相关申请
本申请要求2015年3月24日提交的美国临时申请号62/137,719(其完整内容在此通过引用并入本文)的优先权。
发明背景
生物剂，包括各种类型的细菌诸如炭疽芽孢杆菌(bacillusanthracis)和多重耐药性(mdr)炭疽杆菌、土拉热弗朗西丝氏菌(franciscellatularensis)、鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)、类鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiapseudomallei)和普氏立克次氏体(rickettsiaprowazekii)，可用作武器，其在美国对国家安全和公共卫生造成实质性威胁。四环素类已证明作为抗细菌剂的临床效用。作为一个家族，它们具有良好确立的安全和有效性的记录。四环素类通过多种途径发挥其抗细菌作用，包括结合至细菌核糖体的30s亚基并抑制氨基酰基-trna的结合。已知四环素类针对由各种病原体引起的感染具有活性。在许多情况下，四环素类适应于治疗和预防由这些病原体引起的疾病。
革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌间的四环素抗性的最流行的机制是核糖体保护和流出。两种机制在细菌类型间可容易转移，因为它们经常与可传播遗传元件(包括质粒、转座子和整合子)相关，并且已显示已经发生。因此，需要有效的抗细菌剂用于防止、预防和治疗由生物剂(包括可用作武器的那些)引起的感染。
发明概述
在一些实施方案中，本发明提供治疗有此需要的受试者中的细菌感染的方法，所述方法包括向所述受试者以约10mg至约1000mg的剂量给药有效量的化合物或其盐，使得所述受试者中的感染得到治疗，其中所述化合物是以下结构式的化合物a’：
其中所述细菌感染由可用作生物武器的细菌引起。
在一个实施方案中，所述化合物是以下结构式的化合物a：
在一些方面，所述细菌对通常用于治疗由所述细菌引起的感染的抗生素具有抗性。在一个具体方面，所述细菌是粉末或气溶胶的形式。在另一个具体方面，所述细菌能够形成孢子。在一些实施方案中，所述细菌可以作为孢子或经由食物或水源的污染来散播。
在一个实施方案中，所述细菌选自：
属于以下种的细菌：土拉热弗朗西丝氏菌(franciscellatularensis)、肉毒梭菌(clostridiumbotulinum)、鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)、类鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiapseudomallei)、伯氏考克斯氏体(coxiellaburnetii)、鹦鹉热衣原体(chlamydiapsittaci)、产气荚膜梭菌(clostridiumperfringens)、普氏立克次氏体(rickettsiaprowazekii)、空肠弯曲杆菌(campylobacterjejuni)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(yersiniaenterocolitica)、单核细胞增生李斯特氏菌(listeriamonocytogenes)；
属于以下属的细菌：芽孢杆菌属(bacillus)(例如，炭疽芽孢杆菌(b.anthracis)，包括多重耐药性(mdr)炭疽菌株)，布鲁氏菌属(brucella)(例如，流产布鲁氏菌(b.abortus)、狗布鲁氏菌(b.canis)、ceti布鲁氏菌(b.ceti)、inopinata布鲁氏菌(b.inopinata)、马耳他布鲁氏菌(b.melitensis)、microti布鲁氏菌(b.microti)、木鼠布鲁氏菌(b.neotomae)、羊布鲁氏菌(b.ovis)、pinnipedialis布鲁氏菌(b.pinnipedialis)、猪布鲁氏菌(b.suis))，志贺氏菌属(shigella)(例如，鲍氏志贺氏菌(s.boydii)、痢疾志贺氏菌(s.dysenteriae)、弗氏志贺氏菌(s.flexneri)和索氏志贺氏菌(s.sonnei))，弧菌属(vibrio)(例如，霍乱弧菌(v.cholerae))，沙门氏菌属(salmonella)(例如，邦戈沙门氏菌(s.bongori)和肠沙门氏菌(s.enterica))；和
属于大肠杆菌(e.coli)的腹泻型菌株的细菌。
在另一个实施方案中，所述细菌选自：
属于以下种的细菌：土拉热弗朗西丝氏菌(franciscellatularensis)、鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)、类鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiapseudomallei)、普氏立克次氏体(rickettsiaprowazekii)；和
属于以下属的细菌：芽孢杆菌属(bacillus)(例如，炭疽芽孢杆菌(b.anthracis)，包括多重耐药性(mdr)炭疽菌株)。
在一些实施方案中，所述细菌选自：
属于以下种的细菌：土拉热弗朗西丝氏菌(franciscellatularensis)、肉毒梭菌(clostridiumbotulinum)、鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)、类鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiapseudomallei)、伯氏考克斯氏体(coxiellaburnetii)、鹦鹉热衣原体(chlamydiapsittaci)、产气荚膜梭菌(clostridiumperfringens)、普氏立克次氏体(rickettsiaprowazekii)、空肠弯曲杆菌(campylobacterjejuni)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(yersiniaenterocolitica)、单核细胞增生李斯特氏菌(listeriamonocytogenes)；
属于以下属的细菌：芽孢杆菌属(bacillus)(例如，炭疽芽孢杆菌(b.anthracis)，包括多重耐药性(mdr)炭疽菌株)，布鲁氏菌属(brucella)(例如，流产布鲁氏菌(b.abortus)、狗布鲁氏菌(b.canis)、ceti布鲁氏菌(b.ceti)、inopinata布鲁氏菌(b.inopinata)、马耳他布鲁氏菌(b.melitensis)、microti布鲁氏菌(b.microti)、木鼠布鲁氏菌(b.neotomae)、羊布鲁氏菌(b.ovis)、pinnipedialis布鲁氏菌(b.pinnipedialis)、猪布鲁氏菌(b.suis))，志贺氏菌属(shigella)(例如，鲍氏志贺氏菌(s.boydii)、痢疾志贺氏菌(s.dysenteriae)、弗氏志贺氏菌(s.flexneri)和索氏志贺氏菌(s.sonnei))，弧菌属(vibrio)(例如，霍乱弧菌(v.cholerae))，沙门氏菌属(salmonella)(例如，邦戈沙门氏菌(s.bongori)和肠沙门氏菌(s.enterica))；和
属于大肠杆菌(e.coli)的腹泻型菌株的细菌。
在又另一个实施方案中，所述细菌选自：
属于以下种的细菌：土拉热弗朗西丝氏菌(franciscellatularensis)、鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)、类鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiapseudomallei)、普氏立克次氏体(rickettsiaprowazekii)；和
属于以下属的细菌：芽孢杆菌属(bacillus)(例如，炭疽芽孢杆菌(b.anthracis)，包括多重耐药性(mdr)炭疽菌株)。
在又另一个实施方案中，所述细菌选自：鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)和炭疽芽孢杆菌(bacillusanthracis)。
在一个实施方案中，将所述化合物每天一次或每天两次给药。
在一些实施方案中，将所述化合物静脉内或经口给药。
在一个实施方案中，将所述化合物以约50mg至约200mg的剂量静脉内给药。在一个进一步实施方案中，将所述化合物以约100mg的剂量给药。
在另一个实施方案中，将所述化合物以约100至约300mg的剂量经口给药。
在某些方面，本发明的方法包括将所述化合物、例如化合物a’或化合物a，给药至少3天、至少7天、至少14天、至少21天、至少30天或至少60天。在一个具体实施方案中，所述方法包括将所述化合物给药约30天或约60天。
在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者给药一个或多个负荷剂量的所述化合物，随后给药一个或多个维持剂量的所述化合物。在一个实施方案中，所述一个或多个负荷剂量可以大于所述一个或多个维持剂量。
在一个具体实施方案中，所述负荷剂量是静脉内剂量且所述维持剂量是经口剂量。在另一个具体实施方案中，所述负荷剂量是静脉内剂量且所述维持剂量也是静脉内剂量。在又另一个具体实施方案中，所述负荷剂量是经口剂量且所述维持剂量也是经口剂量。
在一个实施方案中，所述受试者是人。
在一些实施方案中，本发明还提供预防有此需要的受试者中的细菌感染的方法，所述方法包括向所述受试者以约10mg至约1000mg的剂量给药有效量的化合物或其盐，使得所述受试者中的感染得到预防，其中所述化合物是以下结构式的化合物a’：
其中所述细菌感染由可用作生物武器的细菌引起。
在一个实施方案中，所述化合物是以下结构式的化合物a：
在一些方面，所述细菌对通常用于治疗由所述细菌引起的感染的抗生素具有抗性。在一个具体方面，所述细菌是粉末或气溶胶的形式。在另一个具体方面，所述细菌能够形成孢子。
在一个实施方案中，所述细菌选自：
属于以下种的细菌：土拉热弗朗西丝氏菌(franciscellatularensis)、肉毒梭菌(clostridiumbotulinum)、鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)、类鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiapseudomallei)、伯氏考克斯氏体(coxiellaburnetii)、鹦鹉热衣原体(chlamydiapsittaci)、产气荚膜梭菌(clostridiumperfringens)、普氏立克次氏体(rickettsiaprowazekii)、空肠弯曲杆菌(campylobacterjejuni)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(yersiniaenterocolitica)、单核细胞增生李斯特氏菌(listeriamonocytogenes)；
属于以下属的细菌：芽孢杆菌属(bacillus)(例如，炭疽芽孢杆菌(b.anthracis)，包括多重耐药性(mdr)炭疽菌株)，布鲁氏菌属(brucella)(例如，流产布鲁氏菌(b.abortus)、狗布鲁氏菌(b.canis)、ceti布鲁氏菌(b.ceti)、inopinata布鲁氏菌(b.inopinata)、马耳他布鲁氏菌(b.melitensis)、microti布鲁氏菌(b.microti)、木鼠布鲁氏菌(b.neotomae)、羊布鲁氏菌(b.ovis)、pinnipedialis布鲁氏菌(b.pinnipedialis)、猪布鲁氏菌(b.suis))，志贺氏菌属(shigella)(例如，鲍氏志贺氏菌(s.boydii)、痢疾志贺氏菌(s.dysenteriae)、弗氏志贺氏菌(s.flexneri)和索氏志贺氏菌(s.sonnei))，弧菌属(vibrio)(例如，霍乱弧菌(v.cholerae))，沙门氏菌属(salmonella)(例如，邦戈沙门氏菌(s.bongori)和肠沙门氏菌(s.enterica))；和
属于大肠杆菌(e.coli)的腹泻型菌株的细菌。
在另一个实施方案中，所述细菌选自：
属于以下种的细菌：土拉热弗朗西丝氏菌(franciscellatularensis)、鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)、类鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiapseudomallei)、普氏立克次氏体(rickettsiaprowazekii)；和
属于以下属的细菌：芽孢杆菌属(bacillus)(例如，炭疽芽孢杆菌(b.anthracis)，包括多重耐药性(mdr)炭疽菌株)。
在一些实施方案中，所述细菌选自：
属于以下种的细菌：土拉热弗朗西丝氏菌(franciscellatularensis)、肉毒梭菌(clostridiumbotulinum)、鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)、类鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiapseudomallei)、伯氏考克斯氏体(coxiellaburnetii)、鹦鹉热衣原体(chlamydiapsittaci)、产气荚膜梭菌(clostridiumperfringens)、普氏立克次氏体(rickettsiaprowazekii)、空肠弯曲杆菌(campylobacterjejuni)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(yersiniaenterocolitica)、单核细胞增生李斯特氏菌(listeriamonocytogenes)；
属于以下属的细菌：芽孢杆菌属(bacillus)(例如，炭疽芽孢杆菌(b.anthracis)，包括多重耐药性(mdr)炭疽菌株)，布鲁氏菌属(brucella)(例如，流产布鲁氏菌(b.abortus)、狗布鲁氏菌(b.canis)、ceti布鲁氏菌(b.ceti)、inopinata布鲁氏菌(b.inopinata)、马耳他布鲁氏菌(b.melitensis)、microti布鲁氏菌(b.microti)、木鼠布鲁氏菌(b.neotomae)、羊布鲁氏菌(b.ovis)、pinnipedialis布鲁氏菌(b.pinnipedialis)、猪布鲁氏菌(b.suis))，志贺氏菌属(shigella)(例如，鲍氏志贺氏菌(s.boydii)、痢疾志贺氏菌(s.dysenteriae)、弗氏志贺氏菌(s.flexneri)和索氏志贺氏菌(s.sonnei))，弧菌属(vibrio)(例如，霍乱弧菌(v.cholerae))，沙门氏菌属(salmonella)(例如，邦戈沙门氏菌(s.bongori)和肠沙门氏菌(s.enterica))；和
属于大肠杆菌(e.coli)的腹泻型菌株的细菌。
在又另一个实施方案中，所述细菌选自：
属于以下种的细菌：土拉热弗朗西丝氏菌(franciscellatularensis)、鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)、类鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiapseudomallei)、普氏立克次氏体(rickettsiaprowazekii)；和
属于以下属的细菌：芽孢杆菌属(bacillus)(例如，炭疽芽孢杆菌(b.anthracis)，包括多重耐药性(mdr)炭疽菌株)。
在又另一个实施方案中，所述细菌选自：鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)和炭疽芽孢杆菌(bacillusanthracis)。
在一些方面，所述剂量为约50mg至约200mg，例如约75mg至约110mg。在一个方面，所述剂量为约100mg。
在一个实施方案中，将所述化合物每天一次或每天两次给药。
在另一个实施方案中，将所述化合物静脉内或经口给药。
在某些方面，本发明的方法包括将所述化合物、例如化合物a’或化合物a，给药至少3天、至少7天、至少14天、至少21天、至少30天或至少60天。在一个具体实施方案中，所述方法包括将所述化合物给药约30天或约60天。
在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者给药一个或多个负荷剂量的所述化合物，随后给药一个或多个维持剂量的所述化合物。在一个实施方案中，所述一个或多个负荷剂量可以大于所述一个或多个维持剂量。
在一个具体实施方案中，所述负荷剂量是静脉内剂量且所述维持剂量是经口剂量。在另一个具体实施方案中，所述负荷剂量是静脉内剂量且所述维持剂量也是静脉内剂量。在又另一个具体实施方案中，所述负荷剂量是经口剂量且所述维持剂量也是经口剂量。
在一个实施方案中，所述受试者是人。
附图简述
图1是显示用化合物a(奥马达环素)、多西环素和环丙沙星治疗后的致死性鼠疫耶尔森氏菌(y.pestis)暴露后预防性(pep)小鼠模型中的存活百分比的图。
图2是显示用化合物a(奥马达环素)、多西环素或环丙沙星治疗后的炭疽芽孢杆菌(b.anthracis)暴露后预防性(pep)小鼠模型中的存活百分比的图。
图3是显示用化合物a(奥马达环素)、多西环素或莫西沙星治疗后的致死性鼻疽伯克霍尔德氏菌(b.mallei)暴露后预防性(pep)小鼠模型中的存活百分比的图。
发明详述
本发明涉及这样的发现：9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]米诺环素(omadacycline，omc)有效地治疗或预防由可用作生物武器的各种类型的细菌引起的感染。
