本发明涉及流感治疗用药物，其包含具有帽依赖性核酸内切酶抑制活性的化合物、其前体药物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，与至少一种具有抗流感活性的化合物、或其药学上可接受的盐、具有抗流感作用的抗体的组合。
背景技术：
流感为由流感病毒感染所引起的急性呼吸器官传染病。在日本，每年冬天有高达几百万人的流感样患者的报道，流感伴随着高罹患率和死亡率。在婴幼儿、老年人等高风险群体中，流感是特别重要的疾病，在老年人中合并肺炎率较高，由于流感而死亡的人中老年人占多数。
但是，目前使用的金刚烷胺及奥司他韦等，存在会出现抗性株、副作用的问题。
目前，已出于减少流感病毒的耐受、增强治疗效果和/或减少副作用等目的而对与抗流感剂组合使用的方法进行了研究。然而，可用于组合的药品的数量有限，未必会得到令人满意的效果。
作为抗流感剂，公知的有阻碍病毒的出核过程的金刚烷胺(Amantadine；商品名：Symmetrel)、金刚乙胺(Rimantadine；商品名：Flumadine)、作为抑制病毒从细胞的出芽/释放的神经氨酸酶抑制剂的奥司他韦(Oseltamivir；商品名：Tamiflu)、扎那米韦(Zanamivir；商品名：瑞乐沙(Relenza))、帕拉米韦(Peramivir；商品名：Rapiacta)、拉尼米韦(Laninamivir；商品名：Inavir)、阻碍RNA聚合酶的法匹拉韦(Favipiravir；商品名：Avigan)。
另外，关于在对流感病毒显示效果的各种机理中发挥作用的化合物、抗体，已作为抗流感剂的候选而进行了研究。可列举例如：具有神经氨酸酶抑制作用的化合物、具有RNA依赖性RNA聚合酶抑制作用的化合物、具有M2蛋白抑制作用的化合物、具有PB2 Cap结合抑制作用的化合物、具有HA成熟抑制作用的化合物、重组唾液酸酶、具有重装配(re-assemble)抑制作用的化合物、具有RNA干扰作用的化合物、具有血凝素的受体结合抑制作用的化合物、具有HA的膜融合抑制作用的化合物、具有NP的核易位抑制作用的化合物、具有帽依赖性核酸内切酶(CEN)抑制作用的化合物、具有CXCR抑制作用的化合物、具有CRM1抑制作用的化合物、抗HA抗体等。
在专利文献1及2中，记载了具有CEN抑制作用的由下式表示的化合物及它们的前体药物。但是，并没有关于将其与其它药品组合使用的公开或启示。
[化学式1]
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2010/147068号公报
专利文献2：国际公开第2012/039414号公报
技术实现要素：
发明要解决的问题
本发明的目的在于提供具有较强的抗流感病毒活性、副作用较少、在流感的治疗或预防等中有用的药物。
解决问题的方法
在日本特愿2015-090909(作为日本专利第5971830号而于2016年8月17日登记公告)中，记载了具有CEN抑制作用的以下式表示的化合物。
[化学式2]
作为可以与上述化合物一起使用的药品，罗列性记载了6种机理的抗流感剂。但是，在该文献中对于具体的组合并没有记载，对于组合使用的效果也没有公开或启示。
本发明提供以下所示的发明。
(1)药物，其包含A与B的组合，
所述(A)为式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，
[化学式3]
(式(I)中，
P为氢原子或形成前体药物的基团，
A1为CR1AR1B、S或O，
A2为CR2AR2B、S或O，
A3为CR3AR3B、S或O，
A4各自独立地为CR4AR4B、S或O，
其中，由A1、A2、A3、A4、与A1相邻的氮原子、及与A4相邻的碳原子构成的环的成环原子的杂原子的数量为1个或2个，
R1A及R1B各自独立地为氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或苯基，
R2A及R2B各自独立地为氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或苯基，
R3A及R3B各自独立地为氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或苯基，
R4A各自独立地为氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或苯基
R4B各自独立地为氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或苯基，
R3A及R3B任选与相邻的碳原子共同形成非芳香族碳环或非芳香族杂环，
n为1～2的整数，
R1为
[化学式4]
所述(B)为具有抗流感作用的化合物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物、和/或具有抗流感作用的抗体。
(2)上述(1)所述的药物，其中，
[化学式5]
所示的基团为
[化学式6]
(式中，各符号与上述(1)同义)。
(3)上述(1)或(2)所述的药物，其中，
所述(A)为下式所示的化合物、或者其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物。
[化学式7]
(4)上述(1)～(3)中任一项所述的药物，其中，
P为氢原子或选自下式中的基团：
a)-C(＝O)-PR0，
b)-C(＝O)-PR1，
c)-C(＝O)-L-PR1，
d)-C(＝O)-L-O-PR1，
e)-C(＝O)-L-O-L-O-PR1，
f)-C(＝O)-L-O-C(＝O)-PR1，
g)-C(＝O)-O-PR2，
h)-C(＝O)-N(-K)(PR2)，
i)-C(＝O)-O-L-O-PR2，
i′)-C(＝O)-O-L-N(-K)(PR2)，
j)-C(PR3)2-O-PR4，
k)-C(PR3)2-O-L-O-PR4，
l)-C(PR3)2-O-C(＝O)-PR4，
m)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-PR4，
n)-C(PR3)2-O-C(＝O)-N(-K)-PR4，
o)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-O-PR4，
p)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-N(PR4)2，
q)-C(PR3)2-O-C(＝O)-N(-K)-L-O-PR4，
r)-C(PR3)2-O-C(＝O)-N(-K)-L-N(PR4)2，
s)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-O-L-O-PR4，
t)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-N(-K)-C(＝O)-PR4，
u)-C(PR3)2-O-P(＝O)(-PR5)2，
v)-(C(PR3)2)p-PR6，
w)-C(＝N+(PR7)2)(-N(PR7)2)，
x)-(C(PR3)2)q-C(＝O)-O-PR2，
x′)-(C(PR3)2)q-C(＝O)-N(-K)-PR4，
x″)-(C(PR3)2)q-C(＝O)-PR1，
y)-C(PR3)2-N(-K)-C(＝O)-O-PR2，
z)-p-(＝O)(-PR8)(-PR9)，
aa)-S(＝O)2-PR10,
ab)-PR11，
ac)-(C(PR3)2)r-O-PR12，及
ad)-(C(PR3)2)t-N(-K)-PR13，
(式中，L为直链或支链状的任选被取代基组B取代的亚烷基、或直链或支链状的任选被取代基组B取代的亚烯基，
K为氢原子、或任选被取代基组A取代的烷基，
PR0为任选被取代基组A取代的烷基、或任选被取代基组A取代的烯基，
PR1为任选被取代基组A取代的碳环基、任选被取代基组A取代的杂环基、任选被取代基组A取代的烷基氨基、或任选被取代基组A取代的烷基硫基，
PR2为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的碳环基、任选被取代基组A取代的杂环基、任选被取代基组A取代的碳环烷基、任选被取代基组A取代的杂环烷基、或三烷基甲硅烷基，
PR3各自独立地为氢原子、烷基或羟基，
相邻的碳原子上的2个PR3任选共同形成亚烯基或亚烷基，
PR4各自独立地为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的碳环基、任选被取代基组A取代的杂环基、任选被取代基组A取代的烷基氨基、任选被取代基组A取代的碳环烷基、任选被取代基组A取代的杂环烷基、或三烷基甲硅烷基，
PR5各自独立地为羟基或OBn，
PR6为任选被取代基组A取代的碳环基、或任选被取代基组A取代的杂环基，
PR7各自独立地为任选被取代基组A取代的烷基，
PR8为任选被取代基组A取代的烷氧基，
PR9为任选被取代基组A取代的烷氧基、任选被取代基组A取代的烷基氨基、任选被取代基组A取代的碳环氧基、任选被取代基组A取代的杂环氧基、任选被取代基组A取代的碳环氨基、或任选被取代基组A取代的杂环氨基、或
PR8及PR9任选与相邻的磷原子共同形成任选被取代基组A取代的杂环，
PR10为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的碳环基、任选被取代基组A取代的杂环基、任选被取代基组A取代的碳环烷基、或任选被取代基组A取代的杂环烷基，
PR11为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的烯基、任选被取代基组A取代的炔基、任选被取代基组A取代的碳环基、或任选被取代基组A取代的杂环基，
PR12各自独立地为氢原子、或任选被取代基组A取代的烷基，
PR13为任选被取代基组A取代的烷基磺酰基，
p为2～3的整数，
q为1～2的整数，
r为2～4的整数，
t为2～4的整数。
取代基组A：氧代基、烷基、烯基、卤代烷基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、碳环基、杂环基、碳环烷基、螺环、烷基羰基、卤素、羟基、羧基、烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰氧基、烷基氨基羰氧基、烷基氨基烷基、烷氧基、氰基、硝基、叠氮基、烷基磺酰基、三烷基甲硅烷基、及磷酰基，
取代基组B：螺环、及卤素)。
