－(环戊基氧基)苯基)乙基)－3－((2,4－二氧代－3,4－二氢嘧啶－1(2h)－基)甲氧基)丙烷－1－磺酰胺的合成
按照专利文献1公开的方法合成。
1h－nmr(cdcl3)：δppm1.53(3h，d，j＝6.8hz)，1.56－1.98(10h，m)，2.67－2.78(1h，m)，2.80－2.91(1h，m)，3.42－3.60(2h，m),4.51－4.63(1h，m),4.74－4.89(2h，m)，5.05(2h，s)，5.76(1h，dd，j＝7.8hz，2.2hz)，6.77－6.89(3h，m)，7.20－7.27(2h，m)，8.76(1h，brs)：lrms(esi)m/z452[m+h]
实施例2
n－(3－(环丙基甲氧基)苄基)－3－((2,4－二氧代－3,4－二氢嘧啶－1(2h)－基)甲氧基)丙烷－1－磺酰胺的合成
按照专利文献1公开的方法合成。
1h－nmr(cdcl3)δ(ppm)：0.30－0.39(2h，m)，0.57－0.68(2h，m)，1.20－1.31(1h，m)，1.96－2.09(2h，m)，3.0(2h，t，j＝7.2hz)，3.57－3.64(2h，m)，3.81(2h，d，j＝6.9hz),4.25(2h，d，j＝6.1hz),4.89(1h，brs)，5.09(2h，s)，5.75(1h，dd，j＝7.9，1.8hz)，6.76－6.90(3h，m)，7.20－7.29(2h，m)，8.90(1h，brs)
实施例3
(r)－n－(1－(3－(2,2,2－三氟乙氧基)苯基)乙基)－3－((2,4－二氧代－3,4－二氢嘧啶－1(2h)－基)甲氧基)丙烷－1－磺酰胺的合成
按照专利文献1公开的方法合成。
1h－nmr(dmso-d6)δ(ppm)：1.37(3h，d，j＝6.8hz)，1.69－1.80(2h，m)，2.58－2.70(1h，m)，2.72－2.88(1h，m)，3.31－3.46(2h，m),4.39－4.45(1h，m),4.69－4.79(2h，m),4.99(2h，s)，5.60(1h，dd，j＝8.1，0.8hz)，6.91－7.08(3h，m)，7.26－7.31(1h，m)，7.63(1h，dd，j＝8.1，0.8hz)，7.73(1h，d，j＝8.6hz)，11.3(1h，brs)
[表1]
试验例1
对于培美曲塞的毒性减轻效果
在含有50％matrigel(基底胶)的pbs中悬浮人肺癌株nci－h441，以5×106细胞/0.1ml/个体移植到8周龄的balb/cajcl－nu小鼠(日本clea株式会社)右侧胸部皮下。在分组后的平均肿瘤体积超过100mm3的时期，测定肿瘤的长径和短径，以各组的肿瘤体积没有偏差的方式进行分组(每1组为6只)。另外，从5周龄至试验结束日，以低叶酸饲料饲育下的条件实施。
在生理盐水中溶解培美曲塞＜lclaboratories(株)制＞，在作为分组的第二天的第1天和1周后的第8天进行尾静脉给药。另外，在0.5％羟丙基甲基纤维素水溶液中悬浮化合物1，从分组的第二天起1天1次连续口服14天。培美曲塞给药量设为50mg/kg/天，化合物1给药量设为600mg/kg/天。
从分组后起每周测定体重(bodyweight，bw)2次，由下述式算出体重变化率(bodyweightchange，bwc)，进行毒性减轻效果的判定。
(式1)bwc(％)＝[bw－(第0天的bw)]/(第0天的bw)×100
[式中，bwc表示体重变化率，bw表示各测定日的体重，第0天的bw表示分组日的体重。]