在一个实施方案中，本发明至少部分涉及治疗受试者中的细菌感染的方法，其包括向所述受试者给药有效量的化合物a'或其盐：
在一个实施方案中，本发明至少部分涉及治疗受试者中的细菌感染的方法，其包括向所述受试者以约10mg至约1000mg的剂量给药化合物或其盐，其中所述化合物是以下结构式的化合物a’：
在一个实施方案中，本发明至少部分涉及预防受试者中的细菌感染的方法，其包括向所述受试者给药有效量的化合物a'或其盐：
在一个实施方案中，本发明至少部分涉及预防受试者中的细菌感染的方法，其包括向所述受试者以约10mg至约1000mg的剂量给药化合物或其盐，其中所述化合物是以下结构式的化合物a’：
在一个实施方案中，本发明至少部分涉及治疗受试者中的细菌感染的方法，其包括向所述受试者给药有效量的化合物a或其盐：
在一个实施方案中，本发明至少部分涉及治疗受试者中的细菌感染的方法，其包括向所述受试者以约10mg至约1000mg的剂量给药化合物或其盐，其中所述化合物是以下结构式的化合物a：
在一个实施方案中，本发明至少部分涉及预防受试者中的细菌感染的方法，其包括向所述受试者给药有效量的化合物a或其盐：
在一个实施方案中，本发明至少部分涉及预防受试者中的细菌感染的方法，其包括向所述受试者以约10mg至约1000mg的剂量给药化合物或其盐，其中所述化合物是以下结构式的化合物a：
在一个具体实施方案中，本发明至少部分涉及治疗受试者中的感染或预防受试者中的感染的方法，其包括向所述受试者给药有效量的化合物a'或化合物a，其中所述感染由可用作生物武器的细菌引起。
在一个实施方案中，可用作生物武器的细菌包括具有一种或多种特征的细菌，所述特征包括但不限于，容易生产或散播，容易从人传播至人，具有中度或高度发病率的潜力，具有中度或高度死亡率的潜力，具有引起公共恐慌和社会混乱的潜力，要求特别行动用于公共卫生准备，和要求诊断和疾病监测的具体改进。
在一个实施方案中，可用作生物武器的细菌在各种条件(例如，热、冷、高压、低压、酸性或碱性条件、湿度、干燥和辐射)、包括极端条件下是稳定的或存活的(例如，能够行使其正常生物学功能(例如复制、形成孢子和感染受试者)的全部或部分)。在一个实施方案中，可用作生物武器的细菌能够在各种条件下感染受试者。在一个实施方案中，可用作生物武器的细菌在高于25℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、125℃、150℃、175℃或200℃的温度下是稳定的或存活的。在一个实施方案中，可用作生物武器的细菌在低于25℃、20℃、10℃、5℃、0℃、-10℃、-20℃、-30℃、-40℃、-50℃、-60℃、-70℃、-100℃或-150℃的温度下是稳定的或存活的。在一个实施方案中，可用作生物武器的细菌在高于5x105pa、10x105pa、15x105pa、20x105pa、30x105pa、40x105pa、50x105pa、75x105pa或100x105pa的压力下是稳定的或存活的。在一个实施方案中，可用作生物武器的细菌在低于0.5x105pa、0.2x105pa、0.1x105pa、0.05x105pa、0.02x105pa、0.01x105pa、0.005x105pa、0.002x105pa或0.001x105pa的压力下是稳定的或存活的。在一个实施方案中，可用作生物武器的细菌在高于8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、l3.0、l3.5或14.0的ph下是稳定的或存活的。在一个实施方案中，可用作生物武器的细菌在低于6.0、5.5、5.0、4.5、4.0、3.5、3.0、2.5、2.0、1.5、1.0、0.5或0.0的ph下是稳定的或存活的。在一个实施方案中，可用作生物武器的细菌在10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%的相对湿度下是稳定的或存活的。在一个实施方案中，可用作生物武器的细菌在fuv辐射、x射线辐射、α辐射、β辐射或γ辐射下是稳定的或存活的。在另一个实施方案中，所述细菌在用任何上述条件的组合处理后能够感染受试者。
在一个实施方案中，可用作生物武器的细菌能够形成孢子。
在一个实施方案中，可用作生物武器的细菌可以作为孢子播散。在另一个实施方案中，可用作生物武器的实施方案可以经由食物或水源的污染来播散。在又另一个实施方案中，可用作生物武器的细菌可以通过昆虫(例如跳蚤、虱子和蜱)和/或啮齿动物(例如小鼠或大鼠)播散。
在一个实施方案中，可用作生物武器的细菌可以分散在空气中或液体中。在一个实施方案中，所述细菌是气溶胶的形式(例如，所述细菌被配制为气溶胶)。在另一个实施方案中，所述细菌是粉末的形式(例如，所述细菌被配制为粉末)。
在一个实施方案中，可用作生物武器的细菌包括对现有抗生素(即通常用于治疗由细菌引起的感染的抗生素)具有抗性的细菌。在一个实施方案中，此类抗生素类包括，例如，四环素抗生素类，包括但不限于四环素、强力霉素、米诺环素、山环素、美他环素、金霉素和脱氧四环素及其组合，以及其他抗生素，包括但不限于，甲氧西林、苯唑西林、万古霉素、青霉素、利奈唑胺、环丙沙星、头孢他啶和阿奇霉素。在一个进一步实施方案中，可用作生物武器的细菌包括对四环素、米诺环素和/或多西环素具有抗性的细菌。
在一个实施方案中，可用作生物武器的细菌包括，但不限于：
属于以下种的细菌：土拉热弗朗西丝氏菌(franciscellatularensis)、肉毒梭菌(clostridiumbotulinum)、鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)、类鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiapseudomallei)、伯氏考克斯氏体(coxiellaburnetii)、鹦鹉热衣原体(chlamydiapsittaci)、产气荚膜梭菌(clostridiumperfringens)、普氏立克次氏体(rickettsiaprowazekii)、空肠弯曲杆菌(campylobacterjejuni)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(yersiniaenterocolitica)、单核细胞增生李斯特氏菌(listeriamonocytogenes)；
属于以下属的细菌：芽孢杆菌属(bacillus)(例如，炭疽芽孢杆菌(b.anthracis)，包括多重耐药性(mdr)炭疽菌株)，布鲁氏菌属(brucella)(例如，流产布鲁氏菌(b.abortus)、狗布鲁氏菌(b.canis)、ceti布鲁氏菌(b.ceti)、inopinata布鲁氏菌(b.inopinata)、马耳他布鲁氏菌(b.melitensis)、microti布鲁氏菌(b.microti)、木鼠布鲁氏菌(b.neotomae)、羊布鲁氏菌(b.ovis)、pinnipedialis布鲁氏菌(b.pinnipedialis)、猪布鲁氏菌(b.suis))，志贺氏菌属(shigella)(例如，鲍氏志贺氏菌(s.boydii)、痢疾志贺氏菌(s.dysenteriae)、弗氏志贺氏菌(s.flexneri)和索氏志贺氏菌(s.sonnei))，弧菌属(vibrio)(例如，霍乱弧菌(v.cholerae)、副溶血弧菌(v.parahaemolyticus)和创伤弧菌(v.vulnificus))，沙门氏菌属(salmonella)(例如，邦戈沙门氏菌(s.bongori)和肠沙门氏菌(s.enterica))；和
属于大肠杆菌(e.coli)的腹泻型菌株的细菌。
在另一个实施方案中，可用作生物武器的细菌包括，但不限于：
属于以下种的细菌：土拉热弗朗西丝氏菌(franciscellatularensis)、肉毒梭菌(clostridiumbotulinum)、鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)、伯氏考克斯氏体(coxiellaburnetii)、鹦鹉热衣原体(chlamydiapsittaci)、产气荚膜梭菌(clostridiumperfringens)、普氏立克次氏体(rickettsiaprowazekii)、空肠弯曲杆菌(campylobacterjejuni)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(yersiniaenterocolitica)、单核细胞增生李斯特氏菌(listeriamonocytogenes)；
属于以下属的细菌：芽孢杆菌属(bacillus)(例如，炭疽芽孢杆菌(b.anthracis)，包括多重耐药性(mdr)炭疽菌株)，布鲁氏菌属(brucella)(例如，流产布鲁氏菌(b.abortus)、狗布鲁氏菌(b.canis)、ceti布鲁氏菌(b.ceti)、inopinata布鲁氏菌(b.inopinata)、马耳他布鲁氏菌(b.melitensis)、microti布鲁氏菌(b.microti)、木鼠布鲁氏菌(b.neotomae)、羊布鲁氏菌(b.ovis)、pinnipedialis布鲁氏菌(b.pinnipedialis)、猪布鲁氏菌(b.suis))，志贺氏菌属(shigella)(例如，鲍氏志贺氏菌(s.boydii)、痢疾志贺氏菌(s.dysenteriae)、弗氏志贺氏菌(s.flexneri)和索氏志贺氏菌(s.sonnei))，弧菌属(vibrio)(例如，霍乱弧菌(v.cholerae)、副溶血弧菌(v.parahaemolyticus)和创伤弧菌(v.vulnificus))，沙门氏菌属(salmonella)(例如，邦戈沙门氏菌(s.bongori)和肠沙门氏菌(s.enterica))；和
属于大肠杆菌(e.coli)的腹泻型菌株的细菌。
在一个实施方案中，可用作生物武器的细菌包括，但不限于：
属于以下种的细菌：土拉热弗朗西丝氏菌(franciscellatularensis)、肉毒梭菌(clostridiumbotulinum)、鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)、类鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiapseudomallei)、伯氏考克斯氏体(coxiellaburnetii)、鹦鹉热衣原体(chlamydiapsittaci)、产气荚膜梭菌(clostridiumperfringens)、普氏立克次氏体(rickettsiaprowazekii)、空肠弯曲杆菌(campylobacterjejuni)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(yersiniaenterocolitica)、单核细胞增生李斯特氏菌(listeriamonocytogenes)；
属于以下属的细菌：布鲁氏菌属(brucella)(例如，流产布鲁氏菌(b.abortus)、狗布鲁氏菌(b.canis)、ceti布鲁氏菌(b.ceti)、inopinata布鲁氏菌(b.inopinata)、马耳他布鲁氏菌(b.melitensis)、microti布鲁氏菌(b.microti)、木鼠布鲁氏菌(b.neotomae)、羊布鲁氏菌(b.ovis)、pinnipedialis布鲁氏菌(b.pinnipedialis)、猪布鲁氏菌(b.suis))，志贺氏菌属(shigella)(例如，鲍氏志贺氏菌(s.boydii)、痢疾志贺氏菌(s.dysenteriae)、弗氏志贺氏菌(s.flexneri)和索氏志贺氏菌(s.sonnei))，弧菌属(vibrio)(例如，霍乱弧菌(v.cholerae)、副溶血弧菌(v.parahaemolyticus)和创伤弧菌(v.vulnificus))，沙门氏菌属(salmonella)(例如，邦戈沙门氏菌(s.bongori)和肠沙门氏菌(s.enterica))；和
属于大肠杆菌(e.coli)的腹泻型菌株的细菌。
在另一个实施方案中，可用作生物武器的细菌包括，但不限于：
属于以下种的细菌：土拉热弗朗西丝氏菌(franciscellatularensis)、肉毒梭菌(clostridiumbotulinum)、鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)、伯氏考克斯氏体(coxiellaburnetii)、鹦鹉热衣原体(chlamydiapsittaci)、产气荚膜梭菌(clostridiumperfringens)、普氏立克次氏体(rickettsiaprowazekii)、空肠弯曲杆菌(campylobacterjejuni)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(yersiniaenterocolitica)、单核细胞增生李斯特氏菌(listeriamonocytogenes)；
属于以下属的细菌：布鲁氏菌属(brucella)(例如，流产布鲁氏菌(b.abortus)、狗布鲁氏菌(b.canis)、ceti布鲁氏菌(b.ceti)、inopinata布鲁氏菌(b.inopinata)、马耳他布鲁氏菌(b.melitensis)、microti布鲁氏菌(b.microti)、木鼠布鲁氏菌(b.neotomae)、羊布鲁氏菌(b.ovis)、pinnipedialis布鲁氏菌(b.pinnipedialis)、猪布鲁氏菌(b.suis))，志贺氏菌属(shigella)(例如，鲍氏志贺氏菌(s.boydii)、痢疾志贺氏菌(s.dysenteriae)、弗氏志贺氏菌(s.flexneri)和索氏志贺氏菌(s.sonnei))，弧菌属(vibrio)(例如，霍乱弧菌(v.cholerae)、副溶血弧菌(v.parahaemolyticus)和创伤弧菌(v.vulnificus))，沙门氏菌属(salmonella)(例如，邦戈沙门氏菌(s.bongori)和肠沙门氏菌(s.enterica))；和
属于大肠杆菌(e.coli)的腹泻型菌株的细菌。
在一个进一步实施方案中，可用作生物武器的细菌包括，但不限于：
属于以下种的细菌：土拉热弗朗西丝氏菌(franciscellatularensis)、鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)、类鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiapseudomallei)、普氏立克次氏体(rickettsiaprowazekii)；和
属于以下属的细菌：芽孢杆菌属(bacillus)(例如，炭疽芽孢杆菌(b.anthracis)，包括多重耐药性(mdr)炭疽菌株)。
在一个进一步实施方案中，可用作生物武器的细菌包括，但不限于：
属于以下种的细菌：土拉热弗朗西丝氏菌(franciscellatularensis)、鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)、普氏立克次氏体(rickettsiaprowazekii)；和
属于以下的细菌：芽孢杆菌(bacillus)属(例如，炭疽芽孢杆菌(b.anthracis)，包括多重耐药性(mdr)炭疽菌株)。
在一个进一步实施方案中，可用作生物武器的细菌包括，但不限于，属于以下种的细菌：土拉热弗朗西丝氏菌(franciscellatularensis)、鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)、类鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiapseudomallei)和普氏立克次氏体(rickettsiaprowazekii)。在一个进一步实施方案中，可用作生物武器的细菌包括，但不限于，属于以下种的细菌：土拉热弗朗西丝氏菌(franciscellatularensis)、鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)和普氏立克次氏体(rickettsiaprowazekii)。在一个进一步实施方案中，可用作生物武器的细菌是属于炭疽芽孢杆菌(bacillusanthracis)种的细菌或属于多重耐药性(mdr)炭疽菌株的细菌。
所述芽孢杆菌属包含以下种：炭疽芽孢杆菌(bacillusanthracis)(炭疽的病原体)、蜡状芽孢杆菌(bacilluscereus)、韦氏芽孢杆菌(bacillusweihenstephanensis)(食源性病原体)、苏云金芽孢杆菌(bacillusthuringiensis)(昆虫病原体)和蕈状芽孢杆菌(bacillusmycoides)。
