本发明涉及血液处理用磷吸附剂以及血液处理系统。进而，本发明涉及利用了血液处理用磷吸附剂的血液处理方法。
背景技术：
若为肾脏正常发挥机能的健康成人则体内的过剩的磷主要以尿的形式被排出到体外。另一方面，慢性肾功能衰竭患者等肾机能存在障碍的肾疾病患者等，由于不能将过剩磷适当地排出到体外，因此磷缓慢地在体内蓄积，引起高磷血症等疾病。
若高磷血症持续则引起继发性甲状旁腺功能亢进症，形成以骨头疼痛、变脆、变形、容易骨折等症状作为特征的肾性骨病，其并发高钙血症的情况下，由于心血管系统的钙化所导致的心力衰竭发病的危险升高。
心血管系统的钙化为慢性肾功能衰竭等的最严重的并发症之一，因此对于慢性肾功能衰竭患者而言，为了防止高磷血症，适当控制体内的磷的量是非常重要的。
对于血液透析患者而言，利用血液透析、血液过滤透析和血液过滤等透析疗法，定期性地去除、调节蓄积于体内的磷以不会达到高磷血症。透析疗法中，通常需要一周3次、1次4小时的治疗时间。
但是，血液透析患者摄取健康成人1天摄取的1000mg的磷的情况下，通常，应该由肾脏排出的磷(650mg)在体内蓄积、1周蓄积4550mg。利用通常的血液透析时，1次透析能够去除800～1000mg左右的磷，通过一周3次的透析，能够去除约3000mg的磷。利用透析疗法可以去除的磷的量(3000mg)达不到1周所蓄积的磷的量(4550mg)，因此作为结果，磷在体内蓄积。
另外，其中，作为慢性肾功能衰竭患者的维持透析患者由于失去磷的主要排泄路径的肾机能，因此对尿中的磷的排出机能基本上失去。透析疗法中，由于透析液中不含有磷，因此可以通过对透析液的扩散现象来将磷去除到体外，但是实际情况是，利用现状的透析时间和透析条件时不能充分排出。
如上所述，仅利用透析疗法时，磷去除效果不充分，因此为了控制磷，除了透析疗法之外，还可列举出饮食疗法和利用磷吸附剂的饮用的药物疗法，但是重要的是，评价患者的营养状态而确认并非低营养状态后、进行磷摄取量的限制。
作为磷的控制，在ckd-mbd(慢性肾脏病伴随的骨矿物质代谢异常)指南中，血清磷值为3.5～6.0mg/dl。
若血清磷值为3.5mg/dl以下则为低磷血症，成为佝偻病、骨质软化症的原因，若为6.0mg/dl以上则形成高磷血症，成为心血管系统钙化的原因。
对于抑制磷的摄取量的饮食疗法而言，也兼顾患者的营养状态，另外也必须考虑到患者自身的嗜好，因此难以利用饮食疗法来管理体内的磷浓度。
另外，药物疗法中，通过在每次饮食前或饮食中服用在消化道内与源自食物的磷酸根离子结合而形成不溶性的磷酸盐而抑制由肠道吸收磷的磷吸附剂经口药，可以进行磷浓度的管理。但是，药物疗法中，每次饮食时的磷吸附剂的饮用量相当多。因此，作为磷吸附剂的服用时的副作用，以高的几率产生呕吐、腹胀感、便秘、药剂对体内的蓄积等，因此，起因于这些的服用依从性非常低(据说50％以下)，现状是，通过药剂来管理磷浓度对于医生、对于患者而言都是困难的。
专利文献1中公开了，通过在血液透析治疗时的透析液之中循环含有磷吸附剂的透析组合物，磷吸附剂不与血液直接接触地有效地去除血液中的磷。
另外，专利文献2中公开了在体外血液回路与血液透析器不同地另外配设去除蓄积于血液中的磷的磷吸附剂的血液透析系统。
专利文献3中公开了适于可以将磷等高速吸附去除的吸附剂的多孔性成形体。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2011/125758号
专利文献2：日本特开2002-102335号公报
专利文献3：日本专利第4671419号公报
技术实现要素：
发明要解决的问题
但是，利用专利文献1中公开的系统时，难以在浓度梯度上充分地排除磷，进而随着透析膜的性能升高而磷的浓度梯度减小，因此认为排除磷的效果减小。另外，透析液组成的性质上，也有可能停留不溶性物，认为难以进行透析时的水系配管的管理。
另外，利用专利文献2中公开的系统时，对于作为磷吸附剂公开的聚阳离子聚合物而言，与盐酸交换而吸附磷、排除盐酸，另外，由于含钙物、活性碳部的存在，因此认为若实际使用则有可能产生起因于磷吸附部的性能、生物相容性和安全性等的不良影响(副作用等)。
进而，专利文献3中公开的多孔性成形体没有对于体内血液中的磷的记载，期待进一步研究。
本发明想要解決的课题在于，提供可以适当地管理体内血液中的磷浓度的多孔性成形体。
用于解决问题的方案
本发明人等为了解决上述问题而深入研究，结果发现，通过将包含有机高分子树脂和无机离子吸附体、用水银孔隙率计测定得到的众数孔径处于特定范围内的多孔性成形体作为血液处理用的磷吸附剂，可以解决上述问题，从而完成了本发明。
本发明如下所述。
[1]一种血液处理用磷吸附剂，其含有多孔性成形体，所述多孔性成形体包含有机高分子树脂和无机离子吸附体，并且用水银孔隙率计测定得到的众数孔径为0.08～0.70μm。
[2]根据[1]所述的血液处理用磷吸附剂，其中，所述多孔性成形体的外表面开口率为5％以上且不足30％。
[3]根据[1]或[2]所述的血液处理用磷吸附剂，其中，所述多孔性成形体的用水银孔隙率计测定得到的比表面积为10～100m2/cm3。
[4]根据[1]～[3]中任一项所述的血液处理用磷吸附剂，其中，所述多孔性成形体的用水银孔隙率计测定得到的众数孔径与中值粒径之比(众数孔径/中值粒径)为0.80～1.30。
[5]根据[1]～[4]中任一项所述的血液处理用磷吸附剂，其中，所述多孔性成形体为平均粒径100～2500μm的球状颗粒。
[6]根据[1]～[5]中任一项所述的血液处理用磷吸附剂，其中，所述无机离子吸附体含有下述式(i)所示的至少一种金属氧化物。
mnxon·mh2o(i)
(式(i)中，x为0～3、n为1～4、m为0～6，m和n为选自由ti、zr、sn、sc、y、la、ce、pr、nd、sm、eu、gd、tb、dy、ho、er、tm、yb、lu、al、si、cr、co、ga、fe、mn、ni、v、ge、nb和ta组成的组中的金属元素且互相不同。)
[7]根据[6]所述的血液处理用磷吸附剂，其中，所述金属氧化物含有选自下述(a)～(c)中的任意一组中的至少一种。
(a)水合氧化钛、水合氧化锆、水合氧化锡、水合氧化铈、水合氧化镧和水合氧化钇
(b)选自由钛、锆、锡、铈、镧和钇组成的组中的至少一种金属元素，和选自由铝、硅和铁组成的组中的至少一种金属元素的复合金属氧化物
(c)活性氧化铝
[8]根据[1]～[7]中任一项所述的血液处理用磷吸附剂，其中，所述有机高分子树脂含有选自由乙烯乙烯醇共聚物(evoh)、聚丙烯腈(pan)、聚砜(ps)、聚醚砜(pes)和聚偏二氟乙烯(pvdf)组成的组中的至少一种。
[9]一种血液处理系统，其含有[1]～[8]中任一项所述的血液处理用磷吸附剂。
[10]根据[9]所述的血液处理系统，其还含有血液净化器。
[11]根据[10]所述的血液处理系统，其中，所述血液处理用磷吸附剂按照所述血液净化器处理后的血液被所述血液处理用磷吸附剂处理的方式配置。
[12]根据[10]所述的血液处理系统，其中，所述血液处理用磷吸附剂按照所述血液处理用磷吸附剂处理后的血液被所述血液净化器处理的方式配置。
[13]一种血液处理方法，其包括使用[1]～[8]中任一项所述的血液处理用磷吸附剂处理血液的磷吸附工序。
[14]根据[13]所述的血液处理方法，其包括：
使用血液净化器处理血液的血液净化工序、和
所述血液净化工序之前和/或之后的所述磷吸附工序。
发明的效果
根据本发明，可以提供可以适当地管理体内血液中的磷浓度的多孔性成形体。
附图说明
图1表示示出实施例1中得到的多孔性成形体的外表面的电子显微镜照片(倍率10000倍)。