(5)上述(1)～(3)中任一项所述的药物，其中，
P为氢原子或选自下式中的基团：
a)-C(＝O)-PR0，
b)-C(＝O)-PR1，
g)-C(＝O)-O-PR2，
h)-C(＝O)-N(-K)(PR2)，
i)-C(＝O)-O-L-O-PR2，
i′)-C(＝O)-O-L-N(-K)(PR2)，
l)-C(PR3)2-O-C(＝O)-PR4，
m)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-PR4，
o)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-O-PR4，
t)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-N(-K)-C(＝O)-PR4，
v)-(C(PR3)2)p-PR6，
x)-(C(PR3)2)q-C(＝O)-O-PR2，
x′)-(C(PR3)2)q-C(＝O)-N(-K)-PR4，
x″)-(C(PR3)2)q-C(＝O)-PR1，
y)-C(PR3)2-N(-K)-C(＝O)-O-PR2，
z)-p-(＝O)(-PR8)(-PR9)，
aa)-S(＝O)2-PR10,
ab)-PR11，
ac)-(C(PR3)2)r-O-PR12，及
ad)-(C(PR3)2)t-N(-K)-PR13，
(式中，L为直链或支链状的任选被取代基组B取代的亚烷基，
K为氢原子、或任选被取代基组A取代的烷基，
PR0为任选被取代基组A取代的烷基，
PR1为任选被取代基组A取代的碳环基、或任选被取代基组A取代的杂环基，
PR2为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的碳环基、任选被取代基组A取代的杂环基、任选被取代基组A取代的碳环烷基、或任选被取代基组A取代的杂环烷基，
PR3各自独立地为氢原子、烷基或羟基，
相邻的碳原子上的2个PR3任选共同形成亚烯基或亚烷基，
PR4为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的碳环基、或任选被取代基组A取代的杂环基，
PR6为任选被取代基组A取代的碳环基、或任选被取代基组A取代的杂环基，
PR8为任选被取代基组A取代的烷氧基，
PR9为任选被取代基组A取代的烷氧基、任选被取代基组A取代的烷基氨基、任选被取代基组A取代的碳环氧基、任选被取代基组A取代的杂环氧基、任选被取代基组A取代的碳环氨基、或任选被取代基组A取代的杂环氨基，以及
PR8及PR9任选与相邻的磷原子共同形成任选被取代基组A取代的杂环，
PR10为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的碳环基、或任选被取代基组A取代的碳环烷基，
PR11为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的烯基、任选被取代基组A取代的炔基、任选被取代基组A取代的碳环基、或任选被取代基组A取代的杂环基，
PR12各自独立地为氢原子、或任选被取代基组A取代的烷基，
PR13为任选被取代基组A取代的烷基磺酰基，
p为2～3的整数，
q为1～2的整数，
r为2～4的整数，
t为2～4的整数。
取代基组A：氧代基、烯基、烷基氨基、碳环基、杂环基、螺环、烷基羰基、卤素、羟基、羧基、烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰氧基、烷基氨基羰氧基、烷基氨基烷基、烷氧基、氰基、硝基、叠氮基、烷基磺酰基、三烷基甲硅烷基、及磷酰基，
取代基组B：螺环)。
(6)上述(1)～(5)中任一项所述的药物，其中，
所述(A)为下式所示的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物。
[化学式8]
(7)上述(1)～(6)中任一项所述的药物，其中，
所述(B)为选自下组中的至少一种化合物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物、和/或抗HA抗体：
具有神经氨酸酶抑制作用的化合物、具有RNA依赖性RNA聚合酶抑制作用的化合物、具有M2蛋白抑制作用的化合物、具有PB2 Cap结合抑制作用的化合物、具有HA成熟抑制作用的化合物、重组唾液酸酶、具有重装配抑制作用的化合物、具有RNA干扰作用的化合物、具有血凝素的受体结合抑制作用的化合物、具有HA的膜融合抑制作用的化合物、具有NP的核易位抑制作用的化合物、具有CXCR抑制作用的化合物、及具有CRM1抑制作用的化合物。
(8)上述(7)所述的药物，其中，
所述(B)为选自奥司他韦(Oseltamivir)、扎那米韦(Zanamivir)、帕拉米韦(Peramivir)、拉尼米韦(Laninamivir)、法匹拉韦(Favipiravir)、金刚烷胺(Amantadine)、Flumazine、VX-787、MHAA4549A、TCN-032、VIS-410、CR-8020、CR-6261、CT-P27、及MEDI-8852中的至少一种化合物。
(9)上述(1)～(8)中任一项所述的药物，其中，将(A)和(B)组合给药。
(10)上述(1)～(8)中任一项所述的药物，其为复合剂。
(11)上述(1)～(10)中任一项所述的药物，其用于流感的治疗或预防。
(12)具有抗流感作用的化合物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物、和/或具有抗流感作用的抗体的抗流感作用增强剂，其含有上述(1)所述的式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物。
(13)上述(1)所述的式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物的抗流感作用增强剂，其含有具有抗流感作用的化合物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物、和/或具有抗流感作用的抗体。
(14)用于与具有抗流感作用的化合物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物、和/或具有抗流感作用的抗体组合使用的药物，其包含上述(1)所述的式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物作为有效成分。
(15)用于与上述(1)所述的式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物组合使用的药物，其包含具有抗流感作用的化合物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物、和/或具有抗流感作用的抗体作为有效成分。
(16)上述(12)～(15)中任一项所述的抗流感作用增强剂或药物，其中，具有抗流感作用的化合物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物、和/或具有抗流感作用的抗体为选自奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦、拉尼米韦、法匹拉韦、金刚烷胺、Flumazine、VX-787、及MHAA4549A中的至少一种化合物。
(17)药物，其包含(A)、和(B-1)或(B-2)的组合，
所述(A)为具有帽依赖性核酸内切酶抑制作用的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，
所述(B-1)为具有神经氨酸酶抑制作用的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，
所述(B-2)为具有PB2 Cap结合抑制作用的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物。
(18)(B-1)或(B-2)的抗流感作用增强剂，其含有具有帽依赖性核酸内切酶抑制作用的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，
所述(B-1)为具有神经氨酸酶抑制作用的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，
所述(B-2)为具有PB2 Cap结合抑制作用的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物。
(19)具有帽依赖性核酸内切酶抑制作用的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物的抗流感作用增强剂，其含有(B-1)或(B-2)，
所述(B-1)为具有神经氨酸酶抑制作用的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，
所述(B-2)为具有PB2 Cap结合抑制作用的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物。
(20)用于与(B-1)或(B-2)组合使用的药物，其含有具有帽依赖性核酸内切酶抑制作用的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物作为有效成分，
所述(B-1)为具有神经氨酸酶抑制作用的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，
所述(B-2)为具有PB2 Cap结合抑制作用的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物。
(21)用于与具有帽依赖性核酸内切酶抑制作用的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物组合使用的药物，其含有(B-1)或(B-2)作为有效成分，
所述(B-1)为具有神经氨酸酶抑制作用的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，
所述(B-2)为具有PB2 Cap结合抑制作用的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物。
(22)流感的治疗方法，其包括将A与B组合并向需要流感的治疗的个体给药其治疗有效量的步骤，