在一个实施方案中，可用作生物武器的细菌包括，但不限于，蜡状芽孢杆菌(bacilluscereus)组的细菌(例如，炭疽芽孢杆菌(bacillusanthracis)和多重耐药性(mdr)炭疽)、土拉热弗朗西丝氏菌(franciscellatularensis)、肉毒梭菌(clostridiumbotulinum)、鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)、类鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiapseudomallei)、布鲁氏菌种(brucellaspecies)、志贺氏菌种(shigellaspecies)、伯氏考克斯氏体(coxiellaburnetii)、鹦鹉热衣原体(chlamydiapsittaci)、产气荚膜梭菌(clostridiumperfringens)、普氏立克次氏体(rickettsiaprowazekii)、腹泻型大肠杆菌(diarrheagenice.coli)、致病性弧菌(pathogenicvibrios)、沙门氏菌属(salmonella)、空肠弯曲杆菌(campylobacterjejuni)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(yersiniaenterocolitica)和单核细胞增生李斯特氏菌(listeriamonocytogenes)。在一个实施方案中，可用作生物武器的细菌包括，但不限于，蜡状芽孢杆菌(bacilluscereus)组的细菌(例如，炭疽芽孢杆菌(bacillusanthracis)和多重耐药性(mdr)炭疽)、土拉热弗朗西丝氏菌(franciscellatularensis)、肉毒梭菌(clostridiumbotulinum)、鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)、布鲁氏菌种(brucellaspecies)、志贺氏菌种(shigellaspecies)、伯氏考克斯氏体(coxiellaburnetii)、鹦鹉热衣原体(chlamydiapsittaci)、产气荚膜梭菌(clostridiumperfringens)、普氏立克次氏体(rickettsiaprowazekii)、腹泻型大肠杆菌(diarrheagenice.coli)、致病性弧菌(pathogenicvibrios)、沙门氏菌属(salmonella)、空肠弯曲杆菌(campylobacterjejuni)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(yersiniaenterocolitica)和单核细胞增生李斯特氏菌(listeriamonocytogenes)。
在一个实施方案中，可用作生物武器的细菌包括，但不限于，土拉热弗朗西丝氏菌(franciscellatularensis)、肉毒梭菌(clostridiumbotulinum)、鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)、类鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiapseudomallei)、布鲁氏菌种(brucellaspecies)、志贺氏菌种(shigellaspecies)、伯氏考克斯氏体(coxiellaburnetii)、鹦鹉热衣原体(chlamydiapsittaci)、产气荚膜梭菌(clostridiumperfringens)、普氏立克次氏体(rickettsiaprowazekii)、腹泻型大肠杆菌(diarrheagenice.coli)、致病性弧菌(pathogenicvibrios)、沙门氏菌属(salmonella)、空肠弯曲杆菌(campylobacterjejuni)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(yersiniaenterocolitica)和单核细胞增生李斯特氏菌(listeriamonocytogenes)。在一个实施方案中，可用作生物武器的细菌包括，但不限于，土拉热弗朗西丝氏菌(franciscellatularensis)、肉毒梭菌(clostridiumbotulinum)、鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)、布鲁氏菌种(brucellaspecies)、志贺氏菌种(shigellaspecies)、伯氏考克斯氏体(coxiellaburnetii)、鹦鹉热衣原体(chlamydiapsittaci)、产气荚膜梭菌(clostridiumperfringens)、普氏立克次氏体(rickettsiaprowazekii)、腹泻型大肠杆菌(diarrheagenice.coli)、致病性弧菌(pathogenicvibrios)、沙门氏菌属(salmonella)、空肠弯曲杆菌(campylobacterjejuni)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(yersiniaenterocolitica)和单核细胞增生李斯特氏菌(listeriamonocytogenes)。
在一个进一步实施方案中，可用作生物武器的细菌包括，但不限于，蜡状芽孢杆菌(bacilluscereus)组的细菌(例如，炭疽芽孢杆菌(bacillusanthracis)和多重耐药性(mdr)炭疽)、土拉热弗朗西丝氏菌(franciscellatularensis)、鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)、类鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiapseudomallei)和普氏立克次氏体(rickettsiaprowazekii)。在一个进一步实施方案中，可用作生物武器的细菌包括，但不限于，蜡状芽孢杆菌(bacilluscereus)组的细菌(例如，炭疽芽孢杆菌(bacillusanthracis)和多重耐药性(mdr)炭疽)、土拉热弗朗西丝氏菌(franciscellatularensis)、鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)和普氏立克次氏体(rickettsiaprowazekii)。
在一个进一步实施方案中，可用作生物武器的细菌包括，但不限于，土拉热弗朗西丝氏菌(franciscellatularensis)、鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)、类鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiapseudomallei)和普氏立克次氏体(rickettsiaprowazekii)。在一个进一步实施方案中，可用作生物武器的细菌包括，但不限于，土拉热弗朗西丝氏菌(franciscellatularensis)、鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)和普氏立克次氏体(rickettsiaprowazekii)。
在一个进一步实施方案中，可用作生物武器的细菌是炭疽芽孢杆菌(bacillusanthracis)或多重耐药性(mdr)炭疽杆菌。
细菌的蜡状芽孢杆菌(bacilluscereus)组由以下构成：炭疽芽孢杆菌(bacillusanthracis)(炭疽的病原体)、蜡状芽孢杆菌(bacilluscereus)和韦氏芽孢杆菌(bacillusweihenstephanensis)(食源性病原体)、苏云金芽孢杆菌(bacillusthuringiensis)(昆虫病原体)和蕈状芽孢杆菌(bacillusmycoides)。
在一个实施方案中，可用作生物武器的细菌不属于菌种炭疽芽孢杆菌(b.anthracis)、鼠疫耶尔森氏菌(y.pestis)、土拉热弗朗西丝氏菌(f.tularensis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(b.mallei)或类鼻疽伯克霍尔德氏菌(b.pseudomallei)。在一个具体实施方案中，可用作生物武器的细菌不属于菌种炭疽芽孢杆菌(b.anthracis)。在另一个实施方案中，可用作生物武器的细菌不属于菌种鼠疫耶尔森氏菌(y.pestis)。在另一个具体实施方案中，可用作生物武器的细菌不属于菌种土拉热弗朗西丝氏菌(f.tularensis)。在另一个具体实施方案中，可用作生物武器的细菌不属于菌种鼻疽伯克霍尔德氏菌(b.mallei)。在又另一个具体实施方案中，可用作生物武器的细菌不属于菌种类鼻疽伯克霍尔德氏菌(b.pseudomallei)。
在一个实施方案中，可用作生物武器的细菌不是可以是食源性疾病的致病因子的细菌。在一个具体实施方案中，可用作生物武器的细菌不属于大肠杆菌(e.coli)的腹泻型菌株。在另一个具体实施方案中，可用作生物武器的细菌不属于沙门氏菌属(salmonella)(例如，邦戈沙门氏菌(s.bongori)和肠沙门氏菌(s.enterica))。在又另一个具体实施方案中，可用作生物武器的细菌不属于菌种空肠弯曲杆菌(campylobacterjejuni)。
在另一个实施方案中，可用作生物武器的细菌是可以是食源性疾病的致病因子的细菌。在一个具体实施方案中，可用作生物武器的细菌属于大肠杆菌(e.coli)的腹泻型菌株。在另一个具体实施方案中，可用作生物武器的细菌属于沙门氏菌属(salmonella)(例如，邦戈沙门氏菌(s.bongori)和肠沙门氏菌(s.enterica))。在又另一个具体实施方案中，可用作生物武器的细菌属于菌种空肠弯曲杆菌(campylobacterjejuni)。
“食源性疾病”或“食源性病症”或“食物中毒”是由食用被例如细菌污染的食物导致的任何疾病。在某些实施方案中，污染细菌可引起胃肠道的感染和刺激。在一些实施方案中，所述污染细菌可属于大肠杆菌的腹泻型菌株；空肠弯曲杆菌(campylobacterjejuni)种；或沙门氏菌属(例如，邦戈沙门氏菌(s.bongori)或肠沙门氏菌(s.enterica))。
在一个实施方案中，可用作生物武器的细菌包括，但不限于，革兰氏阳性病原体、革兰氏阴性病原体、厌氧病原体或非典型病原体或其组合。在一个进一步实施方案中，可用作生物武器的细菌包括，但不限于，属于以下种的细菌：甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌(staphylococcusaureus)(mssa)、甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌(staphylococcusaureus)(mrsa)、苯唑西林敏感性金黄色葡萄球菌(staphylococcusaureus)、苯唑西林耐药性金黄色葡萄球菌(staphylococcusaureus)、苯唑西林耐药性凝固酶阴性葡萄球菌(staphylococcus)、粪肠球菌(enterococcusfaecalis)、屎肠球菌(enterococcusfaecium)、万古霉素敏感性屎肠球菌(enterococcusfaecium)、万古霉素耐药性屎肠球菌(enterococcusfaecium)、万古霉素敏感性粪肠球菌(enterococcusfaecalis)、万古霉素耐药性粪肠球菌(enterococcusfaecalis)、肺炎链球菌(streptococcuspneumoniae)、青霉素敏感性肺炎链球菌(streptococcuspneumoniae)、青霉素耐药性肺炎链球菌(streptococcuspneumoniae)(prsp)、化脓性链球菌(streptococcuspyogenes)、无乳链球菌(streptococcusagalactiae)、流感嗜血杆菌(haemophilusinfluenzae)、卡他莫拉菌(moraxellacatarrhalis)、淋病奈瑟氏菌(neisseriagonorrhoeae)、大肠杆菌(escherichiacoli)、志贺氏菌属(shigellaspp.)、沙门氏菌属(salmonellaspp.)、肺炎克雷伯氏菌(klebsiellapneumoniae)、产气肠杆菌(enterobacteraerogenes)、阴道肠杆菌(enterobactercloacae)、粘质沙雷氏菌(serratiamarcescens)、鲍氏不动杆菌(acinetobacterbaumannii)、嗜麦芽寡养单胞菌(stenotrophomonasmaltophilia)、脆弱拟杆菌(bacteroidesfragilis)、产气荚膜梭菌(clostridiumperfringens)、肺炎衣原体(chlamydiapneumoniae)、嗜肺军团杆菌(legionellapneumophila)、奇异变形杆菌(proteusmirabilis)、绿脓假单胞菌(pseudomonasaeruginosa)和洋葱伯克霍尔德氏菌(burkholderiacepacia)。
在一个实施方案中，本发明至少部分涉及治疗受试者中的细菌感染的方法，其包括向所述受试者给药有效量的化合物a'或其盐：
其中所述细菌感染由选自以下的细菌引起：
属于以下种的细菌：土拉热弗朗西丝氏菌(franciscellatularensis)、肉毒梭菌(clostridiumbotulinum)、鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)、类鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiapseudomallei)、伯氏考克斯氏体(coxiellaburnetii)、鹦鹉热衣原体(chlamydiapsittaci)、产气荚膜梭菌(clostridiumperfringens)、普氏立克次氏体(rickettsiaprowazekii)、空肠弯曲杆菌(campylobacterjejuni)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(yersiniaenterocolitica)、单核细胞增生李斯特氏菌(listeriamonocytogenes)；
属于以下属的细菌：芽孢杆菌属(bacillus)(例如，炭疽芽孢杆菌(b.anthracis)，包括多重耐药性(mdr)炭疽菌株)，布鲁氏菌属(brucella)(例如，流产布鲁氏菌(b.abortus)、狗布鲁氏菌(b.canis)、ceti布鲁氏菌(b.ceti)、inopinata布鲁氏菌(b.inopinata)、马耳他布鲁氏菌(b.melitensis)、microti布鲁氏菌(b.microti)、木鼠布鲁氏菌(b.neotomae)、羊布鲁氏菌(b.ovis)、pinnipedialis布鲁氏菌(b.pinnipedialis)、猪布鲁氏菌(b.suis))，志贺氏菌属(shigella)(例如，鲍氏志贺氏菌(s.boydii)、痢疾志贺氏菌(s.dysenteriae)、弗氏志贺氏菌(s.flexneri)和索氏志贺氏菌(s.sonnei))，弧菌属(vibrio)(例如，霍乱弧菌(v.cholerae)、副溶血弧菌(v.parahaemolyticus)和创伤弧菌(v.vulnificus))，沙门氏菌属(salmonella)(例如，邦戈沙门氏菌(s.bongori)和肠沙门氏菌(s.enterica))；和
属于大肠杆菌(e.coli)的腹泻型菌株的细菌。
在另一个实施方案中，可用作生物武器的细菌选自
属于以下种的细菌：土拉热弗朗西丝氏菌(franciscellatularensis)、肉毒梭菌(clostridiumbotulinum)、鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)、伯氏考克斯氏体(coxiellaburnetii)、鹦鹉热衣原体(chlamydiapsittaci)、产气荚膜梭菌(clostridiumperfringens)、普氏立克次氏体(rickettsiaprowazekii)、空肠弯曲杆菌(campylobacterjejuni)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(yersiniaenterocolitica)、单核细胞增生李斯特氏菌(listeriamonocytogenes)；
属于以下属的细菌：芽孢杆菌属(bacillus)(例如，炭疽芽孢杆菌(b.anthracis)，包括多重耐药性(mdr)炭疽菌株)，布鲁氏菌属(brucella)(例如，流产布鲁氏菌(b.abortus)、狗布鲁氏菌(b.canis)、ceti布鲁氏菌(b.ceti)、inopinata布鲁氏菌(b.inopinata)、马耳他布鲁氏菌(b.melitensis)、microti布鲁氏菌(b.microti)、木鼠布鲁氏菌(b.neotomae)、羊布鲁氏菌(b.ovis)、pinnipedialis布鲁氏菌(b.pinnipedialis)、猪布鲁氏菌(b.suis))，志贺氏菌属(shigella)(例如，鲍氏志贺氏菌(s.boydii)、痢疾志贺氏菌(s.dysenteriae)、弗氏志贺氏菌(s.flexneri)和索氏志贺氏菌(s.sonnei))，弧菌属(vibrio)(例如，霍乱弧菌(v.cholerae)、副溶血弧菌(v.parahaemolyticus)和创伤弧菌(v.vulnificus))，沙门氏菌属(salmonella)(例如，邦戈沙门氏菌(s.bongori)和肠沙门氏菌(s.enterica))；和
属于大肠杆菌(e.coli)的腹泻型菌株的细菌。
在一个实施方案中，可用作生物武器的细菌选自：
属于以下种的细菌：土拉热弗朗西丝氏菌(franciscellatularensis)、肉毒梭菌(clostridiumbotulinum)、鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)、类鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiapseudomallei)、伯氏考克斯氏体(coxiellaburnetii)、鹦鹉热衣原体(chlamydiapsittaci)、产气荚膜梭菌(clostridiumperfringens)、普氏立克次氏体(rickettsiaprowazekii)、空肠弯曲杆菌(campylobacterjejuni)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(yersiniaenterocolitica)、单核细胞增生李斯特氏菌(listeriamonocytogenes)；