图2表示绘制实施例1中得到的多孔性成形体的相对于用水银孔隙率计测定得到的细孔直径的对数微分细孔容积和累积细孔容积而成的细孔分布图。
图3表示绘制实施例1以及比较例1、2及3中得到的多孔性成形体的相对于用水银孔隙率计测定得到的细孔直径的对数微分细孔容积而成的细孔分布图。
图4表示本实施方式中的多孔性成形体的制造装置的示意图。
图5表示实施例1中的血液流通试验的示意图。
图6表示本实施方式中的血液处理系统的示意图。
图7表示实施例1中的血浆流通量与磷吸附率(％)的关系。
图8表示实施例16及比较例4中的磷的去除量的测定试验的回路1的示意图。
图9表示实施例16及比较例4中的磷的去除量的测定试验的回路2的示意图。
图10表示实施例16及比较例4中的磷的去除量的测定试验的回路3的示意图。
图11表示回路1中的磷的去除率与全血流通量的关系。
图12表示回路1中的磷的去除量与全血流通量的关系。
图13表示使用填充有实施例8中制作的球状的多孔性成形体的柱子(血液处理用磷吸附剂)时的回路2中的磷的去除率与全血流通量的关系。
图14表示使用填充有实施例8中制作的球状的多孔性成形体的柱子(血液处理用磷吸附剂)时的回路2中的磷的去除量与全血流通量的关系。
图15表示使用填充有实施例8中制作的球状的多孔性成形体的柱子(血液处理用磷吸附剂)时的回路3中的磷的去除率与全血流通量的关系。
图16表示使用填充有实施例8中制作的球状的多孔性成形体的柱子(血液处理用磷吸附剂)时的回路3中的磷的去除量与全血流通量的关系。
具体实施方式
以下对于用于实施本发明的方式(以下称为“本实施方式”)进行详细说明。需要说明的是，本发明不被以下的实施方式所限定，可以在其主旨的范围内进行各种变形来实施。
(血液处理用磷吸附剂)
本实施方式的血液处理用磷吸附剂含有多孔性成形体、多孔性成形体含有有机高分子树脂和无机离子吸附体、用水银孔隙率计测定得到的众数孔径为0.08～0.70μm。多孔性成形体具有连通孔、具有多孔结构。
本实施方式的血液处理用磷吸附剂即使在体外循环治疗时的高的血液流速的情况下，血液中的磷的选择性、吸附性也优异，不会对血液中的其它成分造成影响，可以排除必要量的血液中的磷。另外，由于通过体外循环、可以有效地去除血液中的磷，因此不饮用存在副作用的磷吸附剂经口药等，就可以适当地管理血液中的磷浓度。进而，即使在高的血液流速的体外循环治疗时，也可以有效地用作磷吸附剂，因此通过与血液透析治疗组合来使用，可以有效地排出体内的磷。
因此，通过使用本实施方式的血液处理用磷吸附剂，透析患者不服用磷吸附剂经口药、或者即使限于少量服用(辅助性的使用)、也不会产生透析患者的副作用，就可以适当地管理体内血液中的磷浓度。
本实施方式中的多孔性成形体用水银孔隙率计测定得到的众数孔径为0.08～0.70μm、优选0.10～0.60μm、更优选0.20～0.50μm。
本实施方式中，众数孔径(modediameter)指的是，在相对于用水银孔隙率计测定得到的细孔直径、绘制对数微分细孔容积(dv/d(logd)、在此v表示水银压入容积、d表示细孔直径)而成的图上，对数微分细孔容积的值最大的细孔直径，为体积基准。具体而言，通过实施例中记载的方法，可以测定众数孔径。
水银孔隙率计为通过水银压入法评价多孔性材料的细孔的尺寸的装置，适于利用气体吸附法(bet法)时不能测定的比较大的细孔分布(中孔(数nm)～微孔(数百μm))的测定。
本实施方式中，通过用水银孔隙率计测定众数孔径，可以详细测定多孔性成形体中的由有机高分子树脂形成的多孔结构(骨架结构)的特征。另外，通过用水银孔隙率计测定中值粒径和比表面积，可以更详细测定多孔性成形体中的由有机高分子树脂形成的多孔结构(骨架结构)的特征。
若众数孔径为0.08μm以上则作为用于作为吸附对象物的磷对多孔性成形体内部扩散的连通孔的孔径充分、扩散速度增快。若众数孔径为0.70μm以下则多孔性成形体的空隙减小，单位体积中所占的无机离子吸附体的存在量变密，因此适于在高速通水处理时吸附很多离子。
多孔性成形体的外表面开口率优选为5％以上且不足30％、更优选7％以上且28％以下、进一步优选10％以上且25％以下。
本实施方式中，外表面开口率指的是在用扫描电子显微镜观察多孔性成形体的外表面得到的视野的面积中所占的全部孔的开口面积之和的比率。
若外表面开口率为5％以上则作为吸附对象物的磷对多孔性成形体内部的扩散速度增快。若外表面开口率不足30％则多孔性成形体外表面的无机离子吸附体的存在量多，因此即使以高速进行通液处理、也可以切实地吸附水中的离子。
本实施方式中，以10000倍观察多孔性成形体的外表面来实际测量外表面开口率。具体而言，通过实施例中记载的方法，可以测定外表面开口率。
本实施方式中的多孔性成形体优选用水银孔隙率计测定得到的众数孔径与中值粒径之比(众数孔径/中值粒径)为0.80～1.30、更优选0.85～1.25、进一步优选0.90～1.20。
本实施方式中，中值粒径指的是相对于累积细孔容积分布中的累积细孔容积的最大值和最小值的范围的中央值的细孔直径、为体积基准。具体而言，通过实施例中记载的方法，可以测定中值粒径。
若众数孔径/中值粒径之比接近1.0则多孔性成形体的细孔直径分布均匀，适于高速通水处理。
在多孔性成形体的外表面附近存在孔径小的致密层(表层)的情况下，在表层的内侧(成形体的内部方向)容易形成大的空隙(最大孔径层)。众数孔径/中值粒径之比为0.80～1.30意味着在多孔性成形体不存在表层。
本实施方式中的多孔性成形体优选用水银孔隙率计测定得到的比表面积为10～100m2/cm3、更优选11～90m2/cm3、进一步优选12～50m2/cm3。
若比表面积为10m2/cm3以上则无机离子吸附体的负载量多且细孔表面积大，因此得到高速通水时的充分的吸附性能。若比表面积为100m2/cm3以下则无机离子吸附体被牢固地负载，因此多孔性成形体的强度高。
本实施方式中，比表面积用下式定义。
比表面积(m2/cm3)＝s(hg)(m2/g)×松装比重(g/cm3)
s(hg)指的是相对于多孔性成形体的单位重量的细孔表面积(m2/g)。对于细孔表面积的测定方法而言，室温下将多孔性成形体真空干燥后、使用水银孔隙率计测定。具体而言，通过实施例中记载的方法，可以测定细孔表面积。
松装比重的测定方法如下所述。
多孔性成形体为颗粒状、圆柱状、中空圆柱状等，其形状短时，对于湿润状态的多孔性成形体，使用量筒等以1ml作为1cm3测定表观的体积。然后室温下真空干燥，求出重量，以重量/体积算出松装比重。
多孔性成形体为线状、中空纤维状、片状等，其形状长时，测定湿润时的截面积和长度、由两者之乘积算出体积。然后，室温下真空干燥，求出重量，以重量/体积算出松装比重。
本实施方式中的多孔性成形体优选平均粒径为100～2500μm、实质上为球状、更优选平均粒径为150～2000μm、进一步优选200～1500μm。
本实施方式中的多孔性成形体优选为球状颗粒，作为球状颗粒，不仅可以为真球状、也可以为椭圆球状。
若平均粒径为100μm以上则将多孔性成形体填充到柱子、槽等时，压力损耗小，因此适于高速通水处理。若平均粒径为2500μm以下则可以增大将多孔性成形体填充到柱子、槽时的表面积，即使以高速进行通液处理、也可以切实地吸附离子。
本实施方式中，平均粒径指的是将多孔性成形体看作球状、由利用激光的衍射的散射光强度的角度分布求出的当量球直径的中值粒径。具体而言，通过实施例中记载的方法，可以测定平均粒径。
(有机高分子树脂)
对于构成本实施方式中的多孔性成形体的有机高分子树脂没有特别限定，但是优选为能够进行利用湿式相分离的多孔化手法的树脂。