所述(A)为式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，
[化学式9]
(式(I)中，P为氢原子或形成前体药物的基团，
A1为CR1AR1B、S或O，
A2为CR2AR2B、S或O，
A3为CR3AR3B、S或O，
A4各自独立地为CR4AR4B、S或O，
其中，由A1、A2、A3、A4、与A1相邻的氮原子、及与A4相邻的碳原子构成的环的成环原子的杂原子的数量为1个或2个，
R1A及R1B各自独立地为氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或苯基，
R2A及R2B各自独立地为氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或苯基，
R3A及R3B各自独立地为氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或苯基，
R4A各自独立地为氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或苯基，
R4B各自独立地为氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或苯基，
R3A及R3B任选与相邻的碳原子共同形成非芳香族碳环或非芳香族杂环，
n为1～2的整数，
R1为
[化学式10]
所述(B)为具有抗流感作用的化合物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物、和/或具有抗流感作用的抗体。
(23)用于治疗流感的药物，其包含A与B的组合，
所述(A)为式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，
[化学式11]
(式(I)中，P为氢原子或形成前体药物的基团，
A1为CR1AR1B、S或O，
A2为CR2AR2B、S或O，
A3为CR3AR3B、S或O，
A4各自独立地为CR4AR4B、S或O，
其中，由A1、A2、A3、A4、与A1相邻的氮原子、及与A4相邻的碳原子构成的环的成环原子的杂原子的数量为1个或2个，
R1A及R1B各自独立地为氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或苯基，
R2A及R2B各自独立地为氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或苯基，
R3A及R3B各自独立地为氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或苯基，
R4A各自独立地为氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或苯基
R4B各自独立地为氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或苯基，
R3A及R3B任选与相邻的碳原子共同形成非芳香族碳环或非芳香族杂环，
n为1～2的整数，
R1为
[化学式12]
所述(B)为具有抗流感作用的化合物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物、和/或具有抗流感作用的抗体。
发明的效果
本发明的药物对流感传染病的治疗和/或预防有用。
附图说明
[图1]是针对化合物II-4，测定在非禁食下对大鼠进行口服给药后化合物III-1在血浆中的浓度变化的结果，所述化合物II-4是将作为(A)式(I)所示的化合物的母体化合物的化合物III-1进行前药化而成的。
[图2]是针对化合物II-4，测定在非禁食下对大鼠进行口服给药后化合物II-4在血浆中的浓度变化的结果，所述化合物II-4是将作为(A)式(I)所示的化合物的母体化合物的化合物III-1进行前药化而成的。
具体实施方式
以下对本说明书中使用的各术语的含义进行说明。对各术语而言，只要没有特殊定义，无论在单独使用的情况下还是在与其它术语组合使用的情况下均用作同一含义。
所述“由……构成”的术语，是指仅具有构成要素。
所述“包含”的术语，表示不限定于构成要素，不排除未记载的要素。
本发明涉及药物，其包含(A)与(B)的组合，
所述(A)为式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，
[化学式13]
(式(I)中，
P为氢原子或形成前体药物的基团，
A1为CR1AR1B、S或O，
A2为CR2AR2B、S或O，
A3为CR3AR3B、S或O，
A4各自独立地为CR4AR4B、S或O，
其中，由A1、A2、A3、A4、与A1相邻的氮原子、及与A4相邻的碳原子构成的环的成环原子的杂原子的数量为1个或2个，
R1A及R1B各自独立地为氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或苯基，
R2A及R2B各自独立地为氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或苯基，
R3A及R3B各自独立地为氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或苯基，
R4A各自独立地为氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或苯基
R4B各自独立地为氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或苯基，
R3A及R3B任选与相邻的碳原子共同形成非芳香族碳环或非芳香族杂环，
n为1～2的整数，
R1为
[化学式14]
所述(B)为具有抗流感作用的化合物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物、和/或具有抗流感作用的抗体。
作为(A)，在式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物中，
[化学式15]
所示的基团优选为
[化学式16]
(式中，各符号与上述(1)同义)的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物。
特别是，优选为
[化学式17]
的化合物，进一步优选为
[化学式18]
的化合物。
另外，作为(A)，在式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物中，优选R1为
[化学式19]
的化合物，进一步优选为
[化学式20]
的化合物。
特别是，优选为下式所示的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物：
[化学式21]
(P为氢原子或形成前体药物的基团，特别是作为P的形成前体药物的基团，优选为上述(4)所述的形成前体药物的基团、进一步优选为上述(5)所述的形成前体药物的基团)，
进一步优选为下式所示的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物：
[化学式22]
作为与(A)组合的(B)的“具有抗流感作用的化合物”及“具有抗流感作用的抗体”，可以根据专利文献1的试验例6中记载的方法来测定EC50值，使用该值低于100μm、优选低于100nM的化合物或抗体。其中，(B)中使用的“具有抗流感作用的化合物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物、和/或具有抗流感作用的抗体”，是与用作(A)的式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物不同的化合物或抗体。
作为“具有抗流感作用的化合物”，可列举例如：具有神经氨酸酶抑制作用的化合物、具有RNA依赖性RNA聚合酶抑制作用的化合物、具有M2蛋白抑制作用的化合物、具有PB2 Cap结合抑制作用的化合物、具有HA成熟抑制作用的化合物、重组唾液酸酶、具有重装配抑制作用的化合物、具有RNA干扰作用的化合物、具有血凝素的受体结合抑制作用的化合物、具有HA的膜融合抑制作用的化合物、具有NP的核易位抑制作用的化合物，具有帽依赖性核酸内切酶(CEN)抑制作用的化合物、具有CXCR抑制作用的化合物、具有CRM1抑制作用的化合物等。“具有抗流感作用的化合物”并不限定于市售或开发中的物质，但作为市售或开发中的物质，可列举：奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦、拉尼米韦、法匹拉韦、金刚烷胺、Flumazine、VX-787、MHAA4549A、TCN-032、VIS-410、CR-8020、CR-6261、CT-P27、及MEDI-8852等。特别优选为奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦、拉尼米韦、法匹拉韦、金刚烷胺、Flumazine、VX-787、及MHAA4549A。进一步优选为奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦、拉尼米韦、及VX-787。
作为“具有抗流感作用的化合物”，优选为具有与用作(A)的式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物不同的作用机制的化合物，即，除具有帽依赖性核酸内切酶(CEN)抑制作用的化合物以外的那些。
优选为具有神经氨酸酶抑制作用的化合物、具有RNA依赖性RNA聚合酶抑制作用的化合物、具有M2蛋白抑制作用的化合物、具有PB2 Cap结合抑制作用的化合物、或具有重装配抑制作用的化合物。进一步优选为具有神经氨酸酶抑制作用的化合物、或具有PB2 Cap结合抑制作用的化合物。特别优选为奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦、拉尼米韦或VX-787。
作为“具有抗流感作用的抗体”，可列举例如抗HA抗体等。
所述“具有神经氨酸酶抑制作用的化合物”，只要是具有神经氨酸酶抑制作用、属于上述“具有抗流感作用的化合物”，则可以是任意的化合物。另外，也可以为它们的药物前体。
作为“具有神经氨酸酶抑制作用的化合物”，可列举例如以下记载的化合物等，但不限于这些。