属于以下属的细菌：布鲁氏菌属(brucella)(例如，流产布鲁氏菌(b.abortus)、狗布鲁氏菌(b.canis)、ceti布鲁氏菌(b.ceti)、inopinata布鲁氏菌(b.inopinata)、马耳他布鲁氏菌(b.melitensis)、microti布鲁氏菌(b.microti)、木鼠布鲁氏菌(b.neotomae)、羊布鲁氏菌(b.ovis)、pinnipedialis布鲁氏菌(b.pinnipedialis)、猪布鲁氏菌(b.suis))，志贺氏菌属(shigella)(例如，鲍氏志贺氏菌(s.boydii)、痢疾志贺氏菌(s.dysenteriae)、弗氏志贺氏菌(s.flexneri)和索氏志贺氏菌(s.sonnei))，弧菌属(vibrio)(例如，霍乱弧菌(v.cholerae)、副溶血弧菌(v.parahaemolyticus)和创伤弧菌(v.vulnificus))，沙门氏菌属(salmonella)(例如，邦戈沙门氏菌(s.bongori)和肠沙门氏菌(s.enterica))；和
属于大肠杆菌(e.coli)的腹泻型菌株的细菌。
在一个实施方案中，可用作生物武器的细菌选自：
属于以下种的细菌：土拉热弗朗西丝氏菌(franciscellatularensis)、肉毒梭菌(clostridiumbotulinum)、鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)、伯氏考克斯氏体(coxiellaburnetii)、鹦鹉热衣原体(chlamydiapsittaci)、产气荚膜梭菌(clostridiumperfringens)、普氏立克次氏体(rickettsiaprowazekii)、空肠弯曲杆菌(campylobacterjejuni)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(yersiniaenterocolitica)、单核细胞增生李斯特氏菌(listeriamonocytogenes)；
属于以下属的细菌：布鲁氏菌属(brucella)(例如，流产布鲁氏菌(b.abortus)、狗布鲁氏菌(b.canis)、ceti布鲁氏菌(b.ceti)、inopinata布鲁氏菌(b.inopinata)、马耳他布鲁氏菌(b.melitensis)、microti布鲁氏菌(b.microti)、木鼠布鲁氏菌(b.neotomae)、羊布鲁氏菌(b.ovis)、pinnipedialis布鲁氏菌(b.pinnipedialis)、猪布鲁氏菌(b.suis))，志贺氏菌属(shigella)(例如，鲍氏志贺氏菌(s.boydii)、痢疾志贺氏菌(s.dysenteriae)、弗氏志贺氏菌(s.flexneri)和索氏志贺氏菌(s.sonnei))，弧菌属(vibrio)(例如，霍乱弧菌(v.cholerae)、副溶血弧菌(v.parahaemolyticus)和创伤弧菌(v.vulnificus))，沙门氏菌属(salmonella)(例如，邦戈沙门氏菌(s.bongori)和肠沙门氏菌(s.enterica))；和
属于大肠杆菌(e.coli)的腹泻型菌株的细菌。
在一个进一步实施方案中，可用作生物武器的细菌选自：
属于以下种的细菌：土拉热弗朗西丝氏菌(franciscellatularensis)、鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)、类鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiapseudomallei)、普氏立克次氏体(rickettsiaprowazekii)；和
属于以下属的细菌：芽孢杆菌属(bacillus)(例如，炭疽芽孢杆菌(b.anthracis)，包括多重耐药性(mdr)炭疽菌株)。
在一个进一步实施方案中，可用作生物武器的细菌选自：
属于以下种的细菌：土拉热弗朗西丝氏菌(franciscellatularensis)、鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)、普氏立克次氏体(rickettsiaprowazekii)；和
属于以下的细菌：芽孢杆菌(bacillus)属(例如，炭疽芽孢杆菌(b.anthracis)，包括多重耐药性(mdr)炭疽菌株)。
在一个进一步实施方案中，可用作生物武器的细菌选自属于以下种的细菌：土拉热弗朗西丝氏菌(franciscellatularensis)、鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)、类鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiapseudomallei)和普氏立克次氏体(rickettsiaprowazekii)。在一个进一步实施方案中，可用作生物武器的细菌选自属于以下种的细菌：土拉热弗朗西丝氏菌(franciscellatularensis)、鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)和普氏立克次氏体(rickettsiaprowazekii)。在另一个实施方案中，可用作生物武器的细菌是属于炭疽芽孢杆菌(bacillusanthracis)种的细菌或属于多重耐药性(mdr)炭疽菌株的细菌。
在一个实施方案中，可用作生物武器的细菌不属于菌种炭疽芽孢杆菌(b.anthracis)、鼠疫耶尔森氏菌(y.pestis)、土拉热弗朗西丝氏菌(f.tularensis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(b.mallei)或类鼻疽伯克霍尔德氏菌(b.pseudomallei)。在一个具体实施方案中，可用作生物武器的细菌不属于菌种炭疽芽孢杆菌(b.anthracis)。在另一个实施方案中，可用作生物武器的细菌不属于菌种鼠疫耶尔森氏菌(y.pestis)。在另一个具体实施方案中，可用作生物武器的细菌不属于菌种土拉热弗朗西丝氏菌(f.tularensis)。在另一个具体实施方案中，可用作生物武器的细菌不属于菌种鼻疽伯克霍尔德氏菌(b.mallei)。在又另一个具体实施方案中，可用作生物武器的细菌不属于菌种类鼻疽伯克霍尔德氏菌(b.pseudomallei)。
在一个实施方案中，可用作生物武器的细菌不是可以是食源性疾病的致病因子的细菌。在一个具体实施方案中，可用作生物武器的细菌不属于大肠杆菌(e.coli)的腹泻型菌株。在另一个具体实施方案中，可用作生物武器的细菌不属于沙门氏菌属(salmonella)(例如，邦戈沙门氏菌(s.bongori)和肠沙门氏菌(s.enterica))。在又另一个具体实施方案中，可用作生物武器的细菌不属于菌种空肠弯曲杆菌(campylobacterjejuni)。
应当理解，对于所有列举的实施方案，本发明化合物，例如化合物a’，可以以约10mg至约1000mg的剂量给药。
在一个实施方案中，本发明至少部分涉及预防受试者中的细菌感染的方法，其包括向所述受试者给药有效量的化合物a'或其盐：
其中所述细菌感染由选自以下的细菌引起：
属于以下种的细菌：土拉热弗朗西丝氏菌(franciscellatularensis)、肉毒梭菌(clostridiumbotulinum)、鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)、类鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiapseudomallei)、伯氏考克斯氏体(coxiellaburnetii)、鹦鹉热衣原体(chlamydiapsittaci)、产气荚膜梭菌(clostridiumperfringens)、普氏立克次氏体(rickettsiaprowazekii)、空肠弯曲杆菌(campylobacterjejuni)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(yersiniaenterocolitica)、单核细胞增生李斯特氏菌(listeriamonocytogenes)；
属于以下属的细菌：芽孢杆菌属(bacillus)(例如，炭疽芽孢杆菌(b.anthracis)，包括多重耐药性(mdr)炭疽菌株)，布鲁氏菌属(brucella)(例如，流产布鲁氏菌(b.abortus)、狗布鲁氏菌(b.canis)、ceti布鲁氏菌(b.ceti)、inopinata布鲁氏菌(b.inopinata)、马耳他布鲁氏菌(b.melitensis)、microti布鲁氏菌(b.microti)、木鼠布鲁氏菌(b.neotomae)、羊布鲁氏菌(b.ovis)、pinnipedialis布鲁氏菌(b.pinnipedialis)、猪布鲁氏菌(b.suis))，志贺氏菌属(shigella)(例如，鲍氏志贺氏菌(s.boydii)、痢疾志贺氏菌(s.dysenteriae)、弗氏志贺氏菌(s.flexneri)和索氏志贺氏菌(s.sonnei))，弧菌属(vibrio)(例如，霍乱弧菌(v.cholerae)、副溶血弧菌(v.parahaemolyticus)和创伤弧菌(v.vulnificus))，沙门氏菌属(salmonella)(例如，邦戈沙门氏菌(s.bongori)和肠沙门氏菌(s.enterica))；和
属于大肠杆菌(e.coli)的腹泻型菌株的细菌。
在另一个实施方案中，可用作生物武器的细菌选自：
属于以下种的细菌：土拉热弗朗西丝氏菌(franciscellatularensis)、肉毒梭菌(clostridiumbotulinum)、鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)、伯氏考克斯氏体(coxiellaburnetii)、鹦鹉热衣原体(chlamydiapsittaci)、产气荚膜梭菌(clostridiumperfringens)、普氏立克次氏体(rickettsiaprowazekii)、空肠弯曲杆菌(campylobacterjejuni)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(yersiniaenterocolitica)、单核细胞增生李斯特氏菌(listeriamonocytogenes)；
属于以下属的细菌：芽孢杆菌属(bacillus)(例如，炭疽芽孢杆菌(b.anthracis)，包括多重耐药性(mdr)炭疽菌株)，布鲁氏菌属(brucella)(例如，流产布鲁氏菌(b.abortus)、狗布鲁氏菌(b.canis)、ceti布鲁氏菌(b.ceti)、inopinata布鲁氏菌(b.inopinata)、马耳他布鲁氏菌(b.melitensis)、microti布鲁氏菌(b.microti)、木鼠布鲁氏菌(b.neotomae)、羊布鲁氏菌(b.ovis)、pinnipedialis布鲁氏菌(b.pinnipedialis)、猪布鲁氏菌(b.suis))，志贺氏菌属(shigella)(例如，鲍氏志贺氏菌(s.boydii)、痢疾志贺氏菌(s.dysenteriae)、弗氏志贺氏菌(s.flexneri)和索氏志贺氏菌(s.sonnei))，弧菌属(vibrio)(例如，霍乱弧菌(v.cholerae)、副溶血弧菌(v.parahaemolyticus)和创伤弧菌(v.vulnificus))，沙门氏菌属(salmonella)(例如，邦戈沙门氏菌(s.bongori)和肠沙门氏菌(s.enterica))；和
属于大肠杆菌(e.coli)的腹泻型菌株的细菌。
在一个实施方案中，可用作生物武器的细菌选自：
属于以下种的细菌：土拉热弗朗西丝氏菌(franciscellatularensis)、肉毒梭菌(clostridiumbotulinum)、鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)、类鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiapseudomallei)、伯氏考克斯氏体(coxiellaburnetii)、鹦鹉热衣原体(chlamydiapsittaci)、产气荚膜梭菌(clostridiumperfringens)、普氏立克次氏体(rickettsiaprowazekii)、空肠弯曲杆菌(campylobacterjejuni)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(yersiniaenterocolitica)、单核细胞增生李斯特氏菌(listeriamonocytogenes)；
属于以下属的细菌：布鲁氏菌属(brucella)(例如，流产布鲁氏菌(b.abortus)、狗布鲁氏菌(b.canis)、ceti布鲁氏菌(b.ceti)、inopinata布鲁氏菌(b.inopinata)、马耳他布鲁氏菌(b.melitensis)、microti布鲁氏菌(b.microti)、木鼠布鲁氏菌(b.neotomae)、羊布鲁氏菌(b.ovis)、pinnipedialis布鲁氏菌(b.pinnipedialis)、猪布鲁氏菌(b.suis))，志贺氏菌属(shigella)(例如，鲍氏志贺氏菌(s.boydii)、痢疾志贺氏菌(s.dysenteriae)、弗氏志贺氏菌(s.flexneri)和索氏志贺氏菌(s.sonnei))，弧菌属(vibrio)(例如，霍乱弧菌(v.cholerae)、副溶血弧菌(v.parahaemolyticus)和创伤弧菌(v.vulnificus))，沙门氏菌属(salmonella)(例如，邦戈沙门氏菌(s.bongori)和肠沙门氏菌(s.enterica))；和
属于大肠杆菌(e.coli)的腹泻型菌株的细菌。
在一个实施方案中，可用作生物武器的细菌选自：
属于以下种的细菌：土拉热弗朗西丝氏菌(franciscellatularensis)、肉毒梭菌(clostridiumbotulinum)、鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)、伯氏考克斯氏体(coxiellaburnetii)、鹦鹉热衣原体(chlamydiapsittaci)、产气荚膜梭菌(clostridiumperfringens)、普氏立克次氏体(rickettsiaprowazekii)、空肠弯曲杆菌(campylobacterjejuni)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(yersiniaenterocolitica)、单核细胞增生李斯特氏菌(listeriamonocytogenes)；
属于以下属的细菌：布鲁氏菌属(brucella)(例如，流产布鲁氏菌(b.abortus)、狗布鲁氏菌(b.canis)、ceti布鲁氏菌(b.ceti)、inopinata布鲁氏菌(b.inopinata)、马耳他布鲁氏菌(b.melitensis)、microti布鲁氏菌(b.microti)、木鼠布鲁氏菌(b.neotomae)、羊布鲁氏菌(b.ovis)、pinnipedialis布鲁氏菌(b.pinnipedialis)、猪布鲁氏菌(b.suis))，志贺氏菌属(shigella)(例如，鲍氏志贺氏菌(s.boydii)、痢疾志贺氏菌(s.dysenteriae)、弗氏志贺氏菌(s.flexneri)和索氏志贺氏菌(s.sonnei))，弧菌属(vibrio)(例如，霍乱弧菌(v.cholerae)、副溶血弧菌(v.parahaemolyticus)和创伤弧菌(v.vulnificus))，沙门氏菌属(salmonella)(例如，邦戈沙门氏菌(s.bongori)和肠沙门氏菌(s.enterica))；和
属于大肠杆菌(e.coli)的腹泻型菌株的细菌。
在一个进一步实施方案中，可用作生物武器的细菌选自：
属于以下种的细菌：土拉热弗朗西丝氏菌(franciscellatularensis)、鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)、类鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiapseudomallei)、普氏立克次氏体(rickettsiaprowazekii)；和
属于以下属的细菌：芽孢杆菌属(bacillus)(例如，炭疽芽孢杆菌(b.anthracis)，包括多重耐药性(mdr)炭疽菌株)。
在一个进一步实施方案中，可用作生物武器的细菌选自：
属于以下种的细菌：土拉热弗朗西丝氏菌(franciscellatularensis)、鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)、普氏立克次氏体(rickettsiaprowazekii)；和
属于以下的细菌：芽孢杆菌(bacillus)属(例如，炭疽芽孢杆菌(b.anthracis)，包括多重耐药性(mdr)炭疽菌株)。