试验结果表示在图1中。培美曲塞单剂时体重减少明显，而相对于此，通过并用本发明化合物，体重减少得以抑制。
另外，在药剂给药开始日起的15天中，对每个个体观察小鼠的肛门附近，由此确认腹泻表现的有无，算出各组中确认到腹泻的症状的比例作为腹泻表现率(％)，进行消化道毒性减轻效果的判定。
试验结果表示在图2中。培美曲塞单剂时以60％的频度观察到了腹泻的表现，而相对于此，通过并用本发明化合物，没有确认到腹泻的表现。
此外，将试验中的死亡个体数表示在表2中。培美曲塞单剂时，6例中观察到了1例的死亡例，但通过并用本发明化合物，没有确认到死亡例。
以上可知本发明化合物减轻培美曲塞的副作用。
[表2]
试验例2
对s－1的毒性减轻效果
将皮下传代的人乳腺癌株mx－1制成2mm见方的碎片，移植到5或6周龄的balb/cajcl－nu小鼠(日本clea株式会社)右侧胸部皮下。在分组后的平均肿瘤体积超过100mm3的时期，测定肿瘤的长径和短径，以各组的肿瘤体积没有偏差的方式进行分组(每1组为5只)。
在0.5％羟丙基甲基纤维素水溶液中悬浮s－1＜大鹏药品工业株式会社制＞和被检化合物，从分组的第二天起1天1次连续口服14天。s－1给药量设为可以期待有效性的用量的8.3mg/kg/天。被检化合物(化合物2，3)给药量设为75、100、150、300或600mg/kg/天，与s－1同时给药。
从分组起每周测定体重(bodyweight，bw)2次，由下述式算出体重变化率(bodyweightchange，bwc)，进行毒性减轻效果的判定。
(式1)bwc(％)＝[bw－(第0天的bw)]/(第0天的bw)×100
[式中，bwc表示体重变化率，bw表示各测定日的体重，第0天的bw表示分组日的体重。]
试验结果表示在图3和图4中。s－1单剂时确认到了体重减少，而相对于此，通过并用本发明化合物，体重减少得以抑制。
从药剂给药开始日的15天后，对每个个体观察小鼠的肛门附近，由此确认腹泻表现的有无，将各组中确认到腹泻的症状的比例作为腹泻表现率(％)算出，进行消化道毒性减轻效果的判定。
试验结果表示在图5中。s－1单剂时以80％以上的频度观察到腹泻的表现，相对于此，通过并用本发明化合物，腹泻的表现以用量依赖性的方式减少。
此外，将试验中的死亡个体数表示在表3中。s－1单剂时5例中观察到了1例的死亡例，但通过并用本发明化合物，则没有确认到死亡例。
以上可知本发明化合物减轻s－1的副作用。
[表3]
试验例3
对s－1的毒性减轻效果
对6周龄的balb/cajcl－nu小鼠(日本clea株式会社)进行体重测定后，以分组后的各组的体重均一的方式，通过随机分组法进行分组(每1组为5只)。
在0.5％羟丙基甲基纤维素水溶液中悬浮s－1＜大鹏药品工业株式会社制＞和被检化合物，从分组的第二天起1天1次连续口服14天。s－1给药量设为作为毒性用量的12mg/kg/天。被检化合物(化合物1)给药量设为300或600mg/kg/天，与s－1同时给药。
从分组起每周测定体重(bodyweight，bw)2次，由下述式算出体重变化率(bodyweightchange，bwc)，进行毒性减轻效果的判定。
(式1)bwc(％)＝[bw－(第0天的bw)]/(第0天的bw)×100
[式中，bwc表示体重变化率，bw表示各测定日的体重，第0天的bw表示分组日的体重。]
试验结果表示在图6中。s－1单剂时，确认到了体重减少(其中，如表3所示，5例中2例体重减少明显，第10天前后死亡，因此第12天以后的体重测量中的平均体重增加)。通过并用本发明化合物，体重减少以用量依赖性的方式被抑制。