(-)-乙基(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯、
(+)-(4S,5R,6R)-5-乙酰氨基-4-胍基-6-[(1R,2R)-1,2,3-三羟基丙基]-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸、
(1S,2S,3R,4R)-3-[(1S)-1-(乙酰氨基)-2-乙基丁基]-4-胍基-2-羟基环戊烷羧酸、
(2R,3R,4S)-3-乙酰氨基-4-胍基-2-[(1R,2R)-2-羟基-1-甲氧基-3-(辛酰氧基)丙基]-3,4-二氢-2H-吡喃-6-羧酸、或
(2R,3R,4S)-3-乙酰氨基-4-胍基-2-[(1S,2R)-3-羟基-1-甲氧基-2-(辛酰氧基)丙基]-3,4-二氢-2H-吡喃-6-羧酸。
作为“具有神经氨酸酶抑制作用的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物”，可优选列举：奥司他韦、奥司他韦磷酸盐(商品名：Tamiflu)、扎那米韦、扎那米韦水合物(商品名：Relenza)、帕拉米韦(商品名：Rapiacta)、拉尼米韦、拉尼米韦辛酸酯水合物(商品名：Inavir)等。
所述“具有RNA依赖性RNA聚合酶抑制作用的化合物”，只要具有RNA依赖性RNA聚合酶抑制作用、属于“具有抗流感作用的化合物”，则可以是任意的化合物。另外，也可以为它们的药物前体。
作为“具有RNA依赖性RNA聚合酶抑制作用的化合物”，可列举例如以下记载的化合物等，但不限于这些。
6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺。
作为“具有RNA依赖性RNA聚合酶抑制作用的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物”，可优选列举法匹拉韦(商品名：Avigan)等。
所述“具有M2蛋白抑制作用的化合物”，只要具有抑制病毒的出核过程的作用、属于“具有抗流感作用的化合物”，则可以是任意的化合物。另外，也可以为它们的药物前体。在“具有M2蛋白抑制作用的化合物”中，也包括具有M2离子-通路抑制作用的化合物。
作为“具有M2蛋白抑制作用的化合物”，可列举例如以下记载的化合物等，但不限于这些。
三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-基胺、或
α-甲基-1-金刚烷甲胺。
作为“具有M2蛋白抑制作用的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物”，可优选列举金刚烷胺、金刚烷胺盐酸盐(商品名：Symmetrel)或金刚乙胺(Rimantadine)(商品名：Flumadine)等。
所述“具有PB2 Cap结合抑制作用的化合物”，只要具有抑制流感A聚合酶复合体的PB2亚单元的戴帽(cap-snatching)反应的作用、属于“具有抗流感作用的化合物”，则可以是任意的化合物。另外，也可以为它们的药物前体。
作为“具有PB2 Cap结合抑制作用的化合物”，例如可列举以下记载的化合物等，但不限于这些。
(2S,3S)-3-((5-氟-2-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸。
作为“具有PB2 Cap结合抑制作用的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物”，可列举例如VX-787(JNJ-872)等，但不限于这些。
所述“具有HA成熟抑制作用的化合物”，只要与具有HA成熟抑制作用、属于“具有抗流感作用的化合物”，则可以是任意的化合物。另外，也可以为它们的药物前体。
作为“具有HA成熟抑制作用的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物”，可列举例如替唑尼特(Tizoxanide)等，但不限于这些。
所述“重组唾液酸酶”，只要是由唾液酸酶及粘附于于细胞滤泡的结构域构成的基因重组融合蛋白、属于上述“具有抗流感作用的化合物”，则可以是任意的化合物。另外，也可以为它们的药物前体。
作为“重组唾液酸酶、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物”，可优选列举DAS-181等。
所述“具有重装配抑制作用的化合物”，只要具有重装配抑制作用、属于“具有抗流感作用的化合物”，则可以是任意的化合物。另外，也可以为它们的药物前体。
作为“具有重装配抑制作用的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物”，可优选列举BTL-TML-001等。
所述“具有RNA干扰作用的化合物”，只要具有RNA干扰作用、属于“具有抗流感作用的化合物”，则可以是任意的化合物。另外，也可以为它们的药物前体。
作为“具有RNA干扰作用的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物”，可优选列举Radavirsen等。
所述“具有血凝素的受体结合抑制作用的化合物”，只要具有血凝素的受体结合抑制作用、属于上述“具有抗流感作用的化合物”，则可以是任意的化合物。
所述“具有HA的膜融合抑制作用的化合物”，只要具有HA的膜融合抑制作用、属于上述“具有抗流感作用的化合物”，则可以是任意的化合物。其中，HA是指血凝素。
所述“具有NP的核易位抑制作用的化合物”，只要具有NP的核易位抑制作用、属于上述“具有抗流感作用的化合物”，则可以是任意的化合物。其中，NP是指核蛋白。
所述“具有CXCR抑制作用的化合物”，只要具有抑制CXCR的作用、属于上述“具有抗流感作用的化合物”符合，则可以是任意的化合物。另外，也可以为它们的药物前体。
作为“具有CXCR抑制作用的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物”，可优选列举Danirixin(GSK-1325756)等。
所述“具有CRM1抑制作用的化合物”，只要具有抑制CRM1的作用、属于上述“具有抗流感作用的化合物”，则可以是任意的化合物。另外，也可以为它们的药物前体。
作为“具有CRM1抑制作用的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物”，可优选列举Verdinexor(KPT-335)等。
所述“具有帽依赖性核酸内切酶抑制作用的化合物”，只要是具有CEN抑制作用的化合物则可以是任意的化合物。例如，可以根据专利文献1的试验例1中记载的方法来测定IC50值，将该值低于1μm、优选低于10nM的化合物用作具有帽依赖性核酸内切酶抑制作用的化合物。
作为“抗HA抗体”，可列举例如MHAA4549A、TCN-032、VIS-410、CR-8020、CR-6261、CT-P27、或MEDI-8852等，但不限于这些。
所述“具有抗流感作用的化合物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物、和/或具有抗流感作用的抗体”，可以为1种或2种以上的药品，不限于一种药品。
以下，对于(A)的式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物进行说明。
“卤素”包含氟原子、氯原子、溴原子、及碘原子。特别优选氟原子、及氯原子。
“烷基”包含碳原子数1～15、优选为碳原子数1～10、更优选为碳原子数1～6、进一步优选为碳原子数1～4的直链或支链状的烃基。可列举例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、正庚基、异庚基、正辛基、异辛基、正壬基、正癸基等。
作为“烷基”的优选实施方式，可列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基。作为进一步优选的实施方式，可列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基。
“烯基”包含在任意位置具有1个以上的双键的碳原子数2～15、优选为碳原子数2～10、更优选为碳原子数2～6、进一步优选为碳原子数2～4的直链或支链状的烃基。可列举例如：乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、异戊二烯基、丁二烯基、戊烯基、异戊烯基、戊二烯基、己烯基、异己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一烯基、十二烯基、十三烯基、十四烯基、十五烯基等。
作为“烯基”的优选实施方式，可列举乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基。
“亚烷基”包含碳原子数1～15、优选为碳原子数1～10、更优选为碳原子数1～6、进一步优选为碳原子数1～4的直链或支链状的2价烃基。可列举例如：亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚丙基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基等。
“亚烯基”包含在任意位置具有1个以上双键的碳原子数2～15、优选为碳原子数2～10、更优选为碳原子数2～6、进一步优选为碳原子数2～4的直链或支链状的2价烃基。可列举例如：亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基等。
“羟基烷基”是指由1个以上羟基替换与所述“烷基”的碳原子结合的氢原子而成的基团。可列举例如：羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基、1,2-羟基乙基等。
作为“羟基烷基”的优选实施方式，可列举羟基甲基。
“烷氧基”是指上述“烷基”与氧原子结合而成的基团。可列举例如：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基等。
作为“烷氧基”的优选实施方式，可列举：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基。