在一个进一步实施方案中，可用作生物武器的细菌选自属于以下种的细菌：土拉热弗朗西丝氏菌(franciscellatularensis)、鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)、类鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiapseudomallei)和普氏立克次氏体(rickettsiaprowazekii)。在一个进一步实施方案中，可用作生物武器的细菌选自属于以下种的细菌：土拉热弗朗西丝氏菌(franciscellatularensis)、鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)和普氏立克次氏体(rickettsiaprowazekii)。在另一个实施方案中，可用作生物武器的细菌是属于炭疽芽孢杆菌(bacillusanthracis)种的细菌或属于多重耐药性(mdr)炭疽菌株的细菌。
在一个实施方案中，可用作生物武器的细菌不属于菌种炭疽芽孢杆菌(b.anthracis)、鼠疫耶尔森氏菌(y.pestis)、土拉热弗朗西丝氏菌(f.tularensis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(b.mallei)或类鼻疽伯克霍尔德氏菌(b.pseudomallei)。在一个具体实施方案中，可用作生物武器的细菌不属于菌种炭疽芽孢杆菌(b.anthracis)。在另一个实施方案中，可用作生物武器的细菌不属于菌种鼠疫耶尔森氏菌(y.pestis)。在另一个具体实施方案中，可用作生物武器的细菌不属于菌种土拉热弗朗西丝氏菌(f.tularensis)。在另一个具体实施方案中，可用作生物武器的细菌不属于菌种鼻疽伯克霍尔德氏菌(b.mallei)。在又另一个具体实施方案中，可用作生物武器的细菌不属于菌种类鼻疽伯克霍尔德氏菌(b.pseudomallei)。
在一个实施方案中，可用作生物武器的细菌不是可以是食源性疾病的致病因子的细菌。在一个具体实施方案中，可用作生物武器的细菌不属于大肠杆菌(e.coli)的腹泻型菌株。在另一个具体实施方案中，可用作生物武器的细菌不属于沙门氏菌属(salmonella)(例如，邦戈沙门氏菌(s.bongori)和肠沙门氏菌(s.enterica))。在又另一个具体实施方案中，可用作生物武器的细菌不属于菌种空肠弯曲杆菌(campylobacterjejuni)。
应当理解，对于所有列举的实施方案，本发明化合物，例如化合物a’，可以以约10mg至约1000mg的剂量给药。
在一个实施方案中，本发明至少部分涉及治疗受试者中的细菌感染的方法，其包括向所述受试者给药有效量的化合物a或其盐：
其中所述细菌感染由选自以下的细菌引起：
属于以下种的细菌：土拉热弗朗西丝氏菌(franciscellatularensis)、肉毒梭菌(clostridiumbotulinum)、鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)、类鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiapseudomallei)、伯氏考克斯氏体(coxiellaburnetii)、鹦鹉热衣原体(chlamydiapsittaci)、产气荚膜梭菌(clostridiumperfringens)、普氏立克次氏体(rickettsiaprowazekii)、空肠弯曲杆菌(campylobacterjejuni)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(yersiniaenterocolitica)、单核细胞增生李斯特氏菌(listeriamonocytogenes)；
属于以下属的细菌：芽孢杆菌属(bacillus)(例如，炭疽芽孢杆菌(b.anthracis)，包括多重耐药性(mdr)炭疽菌株)，布鲁氏菌属(brucella)(例如，流产布鲁氏菌(b.abortus)、狗布鲁氏菌(b.canis)、ceti布鲁氏菌(b.ceti)、inopinata布鲁氏菌(b.inopinata)、马耳他布鲁氏菌(b.melitensis)、microti布鲁氏菌(b.microti)、木鼠布鲁氏菌(b.neotomae)、羊布鲁氏菌(b.ovis)、pinnipedialis布鲁氏菌(b.pinnipedialis)、猪布鲁氏菌(b.suis))，志贺氏菌属(shigella)(例如，鲍氏志贺氏菌(s.boydii)、痢疾志贺氏菌(s.dysenteriae)、弗氏志贺氏菌(s.flexneri)和索氏志贺氏菌(s.sonnei))，弧菌属(vibrio)(例如，霍乱弧菌(v.cholerae)、副溶血弧菌(v.parahaemolyticus)和创伤弧菌(v.vulnificus))，沙门氏菌属(salmonella)(例如，邦戈沙门氏菌(s.bongori)和肠沙门氏菌(s.enterica))；和
属于大肠杆菌(e.coli)的腹泻型菌株的细菌。
在另一个实施方案中，可用作生物武器的细菌选自：
属于以下种的细菌：土拉热弗朗西丝氏菌(franciscellatularensis)、肉毒梭菌(clostridiumbotulinum)、鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)、伯氏考克斯氏体(coxiellaburnetii)、鹦鹉热衣原体(chlamydiapsittaci)、产气荚膜梭菌(clostridiumperfringens)、普氏立克次氏体(rickettsiaprowazekii)、空肠弯曲杆菌(campylobacterjejuni)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(yersiniaenterocolitica)、单核细胞增生李斯特氏菌(listeriamonocytogenes)；
属于以下属的细菌：芽孢杆菌属(bacillus)(例如，炭疽芽孢杆菌(b.anthracis)，包括多重耐药性(mdr)炭疽菌株)，布鲁氏菌属(brucella)(例如，流产布鲁氏菌(b.abortus)、狗布鲁氏菌(b.canis)、ceti布鲁氏菌(b.ceti)、inopinata布鲁氏菌(b.inopinata)、马耳他布鲁氏菌(b.melitensis)、microti布鲁氏菌(b.microti)、木鼠布鲁氏菌(b.neotomae)、羊布鲁氏菌(b.ovis)、pinnipedialis布鲁氏菌(b.pinnipedialis)、猪布鲁氏菌(b.suis))，志贺氏菌属(shigella)(例如，鲍氏志贺氏菌(s.boydii)、痢疾志贺氏菌(s.dysenteriae)、弗氏志贺氏菌(s.flexneri)和索氏志贺氏菌(s.sonnei))，弧菌属(vibrio)(例如，霍乱弧菌(v.cholerae)、副溶血弧菌(v.parahaemolyticus)和创伤弧菌(v.vulnificus))，沙门氏菌属(salmonella)(例如，邦戈沙门氏菌(s.bongori)和肠沙门氏菌(s.enterica))；和
属于大肠杆菌(e.coli)的腹泻型菌株的细菌。
在一个实施方案中，可用作生物武器的细菌选自：
属于以下种的细菌：土拉热弗朗西丝氏菌(franciscellatularensis)、肉毒梭菌(clostridiumbotulinum)、鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)、类鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiapseudomallei)、伯氏考克斯氏体(coxiellaburnetii)、鹦鹉热衣原体(chlamydiapsittaci)、产气荚膜梭菌(clostridiumperfringens)、普氏立克次氏体(rickettsiaprowazekii)、空肠弯曲杆菌(campylobacterjejuni)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(yersiniaenterocolitica)、单核细胞增生李斯特氏菌(listeriamonocytogenes)；
属于以下属的细菌：布鲁氏菌属(brucella)(例如，流产布鲁氏菌(b.abortus)、狗布鲁氏菌(b.canis)、ceti布鲁氏菌(b.ceti)、inopinata布鲁氏菌(b.inopinata)、马耳他布鲁氏菌(b.melitensis)、microti布鲁氏菌(b.microti)、木鼠布鲁氏菌(b.neotomae)、羊布鲁氏菌(b.ovis)、pinnipedialis布鲁氏菌(b.pinnipedialis)、猪布鲁氏菌(b.suis))，志贺氏菌属(shigella)(例如，鲍氏志贺氏菌(s.boydii)、痢疾志贺氏菌(s.dysenteriae)、弗氏志贺氏菌(s.flexneri)和索氏志贺氏菌(s.sonnei))，弧菌属(vibrio)(例如，霍乱弧菌(v.cholerae)、副溶血弧菌(v.parahaemolyticus)和创伤弧菌(v.vulnificus))，沙门氏菌属(salmonella)(例如，邦戈沙门氏菌(s.bongori)和肠沙门氏菌(s.enterica))；和
属于大肠杆菌(e.coli)的腹泻型菌株的细菌。
在一个实施方案中，可用作生物武器的细菌选自：
属于以下种的细菌：土拉热弗朗西丝氏菌(franciscellatularensis)、肉毒梭菌(clostridiumbotulinum)、鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)、伯氏考克斯氏体(coxiellaburnetii)、鹦鹉热衣原体(chlamydiapsittaci)、产气荚膜梭菌(clostridiumperfringens)、普氏立克次氏体(rickettsiaprowazekii)、空肠弯曲杆菌(campylobacterjejuni)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(yersiniaenterocolitica)、单核细胞增生李斯特氏菌(listeriamonocytogenes)；
属于以下属的细菌：布鲁氏菌属(brucella)(例如，流产布鲁氏菌(b.abortus)、狗布鲁氏菌(b.canis)、ceti布鲁氏菌(b.ceti)、inopinata布鲁氏菌(b.inopinata)、马耳他布鲁氏菌(b.melitensis)、microti布鲁氏菌(b.microti)、木鼠布鲁氏菌(b.neotomae)、羊布鲁氏菌(b.ovis)、pinnipedialis布鲁氏菌(b.pinnipedialis)、猪布鲁氏菌(b.suis))，志贺氏菌属(shigella)(例如，鲍氏志贺氏菌(s.boydii)、痢疾志贺氏菌(s.dysenteriae)、弗氏志贺氏菌(s.flexneri)和索氏志贺氏菌(s.sonnei))，弧菌属(vibrio)(例如，霍乱弧菌(v.cholerae)、副溶血弧菌(v.parahaemolyticus)和创伤弧菌(v.vulnificus))，沙门氏菌属(salmonella)(例如，邦戈沙门氏菌(s.bongori)和肠沙门氏菌(s.enterica))；和
属于大肠杆菌(e.coli)的腹泻型菌株的细菌。
在一个进一步实施方案中，可用作生物武器的细菌选自：
属于以下种的细菌：土拉热弗朗西丝氏菌(franciscellatularensis)、鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)、类鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiapseudomallei)、普氏立克次氏体(rickettsiaprowazekii)；和
属于以下属的细菌：芽孢杆菌属(bacillus)(例如，炭疽芽孢杆菌(b.anthracis)，包括多重耐药性(mdr)炭疽菌株)。
在一个进一步实施方案中，可用作生物武器的细菌选自：
属于以下种的细菌：土拉热弗朗西丝氏菌(franciscellatularensis)、鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)、普氏立克次氏体(rickettsiaprowazekii)；和
属于以下的细菌：芽孢杆菌(bacillus)属(例如，炭疽芽孢杆菌(b.anthracis)，包括多重耐药性(mdr)炭疽菌株)。
在一个进一步实施方案中，可用作生物武器的细菌选自属于以下种的细菌：土拉热弗朗西丝氏菌(franciscellatularensis)、鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)、类鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiapseudomallei)和普氏立克次氏体(rickettsiaprowazekii)。在一个进一步实施方案中，可用作生物武器的细菌选自属于以下种的细菌：土拉热弗朗西丝氏菌(franciscellatularensis)、鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)和普氏立克次氏体(rickettsiaprowazekii)。在另一个实施方案中，可用作生物武器的细菌是属于炭疽芽孢杆菌(bacillusanthracis)种的细菌或属于多重耐药性(mdr)炭疽菌株的细菌。
在一个实施方案中，可用作生物武器的细菌不属于菌种炭疽芽孢杆菌(b.anthracis)、鼠疫耶尔森氏菌(y.pestis)、土拉热弗朗西丝氏菌(f.tularensis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(b.mallei)或类鼻疽伯克霍尔德氏菌(b.pseudomallei)。在一个具体实施方案中，可用作生物武器的细菌不属于菌种炭疽芽孢杆菌(b.anthracis)。在另一个实施方案中，可用作生物武器的细菌不属于菌种鼠疫耶尔森氏菌(y.pestis)。在另一个具体实施方案中，可用作生物武器的细菌不属于菌种土拉热弗朗西丝氏菌(f.tularensis)。在另一个具体实施方案中，可用作生物武器的细菌不属于菌种鼻疽伯克霍尔德氏菌(b.mallei)。在又另一个具体实施方案中，可用作生物武器的细菌不属于菌种类鼻疽伯克霍尔德氏菌(b.pseudomallei)。
在一个实施方案中，可用作生物武器的细菌不是可以是食源性疾病的致病因子的细菌。在一个具体实施方案中，可用作生物武器的细菌不属于大肠杆菌(e.coli)的腹泻型菌株。在另一个具体实施方案中，可用作生物武器的细菌不属于沙门氏菌属(salmonella)(例如，邦戈沙门氏菌(s.bongori)和肠沙门氏菌(s.enterica))。在又另一个具体实施方案中，可用作生物武器的细菌不属于菌种空肠弯曲杆菌(campylobacterjejuni)。
应当理解，对于所有列举的实施方案，本发明化合物，例如化合物a，可以以约10mg至约1000mg的剂量给药。
在一个实施方案中，本发明至少部分涉及预防受试者中的细菌感染的方法，其包括向所述受试者给药有效量的化合物a或其盐：
其中所述细菌感染由选自以下的细菌引起：
属于以下种的细菌：土拉热弗朗西丝氏菌(franciscellatularensis)、肉毒梭菌(clostridiumbotulinum)、鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)、类鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiapseudomallei)、伯氏考克斯氏体(coxiellaburnetii)、鹦鹉热衣原体(chlamydiapsittaci)、产气荚膜梭菌(clostridiumperfringens)、普氏立克次氏体(rickettsiaprowazekii)、空肠弯曲杆菌(campylobacterjejuni)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(yersiniaenterocolitica)、单核细胞增生李斯特氏菌(listeriamonocytogenes)；
属于以下属的细菌：芽孢杆菌属(bacillus)(例如，炭疽芽孢杆菌(b.anthracis)，包括多重耐药性(mdr)炭疽菌株)，布鲁氏菌属(brucella)(例如，流产布鲁氏菌(b.abortus)、狗布鲁氏菌(b.canis)、ceti布鲁氏菌(b.ceti)、inopinata布鲁氏菌(b.inopinata)、马耳他布鲁氏菌(b.melitensis)、microti布鲁氏菌(b.microti)、木鼠布鲁氏菌(b.neotomae)、羊布鲁氏菌(b.ovis)、pinnipedialis布鲁氏菌(b.pinnipedialis)、猪布鲁氏菌(b.suis))，志贺氏菌属(shigella)(例如，鲍氏志贺氏菌(s.boydii)、痢疾志贺氏菌(s.dysenteriae)、弗氏志贺氏菌(s.flexneri)和索氏志贺氏菌(s.sonnei))，弧菌属(vibrio)(例如，霍乱弧菌(v.cholerae)、副溶血弧菌(v.parahaemolyticus)和创伤弧菌(v.vulnificus))，沙门氏菌属(salmonella)(例如，邦戈沙门氏菌(s.bongori)和肠沙门氏菌(s.enterica))；和
属于大肠杆菌(e.coli)的腹泻型菌株的细菌。
在另一个实施方案中，可用作生物武器的细菌选自：