另外从药剂给药开始日起连续14天，对每个个体观察小鼠的肛门附近，确认腹泻表现的有无，算出各组中确认到腹泻的症状的比例作为腹泻表现率(％)，进行消化道毒性减轻效果的判定。
试验结果表示在图7中。s－1单剂时给药期间中，以高频度确认到腹泻，特别是在第8天～第10天，以100％的频度观察到了腹泻的表现。而通过并用本发明化合物，腹泻的表现频度以用量依赖性的方式减少。
此外，将试验中的死亡个体数表示在表4中。s－1单剂时5例中观察到2例的死亡例，但通过并用本发明化合物，死亡例以用量依赖性的方式减少。以上可知本发明化合物减轻s－1的副作用。
[表4]
试验例4
对s－1的毒性减轻效果
对人肿瘤患者，实施单独施用s－1的多例临床试验和将s－1和化合物1并用给药的多例临床试验。
使用ctcae评价了从临床试验开始后到由于中止基准(原疾病恶化、患者的同意撤回)而中止试验为止的期间，患者所表现的腹泻的重症度。
在临床试验中，作为原则，s－1以30mg/m2的用量在餐后给药。但是，在将s－1单独给药的临床试验中，除了将s－1以30mg/m2的用量给药的三个试验外，进行以36mg/m2的用量在餐后给药的多个试验，作为这些试验整体的结果求出(合计n数为1800)腹泻的发生率。其中，以36mg/m2的用量给药的发生率和以30mg/m2的用量在餐后给药的发生率与5－fu的auc0-12基本等同。
化合物1与s－1同时给药。
比较s－1单剂与并用s－1和化合物1的患者的全等级(all)和等级3(g3)以上的腹泻的表现频度，将其结果表示在表5中。
施用s－1单剂的患者的全等级和等级3以上的腹泻表现率为29.6～49％和3.6～21％，而相对于此，并用s－1和化合物1进行给药的患者的这些腹泻表现率为18.8％和19％以及0％和1.6％，通过并用本发明化合物，腹泻的表现频度减少。
以上可知本发明化合物减轻s－1的副作用。
[表5]
试验例5
fcd的毒性减轻效果
研究了作为s－1的配合成分的替加氟、吉美拉西、氧嗪酸中，使用除去了有助于消化道减轻的氧嗪酸(jpnjclinoncol2009：39(1)2－15)以外的fcd(替加氟·吉美拉西＝1:0.4(摩尔比))的毒性减轻效果。
对6周龄的balb/cajcl－nu小鼠(日本clea株式会社)进行体重测定后，以分组后的各组的体重均一的方式，利用随机分组法进行分组(每1组为5只)。
在0.5％羟丙基甲基纤维素水溶液中悬浮fcd，从分组的第二天起1天1次连续口服14天。fcd给药量以替加氟换算量计设为10mg/kg/天。化合物1给药量设为150、300或600mg/kg/天，与fcd同时给药。
从分组后，每周测定体重(bodyweight，bw)2次，由下述式算出体重变化率(bodyweightchange，bwc)，进行毒性减轻效果的判定。
(式1)bwc(％)＝[bw－(第0天的bw)]/(第0天的bw)×100
[式中，bwc表示体重变化率，bw表示各测定日的体重，第0天的bw表示分组日的体重。]
将试验结果表示在图8中。fcd单剂时确认到了体重减少，而相对于此，通过并用本发明化合物，体重减少得以抑制。
另外，从药剂给药开始日起连续14天，对每个个体观察小鼠的肛门附近，由此确认腹泻表现的有无，将各组中确认到腹泻的症状的比例作为腹泻表现率(％)算出，进行消化道毒性减轻效果的判定。
将试验结果表示在图9中。
fcd单剂时在投与期间中，以高频度确认到腹泻，特别是在第10天以100％的频度确认到腹泻的表现。而通过并用本发明化合物，腹泻的表现频度以用量依赖性的方式减少。
以上可知本发明化合物减轻含有替加氟·吉美拉西作为有效成分的药剂的副作用。