“卤代烷基”包含由1个以上的所述“卤素”替换与所述“烷基”的碳原子结合的氢原子而成的基团。可列举例如：单氟甲基、单氟乙基、单氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、单氯甲基、三氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、1,2-二溴乙基、1,1,1-三氟丙烷-2-基等。
作为“卤代烷基”的一个实施方式，可列举三氟甲基、三氯甲基。
“烷基羰基”是指上述“烷基”与羰基结合而成的基团。可列举例如：甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、叔丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、戊基羰基、异戊基羰基、己基羰基等。
作为“烷基羰基”的优选实施方式，可列举甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基。
“烷基氨基”是指由上述“烷基”替换与氨基的氮原子结合的1个或2个氢原子而成的基团。2个烷基可以相同也可以不同。可列举例如：甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N,N-二异丙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-异丙基-N-乙基氨基等。
作为“烷基氨基”的优选实施方式，可列举甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基。
“烷基氨基烷基”是指所述“烷基氨基”与所述“烷基”结合而成的基团。
“烷基氨基羰基”是指所述“烷基氨基”与羰基结合而成的基团。
“烷基氨基羰氧基”是指所述“烷基氨基羰基”与氧原子结合而成的基团。
“烷基羰基氨基”是指由上述“烷基羰基”替换与氨基的氮原子结合的1个氢原子而成的基团。可列举例如：甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、丙基羰基氨基、异丙基羰基氨基、叔丁基羰基氨基、异丁基羰基氨基、仲丁基羰基氨基等。
作为“烷基羰基氨基”的优选实施方式，可列举甲基羰基氨基、乙基羰基氨基。
“烷基羰氧基”是指所述“烷基羰基”与氧原子结合而成的基团。可列举例如：甲基羰氧基、乙基羰氧基、丙基羰氧基、异丙基羰氧基、叔丁基羰氧基、异丁基羰氧基、仲丁基羰氧基等。
作为“烷基羰氧基”的优选实施方式，可列举甲基羰氧基、乙基羰氧基。
“烷基羰基氨基烷基”是指所述“烷基羰基氨基”与所述“烷基”结合而成的基团。
“烷氧基羰基”是指所述“烷氧基”与羰基结合而成的基团。可列举例如：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、戊氧基羰基、异戊氧基羰基、己氧基羰基等。
作为“烷氧基羰基”的优选实施方式，可列举：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基。
“烷氧基羰基烷基”是指所述“烷氧基羰基”与所述“烷基”结合而成的基团。
“烷氧基羰氧基”是指所述“烷氧基羰基”与氧原子结合而成的基团。
“烷基硫基(alkylsulfanyl)”是指由上述“烷基”替换与硫烷基(sulfanyl)的硫原子结合的氢原子而成的基团。可列举例如：甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基等。
“烷基磺酰基”包含所述“烷基”与磺酰基结合而成的基团。可列举例如：甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、叔丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基等。
作为“烷基磺酰基”的一个实施方式，可列举甲基磺酰基、乙基磺酰基。
“三烷基甲硅烷基”是指三个所述“烷基”与硅原子结合而成的基团。三个烷基可以相同也可以不同。可列举例如：三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等。
“碳环基”表示碳原子数3～20、优选为碳原子数3～16、更优选为碳原子数4～12的碳环基，包括芳香族碳环基及非芳香族碳环基。
“芳香族碳环基”包括单环或双环以上的环状芳香族烃基。可列举例如：苯基、萘基、蒽基、菲基等。
作为“芳香族碳环基”的一个实施方式，可列举：苯基、1-萘基、2-萘基。作为另外的实施方式，可列举苯基。
“非芳香族碳环基”包括单环或双环以上的环状饱和烃基或环状非芳香族不饱和烃基。在双环以上的“非芳香族碳环基”中，也包含单环或双环以上的非芳香族碳环基与上述“芳香族碳环基”中的环发生稠合而成的那些。
进一步，“非芳香族碳环基”也包含如下述那样发生了桥连的环式基团、或形成螺环的环式基团。
[化学式23]
作为单环的非芳香族碳环基，优选为碳原子数3～16、更优选为碳原子数3～12、进一步优选为碳原子数3～8。可列举例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环己二烯基等。
作为双环以上的非芳香族碳环基，优选为碳原子数8～13、更优选为碳原子数9～10。可列举例如：二氢化茚基、茚基、苊基、四氢萘基、芴基等。
作为“碳环”，表示碳原子数3～20、优选为碳原子数3～16、更优选为碳原子数4～12的碳环，包括芳香族碳环及非芳香族碳环。
“芳香族碳环”包含单环或双环以上的环状芳香族烃。可列举例如：苯环、萘环、蒽环、菲环等。
作为“芳香族碳环”的一个实施方式，可列举苯环、萘环。作为另外的实施方式，可列举苯环。
“非芳香族碳环”包括单环或双环以上的环状饱和烃或环状非芳香族不饱和烃。在双环以上的“非芳香族碳环”中，也包括单环或双环以上的非芳香族碳环与上述“芳香族碳环”中的环发生稠合而成的那些。
进一步，“非芳香族碳环”也包含如下述那样发生了桥连的环、或形成螺环的环。
[化学式24]
作为单环的非芳香族碳环，优选为碳原子数3～16、更优选为碳原子数3～12、进一步优选为碳原子数3～8。可列举例如：环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环壬烷、环癸烷、环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯、环己二烯等。
作为双环以上的非芳香族碳环，优选为碳原子数8～13、更优选为碳原子数9～10。可列举例如：二氢化茚、茚、苊、四氢化萘、芴等。
作为“杂环基”，包含环内具有一个以上从O、S及N中任意选择的相同或不同杂原子的芳香族杂环基及非芳香族杂环基。
对“芳香族杂环基”而言，包含环内具有一个以上从O、S及N中任意选择的相同或不同杂原子的单环或双环以上的芳香族环式基团。
在双环以上的“芳香族杂环基”中，也包括单环或双环以上的芳香族杂环基与上述“芳香族碳环基”中的环发生稠合而成的那些。
作为单环的芳香族杂环基，优选为5～8元、更优选为5元或6元。可列举例如：吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、三嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异唑基、唑基、二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基等。
作为双环的芳香族杂环基，优选为8～18元、更优选为9元或10元。可列举例如：吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、喹喔啉基、嘌呤基、喋啶基、苯并咪唑基、苯并异唑基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡嗪并哒嗪基、唑并吡啶基、噻唑并吡啶基等。
作为三环以上的芳香族杂环基，优选为11～26元、更优选为13元或14元。可列举例如：咔唑基、吖啶基、呫吨基、吩噻嗪基、吩噻基、吩嗪基、二苯并呋喃基等。
“非芳香族杂环基”包含环内具有一个以上从O、S及N中任意选择的相同或不同杂原子的单环或双环以上的环状非芳香族环式基团。
双环以上的“非芳香族杂环基”也包括单环或双环以上的非芳香族杂环基与上述“芳香族碳环基”、“非芳香族碳环基”、和/或“芳香族杂环基”中的各自的环发生稠合而成的那些，进一步，还包括单环或双环以上的非芳香族碳环基与上述“芳香族杂环基”中的环发生稠合而成的那些。
进一步，“非芳香族杂环基”中也包含如下述那样发生了桥连的基团、或形成螺环的基团。
[化学式25]
作为单环的非芳香族杂环基，优选为3～8元、更优选为5元或6元。可列举例如：二烷基、硫杂环丙基、环氧乙烷基、氧杂环丁基、氧硫杂环戊基、氮杂环丁基、噻烷基、噻唑烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吗啉代(morpholino)、硫代吗啉基、硫代吗啉代、二氢吡啶基、四氢吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢噻唑基、四氢噻唑基、四氢异噻唑基、二氢嗪基、六氢氮杂环庚烯基、四氢二氮杂环庚烯基、四氢哒嗪基、六氢嘧啶基、二氧杂环戊基、二嗪基、氮丙啶基、二氧杂环戊烯基、氧杂环庚基、硫杂环戊基、噻吩基、噻嗪基等。
作为双环以上的非芳香族杂环基，优选为8～20元、更优选为8～16元。可列举例如：二氢吲哚基、异二氢吲哚基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基等。
作为“杂环”，包括环内具有一个以上从O、S及N中任意选择的相同或不同杂原子的芳香族杂环及非芳香族杂环。
“芳香族杂环”包含环内具有一个以上从O、S及N中任意选择的相同或不同杂原子的单环或双环以上的芳香族环。
双环以上的“芳香族杂环”也包括单环或双环以上的芳香族杂环与上述“芳香族碳环”中的环发生稠合而成的那些。
作为单环的芳香族杂环，优选为5～8元、更优选为5元或6元。可列举例如：吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三唑、三嗪、四唑、呋喃、噻吩、异唑、唑、二唑、异噻唑、噻唑、噻二唑等。
作为双环的芳香族杂环，优选为8～18元、更优选为9元或10元。可列举例如：二氢吲哚、异二氢吲哚、吲唑、吲哚嗪、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、萘啶、喹喔啉、嘌呤、蝶啶、苯并咪唑、苯并异唑、苯并唑、苯并二唑、苯并异噻唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、苯并三唑、咪唑并吡啶、三唑并吡啶、咪唑并噻唑、吡嗪并哒嗪、唑并吡啶、噻唑并吡啶等。