作为有机高分子树脂，可列举出例如聚砜系聚合物、聚偏二氟乙烯系聚合物、聚偏二氯乙烯系聚合物、丙烯腈系聚合物、聚甲基丙烯酸甲酯系聚合物、聚酰胺系聚合物、聚酰亚胺系聚合物、纤维素系聚合物、乙烯乙烯醇共聚物系聚合物和多种等。
其中，从水中的非溶胀性和耐生物降解性、进而从制造的容易程度的观点考虑，优选为乙烯乙烯醇共聚物(evoh)、聚丙烯腈(pan)、聚砜(ps)、聚醚砜(pes)和聚偏二氟乙烯(pvdf)。
有机高分子树脂优选为末端具有羟基的聚醚砜。通过具有羟基作为末端基团，本实施方式中的多孔性成形体中，可以发挥优异的无机离子吸附体的负载性能。并且，由于疏水性高的有机高分子树脂在末端具有羟基，因此亲水性提高、多孔性成形体不易产生污垢(fouling)。
(无机离子吸附体)
构成本实施方式中的多孔性成形体的无机离子吸附体指的是表现出离子吸附现象或离子交换现象的无机物质。
作为天然物系的无机离子吸附体，可列举出例如沸石及蒙脱石等各种矿物性物质等。
作为各种矿物性物质的具体例，可列举出作为铝硅酸盐且具有单一层晶格的高岭土矿物、双层晶格结构的白云母、海绿石、鹿沼土、叶蜡石、滑石、三维骨架结构的长石、沸石和蒙脱石等。
作为合成物系的无机离子吸附体，可列举出例如金属氧化物、多价金属的盐和不溶性的含水氧化物等。作为金属氧化物，包括复合金属氧化物、复合金属氢氧化物和金属的含水氧化物等。
从吸附对象物、其中、磷的吸附性能的观点考虑，无机离子吸附体优选含有下述式(i)所示的金属氧化物。
mnxon·mh2o(i)
上述式(i)中，x为0～3、n为1～4、m为0～6，m和n为选自由ti、zr、sn、sc、y、la、ce、pr、nd、sm、eu、gd、tb、dy、ho、er、tm、yb、lu、al、si、cr、co、ga、fe、mn、ni、v、ge、nb和ta组成的组中的金属元素且互相不同。
金属氧化物可以为上述式(i)中的m为0的未含水(未水合)的金属氧化物、也可以为m是0以外的数值的金属的含水氧化物(水合金属氧化物)。
上述式(i)中的x为0以外的数值时的金属氧化物，为所含有的各金属元素具有规则性、均匀地分布于氧化物整体，金属氧化物中含有的各金属元素的组成比固定的化学式所示的复合金属氧化物。
具体而言，形成钙钛矿结构、尖晶石结构等，可列举出镍铁素体(nife2o4)、锆的含水亚铁酸盐(zr·fe2o4·mh2o、在此m为0.5～6)等。
无机离子吸附体可以含有多种上述式(i)所示的金属氧化物。
作为无机离子吸附体，从吸附对象物的吸附性能、尤其磷的吸附性能优异的观点考虑，优选含有选自下述(a)～(c)中的任意一组中的至少一种。
(a)水合氧化钛、水合氧化锆、水合氧化锡、水合氧化铈、水合氧化镧和水合氧化钇
(b)选自由钛、锆、锡、铈、镧和钇组成的组中的至少一种金属元素，和选自由铝、硅和铁组成的组中的至少一种金属元素的复合金属氧化物
(c)活性氧化铝
也可以为选自(a)～(c)组中的任意一组中的材料，也可以将选自(a)～(c)组中的任意一组中的材料组合来使用、也可以将(a)～(c)各组中的材料组合来使用。组合来使用的情况下，也可以为选自(a)～(c)组中的任意一组中的两种以上材料的混合物、也可以为选自(a)～(c)组中的两组以上的组中的两种以上材料的混合物。
从廉价且吸附性高的观点考虑，无机离子吸附体可以含有硫酸铝浸渗活性氧化铝。
作为无机离子吸附体，除了上述式(i)所示的金属氧化物之外，进一步固溶有上述m和n以外的金属元素的无机离子吸附体，从无机离子的吸附性、制造成本的观点考虑更优选。
可列举出例如在zro2·mh2o(m为0以外的数值)所示的水合氧化锆固溶有铁而成的无机离子吸附体。
作为多价金属的盐，可列举出例如下述式(ii)所示的水滑石系化合物。
m2+(1-p)m3+p(oh-)(2+p-q)(an-)q/r(ii)
上述式(ii)中，m2+为选自由mg2+、ni2+、zn2+、fe2+、ca2+和cu2+组成的组中的至少一种二价金属离子。
m3+为选自由al3+和fe3+组成的组中的至少一种三价金属离子。
an-为n价的阴离子。
0.1≤p≤0.5、0.1≤q≤0.5、r为1或2。
上述式(ii)所示的水滑石系化合物作为无机离子吸附体的原料廉价、吸附性高，因此优选。
作为不溶性的含水氧化物，可列举出例如不溶性的杂多酸盐和不溶性六氰铁酸盐等。
构成本实施方式中的多孔性成形体的无机离子吸附体，在不会阻碍多孔性成形体的功能的范围内可以含有起因于其制造方法等而混入的杂质元素。作为有可能混入的杂质元素，可列举出例如氮(硝酸态、亚硝酸态、铵态)、钠、镁、硫、氯、钾、钙、铜、锌、溴、钡和铪等。
本实施方式的血液处理用磷吸附剂适用于透析患者的血液透析中的磷吸附。血液组成分为血浆成分和血球成分，血浆成分由水91％、蛋白质7％、脂质成分和无机盐类构成，血液中磷以磷酸根离子形式存在于血浆成分中。血球成分由红血球96％、白血球3％和血小板1％构成，红血球的尺寸为直径7～8μm、白血球的尺寸为直径5～20μm、血小板的尺寸为直径2～3μm。
本实施方式的血液处理用磷吸附剂由于含有通过用水银孔隙率计测定得到的前述多孔性成形体的众数孔径为0.08～0.70μm、而外表面的无机离子吸附体的存在量多的多孔性成形体，因此即使以高速进行通液处理也可以切实地吸附磷离子，另外磷离子对多孔性成形体内部的浸渗扩散吸附性也优异。进而，不会由于血球成分等的堵塞等而导致血液流通性降低。
通过本实施方式的血液处理用磷吸附剂含有多孔性成形体，所述多孔性成形体包含有机高分子树脂和无机离子吸附体，并且用水银孔隙率计测定得到的所述多孔性成形体的众数孔径为0.08～0.70μm，选择性、切实地吸附血液中的磷离子，由此返回到体内的血中磷浓度几乎接近0。认为通过几乎不含有磷的血液返回到体内，自细胞内或细胞外向血中的磷的移动变得活跃，再充盈(refilling)效果增大。
另外，通过诱发补充血中的磷的再充盈效果，有可能也可以排泄通常不能排泄的存在于细胞外液、细胞内的磷。
由此，透析患者不服用磷吸附剂经口药、或者即使限于少量服用(辅助性的使用)、也不会产生透析患者的副作用，就可以适当地管理体内血液中的磷浓度。
可以将本实施方式的血液处理用磷吸附剂填充于适当的柱子等而成物质在透析时的透析器前后串联、并联等接合来使用。本实施方式的血液处理用磷吸附剂可以填充于柱子等而以磷吸附用柱子形式使用，即使血中的磷浓度低、空间速度快的状态下无机磷的选择性和吸附性能也优异。
从容易诱发再充盈效果的观点考虑，优选在透析器前后接合填充有本实施方式的血液处理用磷吸附剂的柱子来使用。
从可以期待再充盈效果的观点考虑，磷吸附率(％)(吸附血中的磷的比率)优选为50％以上、更优选60％以上，为70％以上、80％以上、85％以上、90％以上、95％以上、99％以上是合适的。
[多孔性成形体的制造方法]
本实施方式中的多孔性成形体的制造方法包括：(1)将有机高分子树脂的良溶剂和无机离子吸附体粉碎、混合而得到浆料的工序；(2)在工序(1)中得到的浆料溶解有机高分子树脂和水溶性高分子的工序；(3)将工序(2)中得到的浆料成形的工序；(4)直至使工序(3)中得到的成形品在不良溶剂中凝固为止期间、控制成形品所接触的空间部的温度和湿度来促进凝固的工序；和(5)使工序(4)中得到的凝固得以促进的成形品在不良溶剂中凝固的工序。
(工序(1)：粉碎·混合工序)
工序(1)中，将有机高分子树脂的良溶剂和无机离子吸附体粉碎、混合而得到浆料。