属于以下种的细菌：土拉热弗朗西丝氏菌(franciscellatularensis)、肉毒梭菌(clostridiumbotulinum)、鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)、伯氏考克斯氏体(coxiellaburnetii)、鹦鹉热衣原体(chlamydiapsittaci)、产气荚膜梭菌(clostridiumperfringens)、普氏立克次氏体(rickettsiaprowazekii)、空肠弯曲杆菌(campylobacterjejuni)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(yersiniaenterocolitica)、单核细胞增生李斯特氏菌(listeriamonocytogenes)；
属于以下属的细菌：芽孢杆菌属(bacillus)(例如，炭疽芽孢杆菌(b.anthracis)，包括多重耐药性(mdr)炭疽菌株)，布鲁氏菌属(brucella)(例如，流产布鲁氏菌(b.abortus)、狗布鲁氏菌(b.canis)、ceti布鲁氏菌(b.ceti)、inopinata布鲁氏菌(b.inopinata)、马耳他布鲁氏菌(b.melitensis)、microti布鲁氏菌(b.microti)、木鼠布鲁氏菌(b.neotomae)、羊布鲁氏菌(b.ovis)、pinnipedialis布鲁氏菌(b.pinnipedialis)、猪布鲁氏菌(b.suis))，志贺氏菌属(shigella)(例如，鲍氏志贺氏菌(s.boydii)、痢疾志贺氏菌(s.dysenteriae)、弗氏志贺氏菌(s.flexneri)和索氏志贺氏菌(s.sonnei))，弧菌属(vibrio)(例如，霍乱弧菌(v.cholerae)、副溶血弧菌(v.parahaemolyticus)和创伤弧菌(v.vulnificus))，沙门氏菌属(salmonella)(例如，邦戈沙门氏菌(s.bongori)和肠沙门氏菌(s.enterica))；和
属于大肠杆菌(e.coli)的腹泻型菌株的细菌。
在一个实施方案中，可用作生物武器的细菌选自：
属于以下种的细菌：土拉热弗朗西丝氏菌(franciscellatularensis)、肉毒梭菌(clostridiumbotulinum)、鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)、类鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiapseudomallei)、伯氏考克斯氏体(coxiellaburnetii)、鹦鹉热衣原体(chlamydiapsittaci)、产气荚膜梭菌(clostridiumperfringens)、普氏立克次氏体(rickettsiaprowazekii)、空肠弯曲杆菌(campylobacterjejuni)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(yersiniaenterocolitica)、单核细胞增生李斯特氏菌(listeriamonocytogenes)；
属于以下属的细菌：布鲁氏菌属(brucella)(例如，流产布鲁氏菌(b.abortus)、狗布鲁氏菌(b.canis)、ceti布鲁氏菌(b.ceti)、inopinata布鲁氏菌(b.inopinata)、马耳他布鲁氏菌(b.melitensis)、microti布鲁氏菌(b.microti)、木鼠布鲁氏菌(b.neotomae)、羊布鲁氏菌(b.ovis)、pinnipedialis布鲁氏菌(b.pinnipedialis)、猪布鲁氏菌(b.suis))，志贺氏菌属(shigella)(例如，鲍氏志贺氏菌(s.boydii)、痢疾志贺氏菌(s.dysenteriae)、弗氏志贺氏菌(s.flexneri)和索氏志贺氏菌(s.sonnei))，弧菌属(vibrio)(例如，霍乱弧菌(v.cholerae)、副溶血弧菌(v.parahaemolyticus)和创伤弧菌(v.vulnificus))，沙门氏菌属(salmonella)(例如，邦戈沙门氏菌(s.bongori)和肠沙门氏菌(s.enterica))；和
属于大肠杆菌(e.coli)的腹泻型菌株的细菌。
在一个实施方案中，可用作生物武器的细菌选自：
属于以下种的细菌：土拉热弗朗西丝氏菌(franciscellatularensis)、肉毒梭菌(clostridiumbotulinum)、鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)、伯氏考克斯氏体(coxiellaburnetii)、鹦鹉热衣原体(chlamydiapsittaci)、产气荚膜梭菌(clostridiumperfringens)、普氏立克次氏体(rickettsiaprowazekii)、空肠弯曲杆菌(campylobacterjejuni)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(yersiniaenterocolitica)、单核细胞增生李斯特氏菌(listeriamonocytogenes)；
属于以下属的细菌：布鲁氏菌属(brucella)(例如，流产布鲁氏菌(b.abortus)、狗布鲁氏菌(b.canis)、ceti布鲁氏菌(b.ceti)、inopinata布鲁氏菌(b.inopinata)、马耳他布鲁氏菌(b.melitensis)、microti布鲁氏菌(b.microti)、木鼠布鲁氏菌(b.neotomae)、羊布鲁氏菌(b.ovis)、pinnipedialis布鲁氏菌(b.pinnipedialis)、猪布鲁氏菌(b.suis))，志贺氏菌属(shigella)(例如，鲍氏志贺氏菌(s.boydii)、痢疾志贺氏菌(s.dysenteriae)、弗氏志贺氏菌(s.flexneri)和索氏志贺氏菌(s.sonnei))，弧菌属(vibrio)(例如，霍乱弧菌(v.cholerae)、副溶血弧菌(v.parahaemolyticus)和创伤弧菌(v.vulnificus))，沙门氏菌属(salmonella)(例如，邦戈沙门氏菌(s.bongori)和肠沙门氏菌(s.enterica))；和
属于大肠杆菌(e.coli)的腹泻型菌株的细菌。
在一个进一步实施方案中，可用作生物武器的细菌选自：
属于以下种的细菌：土拉热弗朗西丝氏菌(franciscellatularensis)、鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)、类鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiapseudomallei)、普氏立克次氏体(rickettsiaprowazekii)；和
属于以下属的细菌：芽孢杆菌属(bacillus)(例如，炭疽芽孢杆菌(b.anthracis)，包括多重耐药性(mdr)炭疽菌株)。
在一个进一步实施方案中，可用作生物武器的细菌选自：
属于以下种的细菌：土拉热弗朗西丝氏菌(franciscellatularensis)、鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)、普氏立克次氏体(rickettsiaprowazekii)；和
属于以下的细菌：芽孢杆菌(bacillus)属(例如，炭疽芽孢杆菌(b.anthracis)，包括多重耐药性(mdr)炭疽菌株)。
在一个进一步实施方案中，可用作生物武器的细菌选自属于以下种的细菌：土拉热弗朗西丝氏菌(franciscellatularensis)、鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)、类鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiapseudomallei)和普氏立克次氏体(rickettsiaprowazekii)。在一个进一步实施方案中，可用作生物武器的细菌选自属于以下种的细菌：土拉热弗朗西丝氏菌(franciscellatularensis)、鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)和普氏立克次氏体(rickettsiaprowazekii)。在另一个实施方案中，可用作生物武器的细菌是属于炭疽芽孢杆菌(bacillusanthracis)种的细菌或属于多重耐药性(mdr)炭疽菌株的细菌。
在一个实施方案中，可用作生物武器的细菌不属于菌种炭疽芽孢杆菌(b.anthracis)、鼠疫耶尔森氏菌(y.pestis)、土拉热弗朗西丝氏菌(f.tularensis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(b.mallei)或类鼻疽伯克霍尔德氏菌(b.pseudomallei)。在一个具体实施方案中，可用作生物武器的细菌不属于菌种炭疽芽孢杆菌(b.anthracis)。在另一个实施方案中，可用作生物武器的细菌不属于菌种鼠疫耶尔森氏菌(y.pestis)。在另一个具体实施方案中，可用作生物武器的细菌不属于菌种土拉热弗朗西丝氏菌(f.tularensis)。在另一个具体实施方案中，可用作生物武器的细菌不属于菌种鼻疽伯克霍尔德氏菌(b.mallei)。在又另一个具体实施方案中，可用作生物武器的细菌不属于菌种类鼻疽伯克霍尔德氏菌(b.pseudomallei)。
在一个实施方案中，可用作生物武器的细菌不是可以是食源性疾病的致病因子的细菌。在一个具体实施方案中，可用作生物武器的细菌不属于大肠杆菌(e.coli)的腹泻型菌株。在另一个具体实施方案中，可用作生物武器的细菌不属于沙门氏菌属(salmonella)(例如，邦戈沙门氏菌(s.bongori)和肠沙门氏菌(s.enterica))。在又另一个具体实施方案中，可用作生物武器的细菌不属于菌种空肠弯曲杆菌(campylobacterjejuni)。
应当理解，对于所有列举的实施方案，本发明化合物，例如化合物a，可以以约10mg至约1000mg的剂量给药。
在一个实施方案中，治疗受试者中的细菌感染包括在受试者暴露于细菌之后，但在受试者发生细菌感染的症状之前，给药本发明的化合物。在一个实施方案中，在受试者暴露之后10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、1小时、2小时、3小时、6小时、12小时、18小时、24小时、36小时、48小时、72小时、96小时、1周或2周，但在受试者发生细菌感染的症状之前，给药本发明的化合物。
在另一个实施方案中，治疗受试者中的细菌感染包括在受试者暴露于细菌之后，在受试者发生症状之后，给药本发明的化合物。在一个实施方案中，在受试者发生细菌感染的症状之后10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、1小时、2小时、3小时、6小时、12小时、18小时、24小时、36小时、48小时、72小时、96小时、1周或2周，给药本发明的化合物。
在另一个实施方案中，治疗受试者中的细菌感染包括在受试者疑似暴露于细菌之后，但在受试者发生细菌感染的任何症状之前，给药本发明的化合物。在一个实施方案中，在受试者疑似暴露之后10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、1小时、2小时、3小时、6小时、12小时、18小时、24小时、36小时、48小时、72小时、96小时、1周或2周，但在受试者发生任何症状之前，给药本发明的化合物。
“疑似暴露”意指存在一定可能性(例如，5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或99％)，尽管不知道受试者已暴露于细菌，因此处于细菌感染的风险。在一些实施方案中，“疑似暴露”是指受试者已暴露于细菌，因此具有细菌感染的风险的机会大于5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或99％。例如，“疑似暴露”意指受试者已暴露于细菌的可能性大于50％。
细菌感染的“症状”可以是暴露或疑似暴露于细菌的受试者不正常、良好或舒适(而不管受试者的主观感知或感觉)的任何迹象。“症状”包括，但不限于，头痛、胃痛、腹部绞痛、腹痛、肌肉疼痛、发烧、腹泻、呕吐、咳嗽、虚弱、疲劳、酸痛、皮肤上的皮疹或疙瘩、身体的任何部位(例如，皮肤、头部、眼睛、耳朵、鼻子、嘴巴、躯干、四肢、手臂、手、腿、脚等)的伤口，以及任何组织或器官(例如，皮肤、骨骼、血液、淋巴、肠、胃、胰腺、脑、心、肺、肝、脾、肾、膀胱、卵巢等)中的异常。
在一个实施方案中，预防受试者中的细菌感染包括在受试者暴露于细菌之前，给药本发明的化合物。在一个实施方案中，在受试者暴露之前10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、1小时、2小时、3小时、6小时、12小时、18小时、24小时、36小时、48小时、72小时、96小时、1周或2周，给药本发明的化合物。在另一个实施方案中，预防受试者中的细菌感染包括在引起受试者暴露于细菌的风险的事件之前或之后给药本发明的化合物。所述事件包括，但不限于，用生物武器的恐怖袭击，和受试者进入危险领域，诸如战场。在一个实施方案中，在事件之前10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、1小时、2小时、3小时、6小时、12小时、18小时、24小时、36小时、48小时、72小时、96小时、1周或2周，向受试者给药本发明的化合物。在另一个实施方案中，在事件之后10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、1小时、2小时、3小时、6小时、12小时、18小时、24小时、36小时、48小时、72小时、96小时、1周或2周，向受试者给药本发明的化合物。
在一个实施方案中，本申请的方法可以进一步包括，在给药本发明的化合物之前，鉴定处于暴露于可用作生物武器的细菌的风险中的受试者。处于暴露于可用作生物武器的细菌的风险中的受试者包括，但不限于，旅行至、进入或处于冲突地区(例如，战场和战区)的受试者，诸如军事人员、情报人员和军事中使用的动物，参与或即将参与安全操作的受试者，诸如政府当局(例如，警察、政府调查员和秘密服务人员)和其他人员(例如，医生、护士和救援人员)以及此类操作中使用的动物，以及可能是恐怖袭击目标的地理区域(例如，大城市区域、城市、存在大量人口(例如，高于100,000、高于200,000、高于500,000、高于1百万、高于2百万、高于5百万和高于1千万)的地区或其损害可能引起对国家安全或公共卫生的威胁的位置或区域(例如，核电站、化工厂、机场和医院)中的受试者。
“暴露(expose)”、“暴露(exposure)”或“暴露(exposed)”意指受试者以任何方式与细菌或其任何组分(例如，细菌细胞壁、细菌细胞膜、细菌核酸、细菌多核苷酸、细菌蛋白、细菌多肽、细菌孢子和细菌毒素)接触。例如，受试者可以通过摄取、吸入或接触含有该细菌或其任何组分的任何物质而暴露于细菌或其任何组分。例如，细菌的组分能够引起受试者中的感染或感染的症状。例如，所述细菌组分是细菌孢子。
在一个实施方案中，本发明涉及治疗受试者中的细菌感染的方法，其中所述受试者被暴露或疑似暴露于细菌或其组分，所述方法包括向所述受试者给药有效量的化合物a'或化合物a或其盐。在另一个实施方案中，本发明还涉及治疗受试者中的细菌感染的方法，其中所述受试者被暴露或疑似暴露于细菌或其组分，所述方法包括以约10mg至约1000mg的剂量向所述受试者给药化合物a'或化合物a或其盐。在一个实施方案中，本发明还涉及预防受试者中的细菌感染的方法，其中所述受试者处于暴露于细菌或其组分的风险中，所述方法包括向所述受试者给药有效量的化合物a'或化合物a的化合物或其盐。在另一个实施方案中，本发明还涉及预防受试者中的细菌感染的方法，其中所述受试者处于暴露于细菌或其组分的风险中，所述方法包括以约10mg至约1000mg的剂量向所述受试者给药有效量的化合物a'或化合物a或其盐。在一个实施方案中，所述细菌或其组分被配制成气溶胶或粉末。在一个实施方案中，所述细菌组分是细菌孢子。
本发明的化合物，例如化合物a，可以通过可以在受试者中实现有效地治疗或预防感染的化合物a的水平的任何给药模式来给药至受试者。在一个实施方案中，经口给药本发明的化合物。在另一个实施方案中，静脉内给药本发明的化合物。在另一个实施方案中，腹膜内给药本发明的化合物。在又另一个实施方案中，皮下给药本发明的化合物。
在一些实施方案中，本发明的化合物可以以如下剂量给药：1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、12mg/kg、14mg/kg、16mg/kg、18mg/kg、20mg/kg、22mg/kg、24mg/kg、26mg/kg、28mg/kg、30mg/kg、32mg/kg、34mg/kg、36mg/kg、38mg/kg、40mg/kg、42mg/kg、44mg/kg、46mg/kg、48mg/kg、50mg/kg、52mg/kg、54mg/kg、56mg/kg、58mg/kg、60mg/kg、62mg/kg、64mg/kg、66mg/kg、68mg/kg、70mg/kg、72mg/kg、74mg/kg、76mg/kg、78mg/kg、80mg/kg、82mg/kg、84mg/kg、86mg/kg、88mg/kg、90mg/kg、92mg/kg、94mg/kg、96mg/kg、98mg/kg、100mg/kg、110mg/kg、120mg/kg、130mg/kg、140mg/kg、150mg/kg、160mg/kg、170mg/kg、180mg/kg、190mg/kg或200mg/kg。