作为三环以上的芳香族杂环，优选为11～26元、更优选为13或14元。可列举例如：咔唑、吖啶、呫吨、吩噻嗪、吩噻、吩嗪、二苯并呋喃等。
“非芳香族杂环”包括环内具有一个以上从氧原子、硫原子及氮原子中任意选择的相同或不同杂原子的、单环或双环以上的环状非芳香族环。
双环以上的“非芳香族杂环”也包括单环或双环以上的非芳香族杂环与上述“芳香族碳环”、“非芳香族碳环”、和/或“芳香族杂环”中的各自的环发生稠合而成的那些。
进一步，“非芳香族杂环”也包含如下述那样发生了桥连的环、或形成螺环的环。
[化学式26]
作为单环的非芳香族杂环，优选为3～8元、更优选为5元或6元。可列举例如：二烷、硫杂环丙烷、环氧乙烷、氧杂环丁烷、氧硫环戊烷、氮杂环丁烷、噻烷、噻唑烷、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、咪唑啉、吡唑烷、吡唑啉、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、二氢吡啶、四氢吡啶、四氢呋喃、四氢吡喃、二氢噻唑、四氢噻唑、四氢异噻唑、二氢嗪、六氢氮杂环庚烯、四氢二氮杂环庚烯、四氢哒嗪、六氢嘧啶、二氧杂环戊烷、二嗪、氮丙啶、二氧杂环戊烯、氧杂环庚烷、噻吩、噻嗪等。
作为双环以上的非芳香族杂环，可列举例如：二氢吲哚、异二氢吲哚、苯并二氢吡喃、异苯并二氢吡喃等。
作为“螺环”，包含结合于1个原子的上述非芳香族碳环、及上述非芳香族杂环。
“碳环烷基”、“碳环氧基”、及“碳环氨基”的碳环部分也与上述“碳环”相同。
“杂环烷基”、“杂环氧基”，及“杂环氨基”的杂环部分也上述“杂环”与相同。
“任选被取代基组A取代”是指，任选被选自取代基组A中的1个或2个以上的相同或不同取代基在任意位置取代。
“任选被取代基组B取代”是指，任选被选自取代基组B中的1个或2个以上的相同或不同取代基在任意位置进行取代。
本说明书中的“前体药物”是指由以下反应式(式中，PR为形成前体药物的基团，各符号与上述同义)中的式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐，表示会通过在活体内的生理条件下由药物代谢酶、水解酶、胃酸、肠内细菌等引起的分解反应从而转换为式(III)所示的化合物，并由此显示出帽依赖性核酸内切酶(CEN)抑制活性、和/或CPE抑制效果的化合物。
[化学式27]
更优选地，该前体药物表示：与式(III)所示的化合物相比，进行活体内给药时的生物利用度和/或AUC(血中浓度曲线下面积)提高了的化合物。
因此，由于该前体药物在对活体给药(例如口服给药)后，会通过胃和/或肠等而被有效地吸收至体内、之后转换为式(III)所示的化合物，因此优选显示出比式(III)所示的化合物更高的流感治疗和/或预防效果。
本说明书中的“形成前体药物的基团”是指以下反应式(式中，各符号与上述同义)的式(II)中的“PR”基，表示-OPR基的部分会通过在活体内的生理条件下由药物代谢酶、水解酶、胃酸、肠内细菌等引起的分解反应从而转换为式(III)中的-OH基的基团。
[化学式28]
更优选地，该“形成前体药物的PR基”表示：通过与式(III)所示的化合物的羟基的氢原子发生取代而使式(III)所示的化合物的生物利用度和/或AUC(血中浓度曲线下面积)提高的基团。
形成前体药物的基团也包含在Prog.Med.5:2157-2161(1985)、及Supplied by The British Library-“The world′s Knowledge″中作为形成前体药物的基团所记载的基团、下文记载的形成前体药物的基团。
对式(I)或式(II)的“PR”基而言，只要是在活体内-OPR基会转换为-OH基的基团即可，优选包含例如选自下式中的基团。
a)-C(＝O)-PR0，
b)-C(＝O)-PR1，
c)-C(＝O)-L-PR1，
d)-C(＝O)-L-O-PR1，
e)-C(＝O)-L-O-L-O-PR1，
f)-C(＝O)-L-O-C(＝O)-PR1，
g)-C(＝O)-O-PR2，
h)-C(＝O)-N(-K)(PR2)，
i)-C(＝O)-O-L-O-PR2，
i′)-C(＝O)-O-L-N(-K)(PR2)，
j)-C(PR3)2-O-PR4，
k)-C(PR3)2-O-L-O-PR4，
l)-C(PR3)2-O-C(＝O)-PR4，
m)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-PR4，
n)-C(PR3)2-O-C(＝O)-N(-K)-PR4，
o)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-O-PR4，
p)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-N(PR4)2，
q)-C(PR3)2-O-C(＝O)-N(-K)-L-O-PR4，
r)-C(PR3)2-O-C(＝O)-N(-K)-L-N(PR4)2，
s)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-O-L-O-PR4，
t)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-N(-K)-C(＝O)-PR4，
u)-C(PR3)2-O-P(＝O)(-PR5)2，
v)-(C(PR3)2)p-PR6(其中不包括苄基)，
w)-C(＝N+(PR7)2)(-N(PR7)2)，
x)-(C(PR3)2)q-C(＝O)-O-PR2，
x′)-(C(PR3)2)q-C(＝O)-N(-K)-PR4，
x″)-(C(PR3)2)q-C(＝O)-PR1，
y)-C(PR3)2-N(-K)-C(＝O)-O-PR2，
z)-p-(＝O)(-PR8)(-PR9)，
aa)-S(＝O)2-PR10，
ab)-PR11，
ac)-(C(PR3)2)r-O-PR12，及
ad)-(C(PR3)2)t-N(-K)-PR13，
(式中，L为直链或支链状的任选被取代基组B取代的亚烷基、或直链或支链状的任选被取代基组B取代的亚烯基，
K为氢原子、或任选被取代基组A取代的烷基，
PR0为任选被取代基组A取代的烷基、或任选被取代基组A取代的烯基，
PR1为任选被取代基组A取代的碳环基、任选被取代基组A取代的杂环基、任选被取代基组A取代的烷基氨基、或任选被取代基组A取代的烷基硫基，
PR2为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的碳环基、任选被取代基组A取代的杂环基、任选被取代基组A取代的碳环烷基、任选被取代基组A取代的杂环烷基、或三烷基甲硅烷基，
PR3各自独立地为氢原子、烷基或羟基，
相邻的碳原子上的2个PR3任选共同形成亚烯基或亚烷基，
PR4各自独立地为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的碳环基、任选被取代基组A取代的杂环基、任选被取代基组A取代的烷基氨基、任选被取代基组A取代的碳环烷基、任选被取代基组A取代的杂环烷基、或三烷基甲硅烷基，
PR5各自独立地为羟基或OBn，
PR6为任选被取代基组A取代的碳环基、或任选被取代基组A取代的杂环基，
PR7各自独立地为任选被取代基组A取代的烷基，
PR8为任选被取代基组A取代的烷氧基，
PR9为任选被取代基组A取代的烷氧基、任选被取代基组A取代的烷基氨基、任选被取代基组A取代的碳环氧基、任选被取代基组A取代的杂环氧基、任选被取代基组A取代的碳环氨基、或任选被取代基组A取代的杂环氨基、或
PR8及PR9任选与相邻的磷原子共同形成任选被取代基组A取代的杂环，
PR10为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的碳环基、任选被取代基组A取代的杂环基、任选被取代基组A取代的碳环烷基、或任选被取代基组A取代的杂环烷基，
PR11为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的烯基、任选被取代基组A取代的炔基、任选被取代基组A取代的碳环基、或任选被取代基组A取代的杂环基，
PR12各自独立地为氢原子、或任选被取代基组A取代的烷基，
PR13为任选被取代基组A取代的烷基磺酰基，
p为2～3的整数，
q为1～2的整数，
r为2～4的整数，
t为2～4的整数。
取代基组A：氧代基、烷基、烯基、卤代烷基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、碳环基、杂环基、碳环烷基、螺环、烷基羰基、卤素、羟基、羧基、烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰氧基、烷基氨基羰氧基、烷基氨基烷基、烷氧基、氰基、硝基、叠氮基、烷基磺酰基、三烷基甲硅烷基、及磷酰基、
取代基组B：螺环、及卤素)。
作为另外的实施方式，优选包含例如选自下式中的基团。
a)-C(＝O)-PR0，
b)-C(＝O)-PR1，
c)-C(＝O)-L-PR1，
d)-C(＝O)-L-O-PR1，
e)-C(＝O)-L-O-L-O-PR1，
f)-C(＝O)-L-O-C(＝O)-PR1，
g)-C(＝O)-O-PR2，
h)-C(＝O)-N(-K)(PR2)，
i)-C(＝O)-O-L-O-PR2，
j)-C(PR3)2-O-PR4，
k)-C(PR3)2-O-L-O-PR4，
l)-C(PR3)2-O-C(＝O)-PR4，
m)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-PR4，
n)-C(PR3)2-O-C(＝O)-N(-K)-PR4，
o)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-O-PR4，
p)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-N(PR4)2，
q)-C(PR3)2-O-C(＝O)-N(-K)-L-O-PR4，
r)-C(PR3)2-O-C(＝O)-N(-K)-L-N(PR4)2，
s)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-O-L-O-PR4，