通过将无机离子吸附体在有机高分子树脂的良溶剂中进行湿式粉碎，可以将无机离子吸附体进行微粒化。其结果，对于负载于成形后的多孔性成形体的无机离子吸附体而言，二次聚集物少。
<有机高分子树脂的良溶剂>
作为工序(1)中的有机高分子树脂的良溶剂，若为在多孔性成形体的制造条件下稳定地溶解有机高分子树脂超过1质量％的良溶剂则没有特别限定，可以使用迄今公知的良溶剂。
作为良溶剂，可列举出例如二甲基亚砜(dmso)、n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)、n,n-二甲基乙酰胺(dmac)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)等。
良溶剂可以仅使用一种或混合两种以上来使用。
<粉碎混合手段>
工序(1)中，对于用于得到浆料的粉碎混合手段，若可以将无机离子吸附体和有机高分子树脂的良溶剂合并并且粉碎、混合则没有特别限定。
作为粉碎混合手段，例如可以使用加压型破坏、机械性磨碎、超声波处理等物理性破碎方法中使用的手段。
作为粉碎混合手段的具体例，可列举出发电机轴型均化器、韦林氏搅切器等掺混机(blender)、砂磨机、球磨机、超微磨碎机(attritor)和珠磨机等介质搅拌型磨、气流磨、乳钵和碾槌、擂溃器以及超声波处理器等。
其中，从粉碎效率高、连粘度高的物质都可以粉碎的观点考虑，优选为介质搅拌型磨。
对于介质搅拌型磨中使用的球径没有特别限定，但是优选为0.1～10mm。若球径为0.1mm以上则球质量充分，因此具有粉碎力、粉碎效率高，若球径为10mm以下则微粉碎能力优异。
对于介质搅拌型磨中使用的球的材质没有特别限定，可列举出铁、不锈钢等金属，氧化铝、氧化锆等氧化物类，氮化硅、碳化硅等非氧化物类的各种陶瓷等。其中，从耐磨耗性优异、对产品的污染(磨耗物的混入)少的观点考虑，氧化锆是优异的。
<分散剂>
工序(1)中，在不会对多孔性成形体的结构造成影响的范围内，进行粉碎、混合时，可以向混合有无机离子吸附体的有机高分子树脂的良溶剂中添加表面活性剂等公知的分散剂。
(工序(2)：溶解工序)
工序(2)中，在通过工序(1)得到的浆料中使有机高分子树脂和水溶性高分子溶解而得到成形用浆料。
有机高分子树脂的添加量优选以使有机高分子树脂/(有机高分子树脂+水溶性高分子+有机高分子树脂的良溶剂)的比率为3～40质量％、更优选4～30质量％。若有机高分子树脂的含有率为3质量％以上则得到强度高的多孔性成形体，若为40质量％以下则得到孔隙率高的多孔性成形体。
<水溶性高分子>
工序(2)中的水溶性高分子若为对于有机高分子树脂的良溶剂和有机高分子树脂具有相容性的水溶性高分子则没有特别限定。
作为水溶性高分子，可以使用天然高分子、半合成高分子和合成高分子中的任意一种。
作为天然高分子，可列举出例如瓜尔胶、刺槐豆胶、角叉菜胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、果胶、淀粉、糊精、明胶、酪蛋白和胶原等。
作为半合成高分子，可列举出例如甲基纤维素、乙基纤维素、羟基乙基纤维素、乙基羟基乙基纤维素、羧基甲基淀粉和甲基淀粉等。
作为合成高分子，可列举出例如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基甲基醚、羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸钠以及四乙二醇和三甘醇等聚乙二醇类等。
其中，从提高无机离子吸附体的负载性的观点考虑，优选为合成高分子，从多孔性提高的观点考虑，更优选为聚乙烯基吡咯烷酮和聚乙二醇类。
聚乙烯基吡咯烷酮和聚乙二醇类的质均分子量优选为400～35000000、更优选1000～1000000、进一步优选2000～100000。
若质均分子量为2000以上则得到表面开口性高的多孔性成形体，若为1000000以下则进行成形时的浆料的粘度低，因此存在成形变得容易的倾向。
水溶性高分子的质均分子量可以将水溶性高分子溶解于规定溶剂、利用凝胶渗透色谱(gpc)分析来测定。
水溶性高分子的添加量优选以使水溶性高分子/(水溶性高分子+有机高分子树脂+有机高分子树脂的良溶剂)的比率为0.1～40质量％、更优选0.5～30质量％、进一步优选1～10质量％。
若水溶性高分子的添加量为0.1质量％以上则均匀地得到包含在多孔性成形体的外表面和内部形成三维连续的网眼结构的纤维状的结构体的多孔性成形体。若水溶性高分子的添加量为40质量％以下则外表面开口率是合适的，多孔性成形体的外表面的无机离子吸附体的存在量多，因此得到即使以高速进行通液处理、也可以切实地吸附离子的多孔性成形体。
(工序(3)：成形工序)
工序(3)中，将通过工序(2)得到的浆料(成形用浆料)成形。成形用浆料为有机高分子树脂、有机高分子树脂的良溶剂、无机离子吸附体、和水溶性高分子的混合浆料。
本实施方式中的多孔性成形体的形态可以利用将成形用浆料成形的方法，采用颗粒状、线状、片状、中空纤维状、圆柱状、中空圆柱状等任意形态。
作为成形为颗粒状的形态的方法，没有特别限定，可列举出例如自设置于进行旋转的容器的侧面的喷嘴，使收纳于容器中的成形用浆料飞散，形成液滴的旋转喷嘴法等。利用旋转喷嘴法，可以成形为粒度分布一致的颗粒状的形态。
喷嘴的直径优选为0.1～10mm、更优选0.1～5mm。若喷嘴的直径为0.1mm以上则液滴容易飞散、若为10mm以下则可以使粒度分布均匀。
离心力以离心加速度表示，优选为5～1500g、更优选10～1000g、进一步优选10～800g。
若离心加速度为5g以上则液滴的形成和飞散变得容易，若为1500g以下则成形用浆料不会形成线状地喷出，可以抑制粒度分布变宽。通过粒度分布窄，在柱子填充多孔性成形体时水的流路变得均匀，因此具有下述优点：即使用于超高速通水处理、离子(吸附对象物)也不会由通水初期漏出(穿透)。
作为成形为线状或片状的形态的方法，可列举出使成形用浆料自适合的形状的喷丝头、模具挤出并使其在不良溶剂中凝固的方法。
作为成形中空纤维状的多孔性成形体的方法，通过使用由环状孔口(orifice)形成的喷丝头，可以与成形线状、片状的多孔性成形体的方法同样地成形。
作为成形圆柱状或中空圆柱状的多孔性成形体的方法，在使成形用浆料自喷丝头挤出时，可以边切断边在不良溶剂中凝固，也可以凝固为线状后切断。
(工序(4)：凝固促进工序)
工序(4)中，直至使通过工序(3)得到的成形品在不良溶剂中凝固为止期间，控制成形品所接触的空间部的温度和湿度来促进凝固。
通过工序(4)，可以调整用水银孔隙率计测定得到的众数孔径、外表面开口率，得到无机离子吸附体的存在量高的成形体，因此可以提供可以超高速去除被处理水中的离子、尤其磷离子，并且吸附容量大的多孔性成形体。
对于空间部的温度和湿度而言，用覆盖件(cover)覆盖存积不良溶剂的凝固槽和旋转容器的空间，调整不良溶剂的温度进行控制。
空间部的温度优选为20～90℃、更优选25～85℃、进一步优选30～80℃。
若空间部的温度为20℃以上则多孔性成形体的外表面开口率升高，若为90℃以下则在旋转容器所开的喷嘴不易被浆料堵塞，可以长时间稳定地制造多孔性成形体。
空间部的湿度按相对于温度的相对湿度计，优选为65～100％、更优选70～100％、进一步优选75～100％。
若相对湿度为65％以上则多孔性成形体的外表面开口率升高，若为100％以下则在旋转容器所开的喷嘴不易被浆料堵塞，可以长时间稳定地制造成形体。
(工序(5)：凝固工序)
工序(5)中，使工序(4)中得到的凝固得以促进的成形品在不良溶剂中凝固、得到多孔性成形体。
<不良溶剂>