应当理解，包含上面列举的剂量的剂量范围也包括在本发明中。例如，上述剂量中的任一种可以是包括在本发明中的剂量范围的下部或上部。更进一步地，应当理解，在整个本申请中使用的数值的所有目录或集合也旨在包括数值的范围，其中任何列举的数值可以是范围的下部或上部。这些范围旨在包括在本发明中。
在一些实施方案中，本发明的化合物，例如，化合物a’或化合物a，可以以如下剂量给药：约10至约1000mg，约20至约750mg，约50至约500mg，约75至约400mg，约100至约300mg，约110至约290mg，约120至约280mg，约130至约270mg，约140至约260mg，约150至约250mg，约160至约240mg，约170mg至约230mg，约180mg至约220mg，约190mg至约210mg，或约200mg。在另一个实施方案中，本发明的化合物，例如，化合物a’或化合物a，可以以如下剂量静脉内给药：约5至约500mg，约10至约400mg，约25至约300mg，约50至约200mg，约50至约150mg，约60至约140mg，约70mg至约130mg，约80mg至约120mg，约90mg至约110mg，或约100mg。在一个实施方案中，本发明的化合物，例如，化合物a’或化合物a，可以以如下剂量经口给药：约5至约800mg，约10至约700mg，约25至约600mg，约50至约500mg，约100至约400mg，约150至约350mg，约200mg至约340mg，约250mg至约330mg，约270mg至约320mg，约280至约310，或约300mg。
在一个实施方案中，本发明的化合物，例如，化合物a’或化合物a，可以以如下剂量静脉内给药：约100mg，约200mg，或约300mg。在另一个实施方案中，本发明的化合物，例如，化合物a’或化合物a，可以以如下剂量经口给药：约300mg，约600mg，或约900mg。
在一个实施方案中，本发明的化合物(例如化合物a’或化合物a)的经口剂量是本发明的化合物(例如化合物a’或化合物a)的静脉内剂量的3倍。
应当理解，对于所有列举的实施方案，本发明的化合物(例如化合物a’或化合物a)的剂量也是本发明的化合物(例如化合物a’或化合物a)的有效量。
在一个实施方案中，当经口给药时，本发明的化合物(例如化合物a’或化合物a)的有效量为约10至约1000mg，约20至约750mg，约50至约500mg，约75至约400mg，约100至约300mg，约110至约290mg，约120至约280mg，约130至约270mg，约140至约260mg，约150至约250mg，约160至约240mg，约170mg至约230mg，约180mg至约220mg，约190mg至约210mg，或约200mg。在另一个实施方案中，当静脉内给药时，本发明的化合物(例如化合物a’或化合物a)的有效量为约5至约500mg，约10至约400mg，约25至约300mg，约50至约200mg，约50至约150mg，约60至约140mg，约70mg至约130mg，约80mg至约120mg，约90mg至约110mg，或约100mg。
在一个实施方案中，本发明的化合物的盐是盐酸盐。在另一个实施方案中，本发明的化合物的盐是甲苯磺酸盐。在一个进一步实施方案中，本发明的化合物作为游离碱或甲苯磺酸盐经口给药。在另一个实施方案中，本发明的化合物作为盐酸盐静脉内给药。在又另一个实施方案中，本发明的化合物是混合的盐，例如混合的盐酸盐和甲苯磺酸盐。
在另一个实施方案中，本发明的化合物(例如化合物a’或化合物a)可以每天一次静脉内或经口给药。
在一些实施方案中，本发明的化合物(例如化合物a’或化合物a)可以给药至少3天、至少7天、至少14天、至少21天、至少30天或至少60天。例如，本发明的化合物的给药可以持续3天至7天，3天至14天，3天至21天，3天至30天，3天至60天，7天至14天，7天至21天，7天至30天，7天至60天，14天至21天，14天至30天，14天至60天，21天至30天，21天至60天，或30天至60天。
例如，本发明的化合物(例如化合物a’或化合物a)可以给药3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天、31天、32天、33天、34天、35天、36天、37天、38天、39天、40天、41天、42天、43天、44天、45天、46天、47天、48天、49天、50天、51天、52天、53天、54天、55天、56天、57天、58天、59天或60天。
在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者给药一个或多个负荷剂量的所述化合物，随后给药一个或多个维持剂量的所述化合物。在一个实施方案中，所述一个或多个负荷剂量可以大于所述一个或多个维持剂量。
在一些实施方案中，向受试者给药本发明的化合物(例如，化合物a或化合物a’)可以包括给药一个或多个负荷剂量的所述化合物，随后给药一个或多个维持剂量的所述化合物。在一些实施方案中，所述化合物的一个或多个负荷剂量可以大于所述化合物的一个或多个维持剂量。例如，所述负荷剂量可以是约200mg，而所述维持剂量可以是约150mg、100mg或50mg；或者所述负荷剂量可以是约400mg，而所述维持剂量可以是约300mg、250mg、200mg、150mg、100mg或50mg；或者所述负荷剂量可以是约100mg，而所述维持剂量可以是约75mg、约50mg或约25mg。
负荷剂量的本发明的化合物和维持剂量的本发明的化合物可以经由相同的途径或不同的途径给药。例如，所述负荷剂量可以静脉内给药，而所述维持剂量可以经口给药。在其他实施方案中，所述负荷剂量和所述维持剂量两者均可以经口给药，或者所述负荷剂量和所述维持剂量可以静脉内给药。
在一些实施方案中，本发明的化合物(例如化合物a’或化合物a)的负荷剂量可以是每天两次给药的经口剂量或静脉内剂量，而所述维持剂量可以是每天一次给药的经口剂量或静脉内剂量。例如，本发明的化合物(例如化合物a’或化合物a)可以作为100mg的静脉内负荷剂量每天两次给药，随后作为100mg的静脉内维持剂量每天一次给药。在另一个实例中，本发明的化合物(例如化合物a’或化合物a)可以作为100mg的静脉内负荷剂量每天两次给药，随后作为300mg的经口维持剂量每天一次给药。在又另一个实例中，本发明的化合物(例如化合物a’或化合物a)可以作为300mg的经口负荷剂量每天两次给药，随后作为300mg的经口维持剂量每天一次给药。
术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指改善或减轻待治疗的病症(例如细菌感染)的一种或多种症状。
术语“预防(prophylaxis)”、“预防(prevent)”或“预防(prevention)”是指预防或减少细菌感染的风险。
如果细菌可以通过常规方法、工艺或技术以及本领域可得的常用材料、试剂、设备等或通过方法、工艺或技术以及本领域中很少或根本没有培训的熟练人员可得且可以操作或使用的材料、试剂、设备等生产或分散，则细菌是“容易产生或散播的”。
术语“中度发病率”是指不少于10％、不少于15％、不少于20％、不少于25％、不少于30％、不少于35％、不少于40％或不少于45％的发病率。术语“高度发病率”是指不少于50％、不少于55％、不少于60％、不少于65％、不少于70％、不少于75％、不少于80％、不少于85％、不少于90％或不少于95％的发病率。
术语“中度死亡率”是指不少于10％、不少于15％、不少于20％、不少于25％、不少于30％、不少于35％、不少于40％或不少于45％的死亡率。术语“高度死亡率”是指不少于50％、不少于55％、不少于60％、不少于65％、不少于70％、不少于75％、不少于80％、不少于85％、不少于90％或不少于95％的死亡率。
术语“耐药性”或“耐药的”是指通过临床和实验室标准研究所(theclinicalandlaboratoriesstandardsinstitute(clsi))和/或食品和药物管理局(thefoodanddrugadministration(fda))定义的抗生素/生物体标准。
术语“受试者”包括经受细菌感染的动物。受试者的实例包括动物诸如农场动物(例如，牛、猪、马、山羊、兔、绵羊、鸡等)、实验室动物(小鼠、大鼠、猴、黑猩猩等)、宠物(例如，狗、猫、雪貂、仓鼠等)、禽类(例如，鸡、火鸡、鸭、鹅、乌鸦(crows)、乌鸦(ravens)、麻雀等)、灵长类动物(例如，猴、大猩猩、黑猩猩、倭黑猩猩和人类)和其他动物(例如，松鼠、浣熊、小鼠、大鼠等)。在一个实施方案中，所述受试者是小鼠或大鼠。在一个实施方案中，所述受试者是牛、猪或鸡。在一个实施方案中，所述受试者是人。
本发明的化合物可以通过允许化合物执行其预期功能(例如治疗或预防细菌感染)的任何途径来给药。途径的实例包括经口、静脉内和局部。在一个实施方案中，经口给药本发明的化合物。在另一个实施方案中，静脉内给药本发明的化合物。
术语“有效量”包括治疗或预防细菌感染所需的本发明的化合物的量。例如，有效量描述足以通过杀死细菌和/或抑制细菌生长来实现期望的治疗效果的有效水平。在一个实施方案中，所述有效量足以根除引起感染的一种或多种细菌。在一些实施方案中，所述有效量是(例如经口或静脉内)给药至受试者的本发明的化合物(例如化合物a’或化合物a)的剂量。
术语“约”是指可以比指定值多或少15％、10％、8％、5％、3％、2％、1％或0.5％的值的范围。例如，“约10％”可以是从8.5％至11.5％。在一个实施方案中，术语“约”是指比指定值多或少5％的值的范围。在另一个实施方案中，术语“约”是指比指定值多或少2％的值的范围。在另一个实施方案中，术语“约”是指比指定值多或少1％的值的范围。
本发明的化合物的结构可以包括双键或不对称碳原子。此类化合物可以作为外消旋体、外消旋混合物、单一对映异构体、单独的非对映异构体、非对映异构体混合物以及顺式-或反式-或e-或z-双键异构体形式存在。此类异构体可以通过经典的分离技术和通过立体化学控制的合成以基本上纯的形式获得。此外，本发明中讨论的结构和其它化合物和部分还包括其所有互变异构体。
本发明的化合物可以是碱性的或酸性的，并且能够与各种酸或碱形成各种各样的盐。可用于制备碱性的本发明的化合物的药学上可接受的盐的酸是形成无毒酸加成盐的那些，所述无毒酸加成盐诸如hcl盐、hbr盐、hi盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、泛酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐(即甲苯磺酸盐)和双羟萘酸盐(palmoate)。可用于制备酸性的本发明的化合物的药学上可接受的盐的碱是形成无毒碱式盐的那些，所述无毒碱式盐诸如含有碱金属阳离子(例如na+和k+)、碱土金属阳离子(例如mg++和ca++)和胺类的那些盐。
性质为碱性的本发明的化合物能够与各种无机和有机酸形成各种各样的盐。可用于制备性质为碱性的本发明的化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐的那些，所述无毒酸加成盐即含有药学上可接受的阴离子的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐(glucaronate)、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐(即甲苯磺酸盐)和双羟萘酸盐[即，1,l'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]。尽管此类盐必须对于给药于受试者(例如动物)是药物上可接受的，但实际上通常期望将本发明的化合物作为药学上不可接受的盐从反应混合物中初始分离，然后通过用碱性试剂处理来将所述药学上不可接受的盐简单地转化回游离碱化合物，随后将后者游离碱转化为药学上可接受的酸加成盐。本发明的化合物的酸加成盐可以通过如下容易地制备：在水性溶剂介质中或在合适的有机溶剂诸如甲醇或乙醇中用基本上等量的所选矿物质或有机酸处理化合物。小心蒸发溶剂后，容易获得所需固体盐。
在一个实施方案中，本发明的化合物的盐是盐酸盐。在另一个实施方案中，本发明的化合物的盐是甲苯磺酸盐。在一个进一步实施方案中，本发明的化合物作为游离碱或甲苯磺酸盐经口给药。在另一个实施方案中，本发明的化合物作为盐酸盐静脉内给药。在又另一个实施方案中，本发明的化合物是混合的盐，例如混合的盐酸盐和甲苯磺酸盐。
应当理解，每当本文提供关于例如受试者群体的年龄、剂量和时间期间等中的值和范围时，这些值和范围涵盖的所有值和范围意在涵盖于本发明的范围中。而且，在这些值和范围内的所有值也可以是范围的上限或下限。
本发明的化合物可以通过使用本领域公认的技术，诸如美国专利号6,846,939和7,553,828以及美国专利公开号20080287401(其各自的内容以其整体通过引用并入本文)中描述的那些来合成。因此获得的化合物可以进一步纯化，例如通过快速柱色谱法、高效液相色谱法、结晶法或任何已知的纯化方法。
在一个实施方案中，本发明的化合物可以根据如下所示且如us20080287401中所述的合成方案来合成：
在一个实施方案中，本发明的化合物可以通过色谱法纯化，所述色谱法包括将化合物的低ph水溶液以极性有机溶剂梯度注入hplc中，并合并产物级分。选择合适的酸性流动相增强工艺稳定性和选择性。有机和无机酸流动相在分离副产物(包括差向异构体杂质)和通过ph控制或酸的选择接近洗脱副产物方面是有效的。酸性流动相也防止化合物的氧化降解。例如，低ph溶液具有约2-3的ph。可以使用的溶液的实例包括甲磺酸的0.1％水溶液和三氟乙酸的0.1％水溶液。94％的水溶液和6％乙腈或另一种极性有机溶剂的等度梯度可用于从差向异构体和接近洗脱的副产物中纯化化合物。可以将所得水性产物级分合并，并使用碱(例如naoh)将ph调节至约4.0-4.5。可以通过用非极性有机溶剂(例如，ch2cl2)洗涤水溶液来除去化合物的疏水性杂质和氧化降解物。可以丢弃有机层，并且可以合并并保留水层。应当注意，有机溶剂诸如二氯甲烷可用于从化合物的酸性水溶液中选择性除去晚洗脱的疏水性杂质诸如4-羰基副产物和其它氧化降解物。将合并的水层的ph调节至中性ph(例如，约7.5至约8.5)。可以通过添加碱、诸如naoh来调节ph。然后可以用非极性有机溶剂诸如二氯甲烷洗涤中性溶液。应当注意，选择性ph调节至中性ph范围还可以使化合物被萃取至有机溶剂中，同时在水相中保留不期望的β-差向异构体和副产物。
可以在上述专利中描述的合成途径中使用的试剂可以包括例如溶剂、试剂、催化剂和保护基和脱保护基试剂。合成途径还可以包括在其中具体描述的步骤之前或之后的额外步骤，以添加或除去合适的保护基，以便最终允许合成期望的四环素化合物。此外，可以以交替顺序或次序进行各种合成步骤以得到所需化合物。例如，可以通过常规的化学转化进一步修饰化合物以产生本发明的化合物。合成化学转化和保护基团方法(保护和脱保护)是本领域已知的，并且包括例如描述于以下中的那些：r.larock,comprehensiveorganictransformations,vchpublishers(1989);t.w.greene和p.g.m.wuts,protectivegroupsinorganicsynthesis,第3版,johnwileyandsons(1999);l.fieser和m.fieser,fieserandfieser'sreagentsfororganicsynthesis,johnwileyandsons(1994);和l.paquette,编,encyclopediaofreagentsfororganicsynthesis,johnwileyandsons(1995)。
上述专利中描述的合成途径仅用于说明性目的。鉴于其中提供的方案和实施例，本领域技术人员将理解，所有本发明的化合物可以通过本领域众所周知的类似方法制备。
本发明的化合物在治疗或预防细菌感染中的效力可以通过使用本领域已知的常用方法来评价。在一个实施方案中，所述效力可以通过最小抑制浓度(mic)测定来确定。例如，将本发明的化合物连续稀释，然后添加至生长培养基，例如细菌培养物的阳离子调节的muellerhinton肉汤(camhb)。测定抑制50％或90％细菌生长的本发明的化合物的最低浓度(即mic50或mic90)，并且如果必要，与其它抗生素的mic50或mic90进行比较。在另一个实施方案中，可以通过本领域已知的体内测定(例如，动物实验)来确定效力。例如，将本发明的化合物以渐降的量给药至实验动物(例如，小鼠和大鼠)。测定本发明的化合物治疗实验动物(例如，改善细菌感染的症状，延长动物的存活时间，且允许动物在细菌感染后存活)或防止实验动物被细菌感染或发展任何感染症状的最低量，并且如果必要，可以与实现相同结果的其他抗生素的最低量进行比较。
本发明还涉及包含治疗有效量的本发明的化合物(例如化合物a)或其盐和任选药学上可接受的载体的药物组合物。在一个进一步实施方案中，本发明涉及包含约10至约1000mg的本发明的化合物(例如化合物a或化合物a’)或其盐和药学上可接受的载体的药物组合物。在一个进一步实施方案中，所述药学上可接受的载体适合于经口给药。在另一个其它实施方案中，本发明的化合物是游离碱或甲苯磺酸盐。
在又另一个进一步实施方案中，所述组合物包含约20至约750mg、约50至约500mg、约75至约400mg、约100至约300mg、约110至约290mg、约120至约280mg、约130至约270mg、约140至约260mg、约20约150至约250mg、约160至约240mg、约170mg至约230mg、约180mg至约220mg、约190mg至约210mg，或约200mg的本发明的化合物(例如化合物a或化合物a’)或其盐。
在另一个实施方案中，本发明还涉及药物组合物，其包含约5至约500mg的本发明的化合物(例如化合物a或化合物a’)或其盐和适合于静脉内给药的药学上可接受的载体。在又另一个进一步实施方案中，所述组合物包含约10至约400mg、约25至约300mg、约50至约200mg、约50至约150mg、约60至约140mg、约70mg至约130mg、约80mg至约120mg、约90mg至约110mg，或约100mg的本发明的化合物(例如，化合物a或化合物a’)或其盐。