t)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-N(-K)-C(＝O)-PR4，
u)-C(PR3)2-O-P(＝O)(-PR5)2，
v)-C(PR3)2-PR6(其中不包括苄基)，
w)-C(＝N+(PR7)2)(-N(PR7)2)，
x)-C(PR3)2-C(PR3)2-C(＝O)-O-PR2，
y)-C(PR3)2-N(-K)-C(＝O)-O-PR2，
z)-p-(＝O)(-PR8)(-PR9)，
aa)-S(＝O)2-PR10,
ab)-PR11，及
ac)-C(PR3)2-C(PR3)2-O-PR2，
(式中，L为直链或支链状的亚烷基、或直链或支链状的亚烯基，
K为氢原子、或任选被取代基组A取代的烷基，
PR0为任选被取代基组A取代的烷基、或任选被取代基组A取代的烯基，
PR1为任选被取代基组A取代的碳环基、任选被取代基组A取代的杂环基、任选被取代基组A取代的烷基氨基、或任选被取代基组A取代的烷基硫基，
PR2为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的碳环基、任选被取代基组A取代的杂环基、任选被取代基组A取代的碳环烷基、任选被取代基组A取代的杂环烷基、或三烷基甲硅烷基，
PR3各自独立地为氢原子、或烷基，
PR4各自独立地为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的碳环基、任选被取代基组A取代的杂环基、任选被取代基组A取代的烷基氨基、任选被取代基组A取代的碳环烷基、任选被取代基组A取代的杂环烷基、或三烷基甲硅烷基，
PR5各自独立地为羟基或OBn，
PR6为任选被取代基组A取代的碳环基、或任选被取代基组A取代的杂环基，
PR7各自独立地为任选被取代基组A取代的烷基，
PR8为任选被取代基组A取代的烷氧基，
PR9为任选被取代基组A取代的烷氧基、任选被取代基组A取代的烷基氨基、任选被取代基组A取代的碳环氧基、任选被取代基组A取代的杂环氧基、任选被取代基组A取代的碳环氨基、或任选被取代基组A取代的杂环氨基、或
PR8及PR9任选与相邻的磷原子共同形成任选被取代基组A取代的杂环，
PR10为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的碳环基、任选被取代基组A取代的杂环基、任选被取代基组A取代的碳环烷基、或任选被取代基组A取代的杂环烷基，
PR11为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的烯基、任选被取代基组A取代的碳环基、或任选被取代基组A取代的杂环基。
取代基组A：氧代基、烷基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、碳环基、杂环基、碳环烷基、烷基羰基、卤素、羟基、羧基、烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰氧基、烷基氨基羰氧基、烷基氨基烷基、烷氧基、氰基、硝基、叠氮基、烷基磺酰基、三烷基甲硅烷基、及磷酰基)。
形成前体药物的基团优选为选自以下基团中的基团。
a)-C(＝O)-PR0，
b)-C(＝O)-PR1，
g)-C(＝O)-O-PR2，
h)-C(＝O)-N(-K)(PR2)，
i)-C(＝O)-O-L-O-PR2，
i′)-C(＝O)-O-L-N(-K)(PR2)，
l)-C(PR3)2-O-C(＝O)-PR4，
m)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-PR4，
o)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-O-PR4，
t)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-N(-K)-C(＝O)-PR4，
v)-(C(PR3)2)p-PR6(其中不包括苄基)，
x)-(C(PR3)2)q-C(＝O)-O-PR2，
x′)-(C(PR3)2)q-C(＝O)-N(-K)-PR4，
x″)-(C(PR3)2)q-C(＝O)-PR1，
y)-C(PR3)2-N(-K)-C(＝O)-O-PR2，
z)-p-(＝O)(-PR8)(-PR9)，
aa)-S(＝O)2-PR10,
ab)-PR11，
ac)-(C(PR3)2)r-O-PR12，及
ad)-(C(PR3)2)t-N(-K)-PR13，
(式中，L为直链或支链状的任选被取代基组B取代的亚烷基，
K为氢原子、或任选被取代基组A取代的烷基，
PR0为任选被取代基组A取代的烷基，
PR1为任选被取代基组A取代的碳环基、或任选被取代基组A取代的杂环基，
PR2为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的碳环基、任选被取代基组A取代的杂环基、任选被取代基组A取代的碳环烷基、或任选被取代基组A取代的杂环烷基，
PR3各自独立地为氢原子、烷基或羟基，
相邻的碳原子上的2个PR3任选共同形成亚烯基或亚烷基，
PR4为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的碳环基、或任选被取代基组A取代的杂环基，
PR6为任选被取代基组A取代的碳环基、或任选被取代基组A取代的杂环基，
PR8为任选被取代基组A取代的烷氧基，
PR9为任选被取代基组A取代的烷氧基、任选被取代基组A取代的烷基氨基、任选被取代基组A取代的碳环氧基、任选被取代基组A取代的杂环氧基、任选被取代基组A取代的碳环氨基、或任选被取代基组A取代的杂环氨基、或
PR8及PR9任选与相邻的磷原子共同形成任选被取代基组A取代的杂环，
PR10为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的碳环基、或任选被取代基组A取代的碳环烷基，
PR11为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的烯基、任选被取代基组A取代的炔基、任选被取代基组A取代的碳环基、或任选被取代基组A取代的杂环基，
PR12各自独立地为氢原子、或任选被取代基组A取代的烷基，
PR13为任选被取代基组A取代的烷基磺酰基，
p为2～3的整数，
q为1～2的整数，
r为2～4的整数，
t为2～4的整数。
取代基组A：氧代基、烯基、烷基氨基、碳环基、杂环基、螺环、烷基羰基、卤素、羟基、羧基、烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰氧基、烷基氨基羰氧基、烷基氨基烷基、烷氧基、氰基、硝基、叠氮基、烷基磺酰基、三烷基甲硅烷基、及磷酰基，
取代基组B：螺环)。
进一步优选为选自以下基团的基团。
a)-C(＝O)-PR0，
b)-C(＝O)-PR1，
g)-C(＝O)-O-PR2，
h)-C(＝O)-N(-K)(PR2)，
i)-C(＝O)-O-L-O-PR2
l)-C(PR3)2-O-C(＝O)-PR4，
m)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-PR4，
o)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-O-PR4，
v)-C(PR3)2-PR6(其中不包括苄基)，
x)-C(PR3)2-C(PR3)2-C(＝O)-O-PR2，
y)-C(PR3)2-N(-K)-C(＝O)-O-PR2，及
z)-p-(＝O)(-PR8)(-PR9)，
(式中，L为直链或支链状的亚烷基，
K为氢原子、或任选被取代基组A取代的烷基，
PR0为任选被取代基组A取代的烷基，
PR1为任选被取代基组A取代的碳环基、或任选被取代基组A取代的杂环基，
PR2为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的碳环基、任选被取代基组A取代的杂环基、任选被取代基组A取代的碳环烷基、或任选被取代基组A取代的杂环烷基，
PR3各自独立地为氢原子、或烷基，
PR4为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的碳环基、或任选被取代基组A取代的杂环基，
PR6为任选被取代基组A取代的碳环基、或任选被取代基组A取代的杂环基，
PR8为任选被取代基组A取代的烷氧基，
PR9为任选被取代基组A取代的烷氧基、任选被取代基组A取代的烷基氨基、任选被取代基组A取代的碳环氧基、任选被取代基组A取代的杂环氧基、任选被取代基组A取代的碳环氨基、或任选被取代基组A取代的杂环氨基、或
PR8及PR9任选与相邻的磷原子共同形成任选被取代基组A取代的杂环。
取代基组A：氧代基、烷基、烷基氨基、碳环基、杂环基、烷基羰基、卤素、羟基、烷基羰基氨基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基氨基羰氧基、烷氧基、硝基、叠氮基、烷基磺酰基、及三烷基甲硅烷基)。
本说明书中的“前药化”是指如以下反应式所示那样，将式(III)、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物的羟基转换为-OPR基。
[化学式29]
(式中，各符号与上述同义)
本说明书中的“母体化合物”，是指成为合成所述“前体药物”之前的原料的化合物、和/或在活体内的生理条件下通过基于酶、胃酸等的反应而从释放出的化合物，具体是指由上述式(III)所示的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物。
作为本发明涉及的化合物的药学上可接受的盐，可列举例如本发明涉及的化合物与碱金属(例如：锂、钠、钾等)、碱土金属(例如：钙、钡等)、镁、过渡金属(例如：锌、铁等)、氨、有机碱(例如：三甲胺、三乙胺、二环己胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、吡啶、甲基吡啶、喹啉等)及氨基酸的盐，或与无机酸(例如：盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、氢溴酸、磷酸、氢碘酸等)、及有机酸(例如：甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、乙二酸、马来酸、富马酸、扁桃酸、戊二酸、苹果酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、抗坏血酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸等)的盐。特别可列举与盐酸、硫酸、磷酸、酒石酸、甲磺酸的盐等。这些盐可以通过通常进行的方法来形成。