作为工序(5)中的不良溶剂，可以使用在工序(5)的条件下有机高分子树脂的溶解度为1质量％以下的溶剂，可列举出例如水、甲醇及乙醇等醇类、醚类以及正己烷及正庚烷等脂肪族烃类等。其中，作为不良溶剂，优选为水。
工序(5)中，自先行的工序带入良溶剂，良溶剂的浓度在凝固工序开始时和终点变化。因此，可以为预先加入有良溶剂的不良溶剂，优选以维持初期浓度的方式另外加入水等的同时管理浓度而进行凝固工序。
通过调整良溶剂的浓度，可以控制多孔性成形体的结构(外表面开口率和颗粒形状)。
不良溶剂为水或有机高分子树脂的良溶剂和水的混合物的情况下，凝固工序中，相对于水的有机高分子树脂的良溶剂的含量优选为0～80质量％、更优选0～60质量％。
若有机高分子树脂的良溶剂的含量为80质量％以下则得到多孔性成形体的形状变得良好的效果。
不良溶剂的温度从控制工序(4)的空间部的温度和湿度的观点考虑，优选为40～100℃、更优选50～100℃、进一步优选60～100℃。
(多孔性成形体的制造装置)
本实施方式中的多孔性成形体的制造装置具备利用离心力使液滴飞散的旋转容器、和存积凝固液的凝固槽，且具备用于覆盖旋转容器与凝固槽之间的空间部分的覆盖件，且具备用于控制空间部的温度和湿度的控制手段。
利用离心力使液滴飞散的旋转容器若具有使成形用浆料形成球状的液滴而利用离心力飞散的功能则不限于由特定结构形成的旋转容器，可列举出例如周知的旋转盘和旋转喷嘴等。
旋转盘为将成形用浆料供给到旋转的盘的中心，成形用浆料沿着旋转的盘的表面以均匀的厚度以薄膜状展开，自盘的周缘利用离心力分裂为滴状而使微小液滴飞散的装置。
旋转喷嘴为在中空圆盘型的旋转容器的周壁形成很多贯通孔或者贯通周壁来安装喷嘴，向旋转容器内供给成形用浆料的同时使旋转容器旋转，此时自贯通孔或喷嘴利用离心力喷出成形用浆料而形成液滴的装置。
存积凝固液的凝固槽若具有可以存积凝固液的功能则不限于由特定结构形成的凝固槽，可列举出例如周知的上表面开口的凝固槽、以包围旋转容器的方式配置的使凝固液沿着筒体的内表面利用重力自然流下的结构的凝固槽等。
上表面开口的凝固槽为使自旋转容器在水平方向飞散的液滴自然落下、在存积于上表面开口的凝固槽的凝固液的水面捕获液滴的装置。
以包围旋转容器的方式配置的使凝固液沿着筒体的内表面利用重力自然流下的结构的凝固槽，为使凝固液沿着筒体的内表面在圆周方向以大致均等的流量流出，在沿着内表面自然流下的凝固液流中捕获液滴使其凝固的装置。
控制空间部的温度和湿度的手段为具备覆盖旋转容器与凝固槽之间的空间部的覆盖件、控制空间部的温度和湿度的手段。
覆盖空间部的覆盖件若具有将空间部自外部的环境隔离、容易现实上控制空间部的温度和湿度的功能，则不限于由特定结构形成的覆盖件，例如可以形成箱状、筒状和伞状的形状。
覆盖件的材质可列举出例如金属的不锈钢、塑料等。从与外部环境隔离的观点考虑，也可以用公知的绝热剂覆盖。也可以在覆盖件设置一部分开口部来调整温度和湿度。
空间部的温度和湿度的控制手段若具有控制空间部的温度和湿度的功能即可，不限于特定手段，可列举出例如电热器和蒸汽加热器等加热机以及超声波式加湿器和加热式加湿器等加湿器。
从结构简便的观点考虑，优选为将存积于凝固槽的凝固液加温、利用自凝固液产生的蒸气来控制空间部的温度和湿度的手段。
本实施方式的血液处理系统包含本实施方式的血液处理用磷吸附剂。血液处理系统优选还包含血液净化器。
优选血液处理用磷吸附剂按照本实施方式的血液净化器处理后的血液被血液处理用磷吸附剂处理的方式配置。图6示出血液处理系统的示意图作为一实施方式。
另外，优选血液处理用磷吸附剂按照本实施方式的血液处理用磷吸附剂处理后的血液被血液净化器处理的方式配置。
血液处理用磷吸附剂优选在血液净化器前后串联或并联配置。
作为血液净化器，没有特别限定，可列举出透析疗法等中使用的人工肾脏(透析器)等。
本实施方式的血液净化器可列举出例如使用了包含聚砜系高分子和聚乙烯基吡咯烷酮的分离膜的血液净化器。
<聚砜系高分子>
本实施方式中，聚砜系高分子指的是在其结构内含有砜(-so2-)基的高分子。
作为聚砜系高分子，可列举出例如聚苯砜、聚砜、聚烯丙基醚砜、聚醚砜和它们的共聚物等。
聚砜系高分子可以仅使用一种、也可以将两种以上混合来使用。
其中，从控制分级性的观点考虑，优选为下述式(1)或下述式(2)所示的聚砜系高分子。
(-ar-so2-ar-o-ar-c(ch3)2-ar-o-)n(1)
(-ar-so2-ar-o-)n(2)
式(1)和式(2)中，ar表示苯环，n表示聚合物的重复数、为1以上的整数。
作为式(1)所示的聚砜系高分子，可列举出例如由solvay公司以“udel(商标)”的名称销售的聚砜系高分子、由basf公司以“ultrazone(商标)”的名称销售的聚砜系高分子。另外，作为式(2)所示的聚醚砜，可列举出例如由住友化学株式会社以“sumikaexcel(商标)”的名称销售的聚醚砜，根据聚合度等而存在若干种类，因此可以适当地利用它们。
<聚乙烯基吡咯烷酮>
聚乙烯基吡咯烷酮指的是将n-乙烯基吡咯烷酮进行乙烯基聚合而成的水溶性的亲水性高分子，作为亲水化剂、孔形成剂被广泛用作中空纤维膜的原材料。
作为聚乙烯基吡咯烷酮，例如由basf公司以“luvitec(商标)”的名称分别销售若干分子量的聚乙烯基吡咯烷酮，因此可以适当地利用它们。
聚乙烯基吡咯烷酮可以仅使用一种、也可以将两种以上混合来使用。
分离膜作为其构成成分，可以含有聚砜系高分子和聚乙烯基吡咯烷酮以外的构成成分。作为其它构成成分，可列举出例如聚甲基丙烯酸羟基乙酯、聚甲基丙烯酸羟基丙酯、聚甲基丙烯酸羟基丁酯等聚甲基丙烯酸羟基烷基酯和聚乙二醇等。
对于其它构成成分在分离膜中的含量没有特别限定，为20质量％以下、也可以为10质量％以下、也可以为5质量％以下。
另外，分离膜中，若相对于聚砜系高分子的聚乙烯基吡咯烷酮的比率设为42质量％以下则可以抑制聚乙烯基吡咯烷酮的溶出量，因此优选。相对于聚砜系高分子的聚乙烯基吡咯烷酮的比率优选为15质量％以上、更优选20质量％以上，另外，若设为18质量％以上则可以将分离膜表面的聚乙烯基吡咯烷酮浓度控制于优选的范围内，提高抑制蛋白质吸附的效果，可以形成血液相容性优异的血液处理用分离膜。
虽然对于分离膜的形状不加以限定，但是分离膜优选具有中空纤维形状。另外，从透过性能的观点考虑，优选赋予卷曲。
以下对于使用了包含聚砜系高分子和聚乙烯基吡咯烷酮的分离膜的血液净化器的制造方法进行说明。
分离膜可以通过使用至少包含聚砜系高分子和聚乙烯基吡咯烷酮的制膜原液、利用通常的方法制膜来制造。
作为制膜原液，可以通过将聚砜高分子和聚乙烯基吡咯烷酮溶解于溶剂来制造。
作为上述溶剂，可列举出例如二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、n-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、环丁砜和二噁烷等。
溶剂可以仅使用一种、也可以将两种以上混合来使用。
制膜原液中的聚砜系高分子的浓度若处于能够制膜并且所得到的分离膜具有作为透过膜的性能的浓度的范围内则没有特别限定，但是优选为5～35质量％、更优选10～30质量％。
达成高的透水性能的情况下，聚砜系树脂浓度低为宜、进一步优选为10～25质量％。
对于制膜原液中的聚乙烯基吡咯烷酮的浓度没有特别限定，例如优选的是进行调整以使相对于聚砜系高分子的聚乙烯基吡咯烷酮的比率(聚乙烯基吡咯烷酮的质量/聚苯乙烯系高分子的质量)优选为27质量％以下、更优选18～27质量％、进一步优选20～27质量％。