词语“药学上可接受的载体”包括能够与本发明的化合物(例如化合物a或化合物a’)共同给药，并允许所述化合物发挥其预定功能(例如，治疗或预防细菌感染)的物质。合适的药学上可接受的载体包括但不限于：水、盐溶液、醇、植物油、聚乙二醇、明胶、乳糖、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、硅酸、粘性石蜡、芳香油、脂肪酸甘油单酯和脂肪酸甘油二酯、petroethral脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。可以将药物制剂灭菌，并且如果期望，与辅剂(例如，与本发明的化合物没有有害反应的润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂、调味剂和/或芳香物质等)混合。
本发明的化合物及其药学上可接受的盐可以经由经口、肠道外或局部途径给药。通常，这些化合物最期望地以有效剂量给药，所述有效剂量取决于所治疗的受试者的体重和状况，以及所选的具体的给药途径。根据所治疗的受试者的物种及其对所述药物的个体响应，以及所选的药物制剂的类型，和进行此类给药的时间段和间隔，可以变化。
本发明的化合物和药物组合物可以单独给药，或者与用于治疗受治疗者中的四环素响应状态的其它已知组合物组合给药。词语“与已知组合物组合”意在包括同时给药本发明的组合物和已知组合物，首先给药本发明的组合物，随后给药已知组合物，以及首先给药已知组合物，随后给药本发明的组合物。本领域已知的用于治疗四环素响应状态的任何治疗组合物均可用于本发明的方法中。
本发明的化合物和药物组合物可以单独给药，或与药学上可接受的载体或稀释剂组合，通过先前所述的任何途径给药，并且可以在单剂量或多剂量中进行给药。例如，本发明的化合物可以有利地以各式各样的不同剂型给药，即，它们可以与各种药学上可接受的惰性载体组合成以下形式：片剂、胶囊剂、菱剂含片、锭剂、硬糖、粉剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏、栓剂、胶冻剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、油膏剂、水性混悬剂、可注射溶液、酏剂、糖浆剂等。此类载体包括固体稀释剂或填料、无菌的水性介质和各种无毒的有机溶剂等。而且，口服药物组合物可以适当地增甜和/或增香。通常，本发明的治疗有效的化合物在此类剂型中以介于约5.0重量%至约70重量%的浓度水平存在。
对于经口给药，可以采用含有各种赋形剂，诸如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢二钙和甘油，连同各种崩解剂，诸如淀粉(并且优选玉米、土豆或木薯淀粉)、藻酸及某些复合硅酸盐，连同成粒粘合剂(如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶)的片剂。另外，润滑剂，诸如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石，对于压片目的经常是非常有用的。相似类型的固体组合物也可以在明胶胶囊中用作填料；在这方面，优选的材料还包括乳糖(lactose)或乳糖(milksugar)以及高分子量聚乙二醇。
当期望水性混悬剂和/或酏剂用于经口给药时，可以将活性成分与各种甜味剂或调味剂、着色剂或染料，以及如果期望这样的话，同样乳化剂和/或混悬剂，连同稀释剂诸如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各种类似组合一起组合。
对于肠道外给药(包括腹膜内、皮下、静脉内、皮内或肌内注射)，可以采用本发明的化合物于芝麻油或花生油或水性丙二醇中的溶液。如果必要，水溶液应当合适地缓冲，并且首先使液体稀释剂变成等渗。这些水溶液适合用于静脉内注射目的。油溶液适合用于关节内、肌内和皮下注射目的。所有这些溶液在无菌条件下的制备容易通过本领域技术人员众所周知的标准的药学技术完成。对于肠道外给药，合适的制剂的实例包括溶液剂，优选油溶液或水溶液，以及混悬剂、乳剂或植入剂，包括栓剂。可以将治疗性化合物以多剂量或单剂量形式配制成无菌形式，诸如分散在流体载体(诸如通常用于可注射剂的无菌生理盐水或5%盐水右旋糖溶液)中。
对于肠道施用，特别合适的是片剂、糖衣药丸或胶囊剂，其具有滑石和/或碳水化合物载体粘合剂等，所述载体优选为乳糖和/或玉米淀粉和/或土豆淀粉。可以使用糖浆剂、酏剂等，其中采用增甜的媒介物。可以配制持续释放的组合物，包括其中活性成分用可差异降解的包衣保护(例如通过微胶囊化、多重包衣等)的那些组合物。
本发明的示例
实施例1
将盐酸米诺环素用甲基磺酸酐溶解于甲基磺酸或氢氟酸中。将n-羟基甲基苯邻二甲酰亚胺添加至反应混合物中。将混合物在20-35℃下搅拌，直到反应完成。将酸性溶液添加至冰/水混合物中，且三氟甲磺酸盐容易地沉淀，过滤并收集。将该盐重新溶解于丙酮中，并用碱调节至中性ph。通过添加水来使产物沉淀。分离产物作为双烷基化和三烷基化产物的混合物。将该反应的分离物质以所需的双重比率(90％)富集。
将固体悬浮于etoh中。通过使用甲胺来进行氨解。当反应进行时，苯邻二甲酰亚胺副产物沉淀，并通过过滤除去。通过将约1.5体积的叔丁基甲基醚添加至反应混合物来使浅黄色固体产物沉淀出来，并通过简单过滤来收集，其在溶液中留下许多小的杂质和甲胺试剂。通过用甲醇再浆化进行化合物的进一步纯化。
将作为游离碱的化合物4转移至装有甲醇和乙醛的氢化容器中。装入失活的pd/c催化剂，并将容器用氢气加压。将反应混合物在约30psi的氢气压力下氢化约24小时。当化合物4至1的转化完成时，将溶液过滤并通过硅藻土垫洗涤。此时，反应混合物含有非常低的βc-4差向异构体，约3-7％。
将产物(1)处理并与其杂质选择性分离。将溶液的ph用浓hcl调节至约4.5，并将溶液用二氯甲烷洗涤。将亚硫酸盐添加至水层中，并将产物用约7至8的ph的二氯甲烷萃取，以选择性回收优选的差向异构体产物(例如，a)。将二氯甲烷层合并并浓缩，并添加2l正庚烷来使产物沉淀。通过用或不用叔丁基甲基醚重复后处理程序来进一步纯化以溶解粗产物。
将9-(2',2'-二甲基丙基氨基甲基)-米诺环素二盐酸盐(200mg，1当量)、dmf和三甲基乙醛(45μl，1当量)合并在40ml烧瓶中并搅拌。然后添加三乙胺(150μl，3当量)。在室温下搅拌几分钟之后，添加nabh(oac)3(175mg，2当量)和incl3(9mg，0.1当量)。一小时之后，反应物澄清且红。用甲醇淬灭反应物，除去溶剂，且获得化合物a。
实施例2
将粗9-(2',2'-二甲基丙基氨基甲基)米诺环素游离碱(40g)溶解于150ml缓冲液a(甲磺酸-msa的0.1％水溶液)中，并将ph用msa调节至2-3。将溶液过滤且注入hplc中，且产物用94％缓冲液a和6％乙腈的等度梯度洗脱。当检测到产物峰时，开始产物级分收集。分析每种级分，并且对于早期产物级分，使用主峰的大于80％auc的接受标准。当合并级分时，将合并级分的杂质水平和相对浓度作为因素考虑至满足最终产品规格的选择标准中。向产物级分中添加等于收集级分的原始体积的10％的亚硫酸钠的10％水溶液。
收集3.5升的产物级分体积(包括亚硫酸钠)，并将ph使用氢氧化钠溶液调节至4.0-4.5。水溶液用2升二氯甲烷洗涤，并分离有机层并弃去。将水层的ph使用氢氧化钠调节至7.5-8.5，并将产物用2.4升二氯甲烷萃取四次。在每次萃取之前，将ph用氢氧化钠重新调整至7.5-8.5。
将四个二氯甲烷层合并并浓缩至约200ml，然后将其缓慢添加(经约10分钟的时段)至剧烈搅拌的正庚烷(2.5l)。将悬浮液在室温下搅拌约10分钟，并用正庚烷1.5l缓慢稀释(经5分钟的时段)。将浆料冷却至0-5℃并搅拌1-2小时。将悬浮的固体过滤并用3x150ml部分的正庚烷洗涤。将产物在40℃真空下干燥至少24小时，直到达到恒重，并且所有残留溶剂的水平在规格之内。约13.6g9-(2',2'-二甲基丙基氨基甲基)米诺环素游离碱被分离为黄色固体。以类似的方式分离废料(off-cuts)，且得到1.64g。
实施例3
通过将来自在35℃下孵育18-24小时的炭疽芽孢杆菌(b.anthracis)、类鼻疽伯克霍尔德氏菌(b.pseudomallei)或鼻疽伯克霍尔德氏菌(b.mallei)板或孵育42-48小时的土拉热弗朗西丝氏菌(f.tularensis)或鼠疫耶尔森氏菌(y.pestis)板的菌落悬浮于阳离子调节的mueller-hinton肉汤(camhb)中来制备细菌接种物。绵羊血琼脂(sba)板用于炭疽芽孢杆菌(b.anthracis)和鼠疫耶尔森氏菌(y.pestis)，巧克力琼脂板用于土拉热弗朗西丝氏菌(f.tularensis)，且胰蛋白酶大豆琼脂(tsa)板用于类鼻疽伯克霍尔德氏菌(b.pseudomallei)和鼻疽伯克霍尔德氏菌(b.mallei)。将悬浮的培养物用camhb稀释至基于od600调节的105cfu/ml的细菌细胞密度。用于每种病原体的转化因子为：炭疽芽孢杆菌(b.anthracis)(3.82x107cfu/ml/od)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(b.mallei)和类鼻疽伯克霍尔德氏菌(b.pseudomallei)(5.0x108cfu/ml/od)、鼠疫耶尔森氏菌(y.pestis)(5.34x108cfu/ml/od)和土拉热弗朗西丝氏菌(f.tularensis)(3.89x1010cfu/ml/od)。将50μl调整的稀释液添加至96孔板的每个孔中，最终接种量为~5x104cfu/孔。
将接种的96孔板在35℃下孵育。将抗生素在50μl的camhb中连续两倍稀释，并添加至板的各个孔中。对于土拉热弗朗西丝氏菌(f.tularensis)的所有步骤，camhb补充有2%isovitalex(bectondickinson)。接种之后，基于100μl的最终孔体积，抗生素范围为8-0.0039~µg/ml或64-0.03125µg/ml。根据clsi指南，通过96孔板中的微量稀释法测定mics。在18-24小时或42-48小时(对于土拉热弗朗西丝氏菌(f.tularensis)和鼠疫耶尔森氏菌(y.pestis))目视确定mics，并且还通过在600nm读板(spectromaxm2,moleculardevices)来确定mics。通过使用大肠杆菌(e.coli)atcc25922、铜绿假单胞菌(p.aeruginosa)atcc27853和金黄色葡萄球菌(s.aureus)atcc29213来建立抗生素储备物的质量控制。这些对照细菌的接种物如上所述从18-24小时sba板制备。转化因子为：大肠杆菌(e.coli)(6.83x108cfu/ml/od)、铜绿假单胞菌(p.aeruginosa)(5.74x1010cfu/ml/od)和金黄色葡萄球菌(s.aureus)(2.07xl010cfu/ml/od)。
在100％dmso中制备5.15mg/ml的化合物a的储备溶液。在使用前，将储备溶液在camhb中稀释，然后如上所述添加至96孔板中。比较抗生素环丙沙星、头孢他啶和阿奇霉素均购自usp，根据clsim100-s18表4指南制成5.15mg/ml储备物，并储存于-70℃，直至使用。
实施例4
化合物a针对炭疽芽孢杆菌(bacillusanthracis)和鼻疽伯克霍尔德氏菌(b.mallei)的菌株具有高度活性，并且针对鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)和土拉热弗朗西丝氏菌(franciscellatularensis)也具有显著的活性，证明针对这些靶病原体的优异的mic50和mic90值(表1)。化合物a的mic值与目前推荐用于治疗由这些病原体引起的疾病的多西环素的mic值相当。然而，与多西环素不同，预期化合物a针对具有外排或核糖体抗性机制的菌株具有活性。
实施例5
在独立实验室中使用分离自临床样本的细菌评价化合物a的体外活性。对于所有需氧或兼性厌氧生物，通过使用阳离子调节的mueller-hinton肉汤(camhb,difcolot#5230237)的由临床和实验室标准研究所(clinical&laboratorystandardsinstitute,clsi,m7-a7,2006)推荐的肉汤微量稀释法测定mics。在测试有害生物诸如链球菌时，camhb补充有3-5％裂解的马血液(hemostatlot#h06036)。嗜血杆菌测试培养基(htm)用于测试流感嗜血杆菌(haemophilusinfluenzae)。还使用由clsi文件m7-a7,2006规定的方法使用简单mueller-hinton琼脂(difcolots1303004&5011641)(用于测试大多数分离物)或补充有5％绵羊血液的mueller-hinton琼脂(hemaresourcelot#1127-100140-04)(用于测试链球菌)通过琼脂稀释法测试所选择的微生物组。所有使用的肉汤培养基在mic托盘生产时不到12小时。
所有厌氧菌株都通过肉汤微量稀释法和琼脂稀释法使用由clsi(m11-a6,2004)规定的方法进行检测。补充有5μg/ml血红素(sigmalot#89k0914)、1μg/ml维生素k1(sigmalot#120k1413)和5％裂解的马血液(hemostatlot#h06036)的布鲁氏菌肉汤(bbllot#5227153)用于测试所有厌氧菌株。此外，使用补充有5μg/ml血红素、1μg/ml维生素k1和5％裂解的绵羊血液(hemaresourcelot#1127-100140-04)的布鲁氏菌琼脂(bbllot#6160970)，使用琼脂稀释法测试所有菌株。不到12小时的新鲜肉汤用于制备mic托盘。在测试的同一天倒入琼脂稀释板。
化合物a针对几乎所有测试的临床分离株都表现出活性(表2)。这包括对目前的四环素类诸如多西环素具有抗性的分离株(表2)。化合物a针对absssi和cabp中预期遇到的病原体也具有活性，而无论对常用抗生素(包括四环素)是否具有抗性。化合物a的体外活性不受血清或肺表面活性剂的影响，这是与涉及下呼吸道感染的潜在效用一致的重要特征。
实施例6
化合物a的体内活性在使用各种病原体的多种感染动物模型中得到证明。如表3中所示，化合物a通常与米诺环素、万古霉素和利奈唑胺一样有功效或更有功效，且一样有效或更有效。
实施例7
在致死性鼠疫耶尔森氏菌(y.pestis)暴露后预防性(pep)感染模型中测试化合物a(奥马达环素)的体内活性。balb/c6-8周龄雌性小鼠经由全身气溶胶感染29.9ld50的鼠疫耶尔森氏菌(y.pestis)(co92)。使用每组10只小鼠。感染后二十五小时以5、10、20和40mg/kg的剂量每12小时腹膜内给药化合物a，持续7天。5、10、20和40mg/kg的剂量的多西环素和15mg/kg的剂量的环丙沙星用作阳性对照。感染后14天随访小鼠，并确定存活百分比。
结果呈现于图1中，其证明，在感染后持续至少14天治疗鼠疫耶尔森氏菌(y.pestis)感染方面，40mg/kg的化合物a比40mg/kg的多西环素更有效，并且与15mg/kg的环丙沙星至少一样有效。在本实验中，化合物a的mic为1μg/ml，多西环素的mic为0.5μg/ml，且环丙沙星的mic为0.06μg/ml。此外，化合物a的pd50为23.5(20.1至27.0mg/kg的范围)，而多西环素的pd50为29.7(20.7至38.8的范围)。
实施例8
在致死性炭疽芽孢杆菌(b.anthracis)暴露后预防性(pep)感染模型中测试化合物a(奥马达环素)的体内活性。balb/c6-8周龄雌性小鼠经由全身气溶胶感染30.5ld50的炭疽芽孢杆菌(b.anthracis)ames菌株。使用每组10只小鼠。感染后二十四小时以0.75、2.5、7.5和15mg/kg的剂量每12小时腹膜内给药化合物a，持续14天。0.75、2.5、7.5和15mg/kg的剂量的多西环素和30mg/kg的剂量的环丙沙星用作阳性对照。感染后41天随访小鼠，并确定存活百分比。
结果呈现于图2中，其证明，在感染后持续至少41天治疗炭疽芽孢杆菌(b.anthracis)感染方面，化合物a与多西环素或环丙沙星一样有效。在本实验中，化合物a的mic为˂0.03µg/ml，而多西环素和环丙沙星两者的mic为0.03μg/ml。此外，化合物a的pd50为0.8(0.6至1.1mg/kg的范围)，而多西环素的pd50为2.0(1.4至2.6的范围)。
实施例9
在致死性鼻疽伯克霍尔德氏菌(b.mallei)暴露后预防性(pep)感染模型中测试化合物a(奥马达环素)的体内活性。balb/c6-8周龄雌性小鼠经由全身气溶胶感染59.6ld50的鼻疽伯克霍尔德氏菌(b.mallei)(china7)。使用每组10只小鼠。感染后二十五小时以0.75、2.5、7.5和15mg/kg的剂量每12小时腹膜内给药化合物a，持续21天。0.75、2.5、7.5和15mg/kg的浓度的多西环素和15mg/kg的浓度的阿奇霉素用作阳性对照。感染后55天随访小鼠，并确定存活百分比。
结果呈现于图3中，其证明，在治疗鼻疽伯克霍尔德氏菌(b.mallei)感染方面，化合物a与多西环素或阿奇霉素一样有效。在本实验中，化合物a的mic为0.25µg/ml，多西环素的mic为0.06µg/ml，且阿奇霉素的mic为0.5μg/ml。此外，化合物a的pd50为˂0.75mg/kg，且多西环素的pd50也为˂0.75mg/kg。除了一个以外的所有的给药组动物都在所有治疗后存活。没有对照组动物存活。
等同方案
仅仅使用常规实验，本领域技术人员将认识到或者能够确定本文所述的特定实施方案和方法的许多等同方案。此类等同方案旨在由本发明的范围所涵盖。本文引用的所有专利、专利申请和文献参考文献都明确地通过引用并入本文。