制膜原液中，通过相对于聚砜系高分子的聚乙烯基吡咯烷酮的比率设为27质量％以下，可以抑制聚乙烯基吡咯烷酮的溶出量。另外，优选的是，通过设为18质量％以上，可以将分离膜表面的聚乙烯基吡咯烷酮浓度控制于优选的范围内，提高抑制蛋白质吸附的效果，可以形成血液相容性优异的分离膜。
使用以上那样的制膜原液、通过通常使用的方法，可以制成平膜、中空纤维膜的分离膜。
对于分离膜的制造方法，例示出为中空纤维膜的情况进行说明。
使用孔中有管(tubeinorifice)型的纺丝喷嘴，自该纺丝喷嘴的孔口将制膜纺丝原液、自管将用于使该制膜纺丝原液凝固的中空内液同时喷出到空中。作为中空内液，可以使用水、以水作为主体的液体，通常优选使用制膜纺丝原液中使用的溶剂和水的混合溶液。例如使用20～70质量％的二甲基乙酰胺水溶液等。
通过调整制膜纺丝原液喷出量和中空内液喷出量，可以将中空纤维膜的内径和膜厚调整到所希望的值。
对于中空纤维膜的内径没有特别限定，在血液处理用途中通常为170～250μm即可、优选180～220μm。从作为透过膜的利用物质移动阻力实现的低分子量物的扩散去除的效率的观点考虑，优选中空纤维膜的膜厚为50μm以下。从强度的观点考虑，优选中空纤维膜的膜厚为10μm以上。
使自纺丝喷嘴与中空内液一起喷出的制膜纺丝原液，在气隙(airgap)部移动，接着，导入到设置于纺丝喷嘴下部的以水作为主体的凝固浴中，浸渍一定时间，完成其凝固。此时，用制膜纺丝原液喷出线速度与牵引速度之比表示的牵伸优选为1以下。
需要说明的是，气隙指的是纺丝喷嘴与凝固浴之间的空间，制膜纺丝原液通过自纺丝喷嘴同时喷出的中空内液中的水等不良溶剂成分(相对于聚砜系高分子和聚乙烯基吡咯烷酮的不良溶剂成分)，而自内表面侧开始凝固。在凝固开始时形成平滑的分离膜表面，为了使分离膜结构稳定，牵伸优选为1以下、更优选0.95以下。
接着通过利用热水等进行的洗涤，去除残留于中空纤维膜的溶剂后，连续地导入到干燥机内，利用热风等，可以得到干燥了的中空纤维膜，为了去除不需要的聚乙烯基吡咯烷酮，优选利用60℃以上的热水实施120秒以上的洗涤、更优选利用70℃以上的热水洗涤150秒以上。
在后工序中为了用聚氨酯树脂进行包埋，另外本实施方式中为了以干燥状态进行辐射线灭菌，优选通过干燥使分离膜的水分含有率为10质量％以下。
经过以上工序得到的中空纤维膜，可以以调整了长度和根数从而形成所希望的膜面积的束的形式供于组件制造工序。该工序中，将中空纤维膜填充到在侧面的两端部附近具有2根喷嘴的筒状容器、将两端部用聚氨酯树脂包埋。
接着，将两端的固化了的聚氨酯部分切断而加工为中空纤维膜开口(露出)的端部。向该两端部装填具有液体导入(导出)用的喷嘴的集管盖(headercap)组成血液处理器的形状。
本实施方式的血液处理方法具有使用本实施方式的血液处理用磷吸附剂处理血液的磷吸附工序。
血液处理方法优选包括使用血液净化器处理血液的血液净化工序、和血液净化工序之前和/或之后的磷吸附工序。
血液处理用磷吸附剂优选用于体外循环治疗时、更优选用于血液透析治疗时。体外循环治疗中使用的血液净化器，由于通过扩散、过滤、吸附等而可以以规定比率去除血中的磷，因此通过与血液处理用磷吸附剂组合使用，可以大幅提高血液处理用磷吸附剂的能够实现血液处理量。若在血液净化器之前配置血液处理用磷吸附剂则进入到磷吸附柱子的血中磷浓度高，因此用磷吸附柱子排除的磷的去除量增多的同时，即使如果由于某些不良问题而自磷吸附剂产生异物，血液净化器也会成为过滤器的替代，有可能可以避免不安全的状况。另外，通过以在血液净化器之后通过血液处理用磷吸附剂的方式配置两者、以使血液处理磷吸附剂处理已经以一定比率去除了磷的血液的方式配置，具有有限的磷吸附容量的血液处理用磷吸附剂的能够实现的血液处理量提高，有可能可以减少磷吸附剂的量。
实施例
以下列举出具体的实施例和比较例进行说明，但是本发明不被它们所限定。多孔性成形体的物性通过以下方法测定。
[利用扫描电子显微镜进行的多孔性成形体的观察]
利用扫描电子显微镜(sem)进行的多孔性成形体的观察利用目立制作所制的su-70型扫描电子显微镜进行。
将多孔性成形体试样保持于碳粘胶带/氧化铝试样台，作为导电处理，涂覆锇(os)，作为外表面sem观察试样。
[用水银孔隙率计测定得到的众数孔径和中值粒径]
将多孔性成形体在室温下真空干燥后，用水银孔隙率计((株)岛津制作所制、shimadzuautoporeiv9500型)测定。
[外表面开口率]
对于使用扫描电子显微镜(sem)拍摄的多孔性成形体的外表面的图像，使用图像解析软件(asahikaseiengineering株式会社制、a像くん(商品名))进行解析来求出。如下进一步详细说明，所得到的sem图像作为深浅图像识别，以颜色深的部分形成开口部、颜色淡的部分形成多孔结构(骨架结构)的方式手动调整阈值，分割为开口部分和骨架部分，求出其面积比。为了减小阈值确定的误差，以10张图像进行相同测定，算出平均值。
[用水银孔隙率计测定得到的比表面积]
将多孔性成形体在室温下真空干燥后，使用水银孔隙率计((株)岛津制作所制、shimadzuautoporeiv9500型)，求出多孔性成形体的单位质量的细孔表面积s(hg)(m2/g)。
接着对于用水形成湿润状态的多孔性成形体，使用量筒进行振实，测定表观的体积v(cm3)。然后，在室温下进行真空干燥，求出多孔性成形体的干燥质量w(g)。
多孔性成形体的比表面积由下式求出。
比表面积(m2/cm3)＝s(hg)(m2/g)×松装比重(g/cm3)
松装比重(g/cm3)＝w/v
前述式中，s(hg)为多孔性成形体的单位质量的表面积(m2/g)、w为多孔性成形体的干燥质量(g)、v为其表观体积(cm3)。
[多孔性成形体的平均粒径及无机离子吸附体的平均粒径]
对于多孔性成形体的平均粒径和无机离子吸附体的平均粒径，用激光衍射/散射式粒度分布测定装置(horiba公司制的la-950(商品名))测定。分散介质使用水。无机离子吸附体使用水合氧化铈的样品的测定时，折射率使用氧化铈的值进行测定。同样地测定无机离子吸附体使用水合氧化锆的样品时，折射率使用氧化锆的值进行测定。
[磷吸附量]
利用使用了牛血浆的低磷浓度血清进行柱子流通试验，测定磷吸附量。详细记载于实施例1，使用调整于低磷浓度(0.7mg/dl)程度的牛血浆、在与通常的透析条件(空间速度sv＝120、4小时透析)同等的条件下测定填充于柱子的多孔性成形体(磷吸附剂)的磷吸附量(mg-p/ml-多孔性成形体)。
磷酸根离子浓度利用钼酸直接法测定。
若通液速度为sv120时的磷吸附量为1.5(mg-p/ml-多孔性成形体)以上则判断吸附容量大、作为磷吸附剂良好。
[实施例1]
将n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp、三菱化学(株))220g、平均粒径30μm的水合氧化铈粉末(岩谷产业(株))200g投入到填充有直径5mmφ的不锈钢制球1.5kg的容积1l的不锈钢制球磨机罐，以75rpm的转速进行150分钟粉碎·混合处理，得到黄色浆料。向所得到的浆料加入聚乙烯基吡咯烷酮(pvp、basfjapanltd.、luviteck30powder(商品名))4g、包含丙烯腈91.5质量％、丙烯酸甲酯8.0质量％、甲基烯丙基磺酸钠0.5质量％的特性粘度[η]＝1.2的共聚物(有机高分子树脂、pan)10g，在溶解槽中，加温到60℃，使用搅拌叶片进行搅拌·溶解，得到均匀的成形用浆料溶液。
将所得到的成形用浆料溶液加温到60℃，供给到侧面开有直径4mm的喷嘴的圆筒状旋转容器的内部，使该容器旋转，利用离心力(15g)自喷嘴形成液滴。接着，将旋转容器与凝固槽之间的空间部用聚丙烯制的覆盖件覆盖，在空间部的温度控制于50℃、相对湿度控制于100％的空间部飞行，将相对于水的nmp的含量为50质量％的凝固液加温到80℃并存积，在上面开口的凝固槽中着水，使成形用浆料凝固。
进而进行洗涤、分级，得到球状的多孔性成形体。
示出所得到的多孔性成形体的表面的电子显微镜照片(倍率10000倍)如图1所示。
(以间歇式测定血浆中磷吸附量)
采集健康人献血，向血液100ml加入cpd液(血液保存液)14ml，进行离心分离，分离为血球成分和血浆成分。
血浆成分中的磷浓度(测定方法钼酸直接法)为11.1mg/dl。向血浆10ml中添加多孔性成形体0.1ml(在生理盐水中洗涤而成)，在室温下混合2小时。然后，测定血浆中的磷浓度，若换算对多孔性成形体的磷吸附量则为8.7mg/ml-多孔性成形体。同样地利用水系(磷浓度12mg/dl)在室温下混合2小时时的多孔性成形体的磷吸附量为11.2mg/ml-多孔性成形体。
得到血浆中的磷吸附量与水系相比稍微降低，但是血浆中磷选择性高、磷吸附量大的多孔性成形体。
(血液流通试验)
通过根据图5所示的示意图的血液流通试验，对于压力损耗的变化、溶血性、血球附着性(白血球wbc、红血球rbc、血小板plt)、蛋白质吸附性进行评价。
向健康人血液约51ml中添加作为抗凝固剂的肝素1000iu/l，制成原血液。作为试验样品，选择多孔性成形体和hemosorbachs-350(asahikaseimedicalco.,ltd制吸附型血液净化器)中的珠状活性炭。
向柱子内分别填充树脂量0.875ml，用生理盐水洗涤。然后，将原血液使用泵以流量0.25ml/分钟分别送入柱子下侧，以3ml/分钟分取自上部出来的样品液。
1.压力损耗变化结果
实施流通时间约200分钟，但是两样品都没有发现压力损耗变动，没有产生堵塞等。压力以1kpa以下推移。
2.溶血性结果
将样品和生理盐水混合，静置30分钟以上后，测定离心分离得到的上清液的吸光度abs540。原血液和生理盐水同样处理时的吸光度abs540设为溶血度0％、原血液和蒸馏水的同样处理时的吸光度abs540设为溶血度100％，对于各馏分算出溶血度。
实施流通时间约200分钟，分别在单位时间对于各3ml样品测定溶血度，全部溶血度为0.5％以下，没有观测到溶血。由此确认了多孔性成形体在实际使用中没有问题。
3.血球附着性(白血球wbc、红血球rbc、血小板plt)结果
实施流通时间约200分钟，分别在单位时间对于各3ml样品进行分析。
分析使用sysmexcorporation的多项目自动血球分析装置xt-1800i。
白血球、红血球、血小板均在多孔性成形体和hemosorbachs-350的附着率倾向方面没有差异，确认了实际使用没有问题。
4.蛋白质吸附性结果
实施流通时间约200分钟，分别在单位时间对于各3ml样品进行分析。
分析使用缩二脲法，在波长540nm下进行标准血清和样品的吸光度的测定，测定自原液的吸附量。
最初的馏分中的蛋白质吸附量对于多孔性成形体而言为8mg/ml-多孔性成形体，对于hemosorbachs-350而言，为45mg/ml-hemosorbachs-350，多孔性成形体的吸附量小。对于最初的馏分以后的吸附率而言，两样品都小、处于0～2mg/ml之间。由此确认了多孔性成形体在实际使用上没有问题。
(利用使用了牛血浆的低磷浓度血清进行的柱子流通试验)
透析治疗时的透析器出口的血中无机磷浓度为0.2～1.0mg/dl，因此必须测定该浓度范围内的磷吸附量。因此进行试验血浆液的磷浓度的调整。
将市售品的牛血清离心分离(3500rpm、5分钟)，制成作为其上清液的血浆2000ml。血浆中的磷浓度为10.8mg/dl。
向所得到的血浆的一半(1000ml)加入实施例1中得到的多孔性成形体，室温下进行2小时搅拌处理，进行离心分离(3500rpm、5分钟)，得到磷浓度0的血浆约950ml。
将磷浓度10.8mg/dl的血浆33ml和磷浓度0的血浆467ml混合，进行离心分离(3500rpm、5分钟)，作为上清液，得到磷浓度0.7mg/dl、495ml的血浆。
根据图5所示的示意图，组装填充有多孔性成形体1ml的柱子，以2ml/分钟的流速流通所得到的血浆450ml，第1馏分采集10ml、其以后每1样品各采集20ml。通常，平均的透析条件为在流速qb＝200ml/分钟下进行4小时透析，因此形成200ml×4小时＝48000ml的全血流量，若血球成分设为ht＝30％则作为血浆形成33600ml的流量。此次为1/100规模的实验，因此将340ml的通液作为基准。
血浆流通量-柱子出口血浆浓度-吸附率(％)-总吸附量如表1所示。另外，图7示出血浆流通量与磷吸附率(％)的关系。
[表1]
血浆流通量350ml时的多孔性成形体的磷吸附量为2.28mg-p/ml-多孔性成形体。
直至血浆流通量为110ml时，磷吸附率为100％，即使是透析结束时点、吸附率也为86％，因此可以期待再充盈效果。
对于仅利用透析实现的磷的排除量而言，通过分析透析液量，可以测定磷的排除量，例如4小时透析时的磷排除量存在可以排除1100mg的数据等。由该透析时的透析器后的血中磷浓度，可以计算通过此后设置磷吸附器而利用磷吸附器实现的磷的排除量，例如可以预测能够排除240mg。该值也为利用透析实现的排除量的20％以上。但是，该预想值为没有考虑到体内的磷的再充盈效果的情况，认为若可以期待再充盈效果则利用透析实现的排除量也增加、利用磷吸附器实现的排除量也增加，认为整体的排除量大幅升高。
[实施例2]
凝固液的温度设为60℃、空间部的温度控制于37℃、相对湿度控制于100％，除此之外与实施例1中记载的方法同样地得到球状的多孔性成形体。
[实施例3]
水合氧化铈粉末的投料量由200g增加到300g，除此之外与实施例1中记载的方法同样地得到球状的多孔性成形体。
[实施例4]
水合氧化铈粉末的投料量由200g减少到150g，除此之外与实施例1中记载的方法同样地得到球状的多孔性成形体。
[实施例5]
使用圆筒状旋转容器的侧面具备的喷嘴的直径由4mm变细为3mm的喷嘴成形多孔性成形体，除此之外与实施例3中记载的方法同样地得到球状的多孔性成形体。
[实施例6]
使用圆筒状旋转容器的侧面具备的喷嘴的直径由4mm变粗为5mm的喷嘴成形多孔性成形体，除此之外与实施例3中记载的方法同样地得到球状的多孔性成形体。
[实施例7]
有机高分子树脂的良溶剂设为二甲基亚砜(dmso、关东化学(株))160g、有机高分子树脂设为乙烯乙烯醇共聚物(evoh、日本合成化学工业(株)、soarnole3803(商品名))20g、水合氧化铈粉末的投料量设为250g，进而凝固液设为水、喷嘴直径设为5mm，除此之外与实施例1中记载的方法同样地得到球状的多孔性成形体。
[实施例8]
有机高分子树脂设为聚醚砜(住友化学(株)、sumikaexcel5003ps(商品名)、oh末端等级、末端羟基组成90(摩尔％))30g、水溶性高分子设为聚乙二醇(peg35000、merckltd.)4g、水合氧化铈粉末的投料量设为100g，进而凝固液设为水、喷嘴直径设为5mm，除此之外与实施例1中记载的方法同样地得到球状的多孔性成形体。
[实施例9]
作为无机离子吸附体，使用将水合氧化锆粉末(第一稀元素(株)、r氢氧化锆(商品名))在70℃的干燥机中恒量干燥而成的物质，除此之外与实施例1中记载的方法同样地得到球状的多孔性成形体。
[实施例10]
作为无机离子吸附体，使用将水合氧化锆粉末(第一稀元素(株)、r氢氧化锆(商品名))在70℃的干燥机中恒量干燥而成的物质，进而喷嘴直径设为4mm，除此之外与实施例7中记载的方法同样地得到球状的多孔性成形体。
[实施例11]
作为无机离子吸附体，使用将水合氧化锆粉末(第一稀元素(株)、r氢氧化锆(商品名))在70℃的干燥机中恒量干燥而成的物质，进而喷嘴直径设为4mm，除此之外与实施例8中记载的方法同样地得到球状的多孔性成形体。
[实施例12]
凝固液的温度设为50℃、进而空间部的温度控制于31℃、相对湿度控制于80％，除此之外与实施例1中记载的方法同样地得到球状的多孔性成形体。
[实施例13]
将n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp、三菱化学(株))154g、平均粒径30μm的水合氧化铈粉末(岩谷产业(株))300g投入到填充有直径5mmφ的不锈钢制球1.5kg的容积1l的不锈钢制球磨机罐，以75rpm的转速进行150分钟粉碎·混合处理，得到黄色浆料。向所得到的浆料中加入聚醚砜(住友化学(株)、sumikaexcel5003ps(商品名)、oh末端等级)15g，在溶解槽中，加温到60℃，使用搅拌叶片进行搅拌·溶解，得到均匀的成形用浆料溶液。
将所得到的成形用浆料溶液加温到60℃，供给到侧面开有直径4mm的喷嘴的圆筒状旋转容器的内部，使该容器旋转，利用离心力(15g)自喷嘴形成液滴。将旋转容器与凝固槽之间的空间部用聚丙烯制的覆盖件覆盖，将空间部的温度控制于30℃、相对湿度控制于70％，使液滴飞行，将相对于水的nmp的含量为10质量％的凝固液加温到40℃并存积，使液滴在上面开口的凝固槽中着水，使成形用浆料凝固。
进而进行洗涤、分级，得到球状的多孔性成形体。
[实施例14]
n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp、三菱化学(株))设为160g、有机高分子树脂设为聚醚砜(住友化学(株)、sumikaexcel5003ps(商品名)、oh末端等级)30g、水溶性高分子设为聚乙二醇(peg35000、merckltd.)4g、水合氧化铈粉末的投料量设为100g，除此之外与实施例1中记载的方法同样地得到球状的多孔性成形体。
[实施例15]
凝固液的温度设为60℃、空间部的温度控制于37℃、相对湿度控制于90％，除此之外与实施例14中记载的方法同样地得到球状的多孔性成形体。
[比较例1]
旋转容器与凝固槽之间的空间部不用聚丙烯制的覆盖件覆盖，除此之外与实施例2中记载的方法同样地得到多孔性成形体。此时的空间部的温度为26℃、相对湿度为63％。
[比较例2]
参考专利文献3(国际公开第2011/062277号)的实施例1得到多孔性成形体。
旋转容器与凝固槽之间的空间部不用聚丙烯制的覆盖件覆盖，进而凝固液的温度设为60℃，除此之外与实施例8中记载的方法同样地得到球状的多孔性成形体。此时的空间部的温度为26℃、相对湿度为63％。
[比较例3]
参考专利文献1(国际公开第2005/056175号)的实施例2得到多孔性成形体。
旋转容器与凝固槽之间的空间部不用聚丙烯制的覆盖件覆盖，进而凝固液的温度设为60℃，除此之外与实施例7中记载的方法同样地得到球状的多孔性成形体。此时的空间部的温度为26℃、相对湿度为63％。
实施例1～15和比较例1～3中得到的多孔性成形体的物性和在与实施例1相同条件下实施的血浆流通量的350ml时的磷的吸附量(mg/ml-多孔性成形体)如表2及表3所示。
[表2]
[表3]
[实施例16及比较例4]
(血液处理器的制作)
制膜纺丝原液，通过在二甲基乙酰胺(kishidachemicalco.,ltd.制、试剂特级)79质量份溶解聚砜(solvay公司制、p-1700)17质量份和聚乙烯基吡咯烷酮(basf公司制、k-90)4质量份来制作。
中空内液使用二甲基乙酰胺60质量％水溶液。
自孔中有管(tubeinorifice)型的纺丝喷嘴，喷出制膜纺丝原液和中空内液。喷出时的制膜纺丝原液的温度设为40℃。所喷出的制膜纺丝原液经过用罩子覆盖的落下部浸渍于包含水的60℃的凝固浴进行凝固。纺丝速度设为30m/分钟。
凝固后，进行水洗、干燥，得到中空纤维分离膜。水洗温度设为90℃、水洗时间设为180秒。需要说明的是，以使干燥后的膜厚为45μm、内径为185μm的方式调整制膜纺丝原液和中空内液的喷出量。
将所得到的中空纤维分离膜组入血液处理容器进行成形，组装有效面积0.02m2的组件，得到血液处理器。
使用所得到的血液处理器，测定回路1(图8)中磷的去除量。
实施例16中，对于血液处理器和填充有实施例8中制作的球状的多孔性成形体的柱子(血液处理用磷吸附剂)，测定回路2(图9)和回路3(图10)中磷的去除量。
另外，比较例4中，替代填充有实施例8中制作的球状的多孔性成形体的柱子，使用填充有比较例2中制作的球状的多孔性成形体的柱子，测定回路2和回路3中磷的去除量。
结果如表4～8及图11～图16所示。
示出回路1的情况的结果。
[表4]
示出使用了填充有实施例8中制作的球状的多孔性成形体的柱子(血液处理用磷吸附剂)时的回路2的情况的结果。
[表5]
示出使用了填充有实施例8中制作的球状的多孔性成形体的柱子(血液处理用磷吸附剂)时的回路3的情况的结果。
[表6]
示出使用了填充有比较例2中制作的球状的多孔性成形体的柱子(血液处理用磷吸附剂)时的回路2的情况的结果。
[表7]
示出使用了填充有比较例2中制作的球状的多孔性成形体的柱子(血液处理用磷吸附剂)时的回路3的情况的结果。
[表8]
实验条件、牛血液制造都如下所述。
[实验条件]
血液净化器：0.02m2膜(有效长度约85mm、中空纤维根数420根)
多孔性成形体量：0.5ml柱子
牛全血流速：2ml/分钟
透析液流速：5ml/分钟
[血液制造]
ht：32％(血细胞比容值：表示血球在血液中所占的体积的比率的数值)
tp：6.027g/dl(蛋白质浓度)
ip：4.99mg/dl(无机磷浓度)
[磷去除量(mg)]
自血池对于牛全血流通，直至开始后240分钟、流量480ml为止在血液出口和透析液出口进行取样，测定磷的去除率(％)和磷的去除量(mg)。
磷的去除量以流量480ml时点的值进行比较。
仅利用血液净化器时的磷的去除量＝dout浓度×样品采集量
(血液净化器+多孔性成形体柱子)连接时的磷的去除量＝(bin浓度-bout浓度)×(样品采集量)×(100-ht)/100
需要说明的是，为了取样方便，根据多孔性成形体柱子的有无而改变取样位置来测定，确认了利用任意一种测定方法时、值都没有变化。
[磷去除率(％)]
去除率(％)＝100×(bin浓度-bout浓度)/(bin浓度)
[取样]
由血池取样初期浓度，流通开始后，10分钟、20分钟、30分钟、60分钟、90分钟···以后每隔30分钟直至240分钟为止对血液出口(bout)透析液出口(dout)进行取样。
汇总结果，如表9所示。
[表9]
确认了通过在血液净化器的前后设置本发明的血液处理用磷吸附剂、磷去除量大幅增加。
本申请基于2015年11月11日申请的日本专利申请(日本特愿2015-221665号)，其内容作为参照引进于此。
产业上的可利用性
本发明的血液处理用磷吸附剂由于可以适用于透析疗法等，因此具有产业上的可利用性。
附图标记说明
1槽
2泵
3空间部覆盖件
4凝固槽
5旋转容器
6旋转轴
7软管
8加热器
a成形用浆料
b开口部
c空间部
d凝固液
11恒温槽
12实验台
13泵
14装有磷吸附剂的柱子
15压力计
16取样