作为本发明涉及的化合物的溶剂合物，相对于本发明涉及的化合物或它们的盐，可以与任意数量的溶剂分子(例如：水分子等)进行配位。可列举例如：水合物、醇合物等。
另外，本发明涉及的化合物含有以下异构体。
[化学式30]
(式中，各符号与上述同义)
PR基优选为在对活体给药(例如：口服给药)后，会通过药物代谢酶、水解酶、胃酸、和/或肠内细菌等的作用而转换为OH基的基团。
作为PR的更优选的实施方式，可列举选自下式a)～ac)中的基团。
a)-C(＝O)-PR0，
b)-C(＝O)-PR1，
c)-C(＝O)-L-PR1，
d)-C(＝O)-L-O-PR1，
e)-C(＝O)-L-O-L-O-PR1，
f)-C(＝O)-L-O-C(＝O)-PR1，
g)-C(＝O)-O-PR2，
h)-C(＝O)-N(-K)(PR2)，
i)-C(＝O)-O-L-O-PR2，
j)-C(PR3)2-O-PR4，
k)-C(PR3)2-O-L-O-PR4，
l)-C(PR3)2-O-C(＝O)-PR4，
m)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-PR4，
n)-C(PR3)2-O-C(＝O)-N(-K)-PR4，
o)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-O-PR4，
p)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-N(PR4)2，
q)-C(PR3)2-O-C(＝O)-N(-K)-L-O-PR4，
r)-C(PR3)2-O-C(＝O)-N(-K)-L-N(PR4)2，
s)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-O-L-O-PR4，
t)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-N(-K)-C(＝O)-PR4，
u)-C(PR3)2-O-P(＝O)(-PR5)2，
v)-C(PR3)2-PR6(其中不包括苄基)，
w)-C(＝N+(PR7)2)(-N(PR7)2)，
x)-C(PR3)2-C(PR3)2-C(＝O)-O-PR2，
y)-C(PR3)2-N(-K)-C(＝O)-O-PR2，
z)-p-(＝O)(-PR8)(-PR9)，
aa)-S(＝O)2-PR10,
ab)-PR11，及
ac)-C(PR3)2-C(PR3)2-O-PR2，
(式中，L为直链或支链状的亚烷基、或直链或支链状的亚烯基，
K为氢原子、或任选被取代基组A取代的烷基，
PR0为任选被取代基组A取代的烷基、或任选被取代基组A取代的烯基，
PR1为任选被取代基组A取代的碳环基、任选被取代基组A取代的杂环基、任选被取代基组A取代的烷基氨基、或任选被取代基组A取代的烷基硫基，
PR2为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的碳环基、任选被取代基组A取代的杂环基、任选被取代基组A取代的碳环烷基、任选被取代基组A取代的杂环烷基、或三烷基甲硅烷基，
PR3各自独立地为氢原子、或烷基，
PR4各自独立地为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的碳环基、任选被取代基组A取代的杂环基、任选被取代基组A取代的烷基氨基、任选被取代基组A取代的碳环烷基、任选被取代基组A取代的杂环烷基、或三烷基甲硅烷基，
PR5各自独立地为羟基或苄氧基，
PR6为任选被取代基组A取代的碳环基、或任选被取代基组A取代的杂环基，
PR7各自独立地为任选被取代基组A取代的烷基，
PR8为任选被取代基组A取代的烷氧基，
PR9为任选被取代基组A取代的烷氧基、任选被取代基组A取代的烷基氨基、任选被取代基组A取代的碳环氧基、任选被取代基组A取代的杂环氧基、任选被取代基组A取代的碳环氨基、或任选被取代基组A取代的杂环氨基，
PR8及PR9任选与相邻的磷原子共同形成任选被取代基组A取代的杂环，
PR10为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的碳环基、任选被取代基组A取代的杂环基、任选被取代基组A取代的碳环烷基、或任选被取代基组A取代的杂环烷基，
PR11为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的烯基、任选被取代基组A取代的碳环基、或任选被取代基组A取代的杂环基。
取代基组A：氧代基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、碳环基、杂环基、碳环烷基、烷基羰基、卤素、羟基、羧基、烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰氧基、烷基氨基羰氧基、烷基氨基烷基、烷氧基、氰基、硝基、叠氮基、烷基磺酰基、三烷基甲硅烷基、及磷酰基)。
作为PR的进一步优选的实施方式，可列举以下基团。
a)-C(＝O)-PR0，
b)-C(＝O)-PR1，
g)-C(＝O)-O-PR2，
h)-C(＝O)-N(-K)(PR2)，
i)-C(＝O)-O-L-O-PR2
l)-C(PR3)2-O-C(＝O)-PR4，
m)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-PR4，
o)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-O-PR4，
v)-C(PR3)2-PR6(其中不包括苄基)，
x)-C(PR3)2-C(PR3)2-C(＝O)-O-PR2，
y)-C(PR3)2-N(-K)-C(＝O)-O-PR2，及
z)-p-(＝O)(-PR8)(-PR9)，
(式中，L为直链或支链状的亚烷基，
K为氢原子、或任选被取代基组A取代的烷基，
PR0为任选被取代基组A取代的烷基，
PR1为任选被取代基组A取代的碳环基、或任选被取代基组A取代的杂环基，
PR2为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的碳环基、任选被取代基组A取代的杂环基、任选被取代基组A取代的碳环烷基、或任选被取代基组A取代的杂环烷基，
PR3各自独立地为氢原子、或烷基，
PR4为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的碳环基、或任选被取代基组A取代的杂环基，
PR6为任选被取代基组A取代的碳环基、或任选被取代基组A取代的杂环基，
PR8为任选被取代基组A取代的烷氧基，
PR9为任选被取代基组A取代的烷氧基、任选被取代基组A取代的烷基氨基、任选被取代基组A取代的碳环氧基、任选被取代基组A取代的杂环氧基、任选被取代基组A取代的碳环氨基、或任选被取代基组A取代的杂环氨基，以及
PR8及PR9任选与相邻的磷原子共同形成任选被取代基组A取代的杂环。
取代基组A：氧代基、烷基、烷基氨基、碳环基、杂环基、烷基羰基、卤素、羟基、烷基羰基氨基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基氨基羰氧基、烷氧基、硝基、叠氮基、烷基磺酰基、及三烷基甲硅烷基)。
特别优选为选自以下基团的基团。
PR为下式：
m)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-PR4
(式中，
PR3各自独立地为氢原子、或烷基，
PR4为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的碳环基、或任选被取代基组A取代的杂环基，
取代基组A：氧代基、烷基、烷基氨基、碳环基、杂环基、烷基羰基、卤素、羟基、烷基羰基氨基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基氨基羰氧基、烷氧基、硝基、叠氮基、烷基磺酰基、及三烷基甲硅烷基)
作为PR的优选取代基的另外的实施方式，可列举以下基团。
[化学式31]
可用于本发明的(A)的式(I)所示的化合物，例如可以通过以下记载的方法来制备。
各简称的含义如下所述。
Boc：叔丁氧羰基
DBU：二氮杂双环十一碳烯
DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯
DMA：N,N-二甲基乙酰胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯
NMP：N-甲基吡咯烷酮
PPh3：三苯基膦
OBn：苄氧基
THF：四氢呋喃
T3P：丙基磷酸酐
WSC·HCl：N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
需要说明的是，“楔形”及“虚线”表示绝对构型。
(制法1)
[化学式32]
(式中，P1为OH的保护基团；RP为缩醛的保护基团；L为离去基团；其它各符号与上述同义。)
第1步骤
在DMF、THF、二氯甲烷、乙腈等溶剂中或它们的混合溶剂中，在二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺-N-羟基苯并三唑、氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5,-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉、六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲、WSC·HCl、HATU等脱水缩合剂的存在下，向化合物A1加入化合物A2，于-20℃～60℃、优选为-10℃～40℃反应0.1小时～24小时、优选为1小时～12小时，由此可以得到化合物A3。
或者，可以通过使化合物A1在THF、二烷、二氯甲烷、DMF等溶剂的存在下，在吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、1-甲基咪唑等碱的存在下或非存在下，加入氯代磷酸二苯酯、亚硫酰氯、草酰氯等酰化试剂而生成酰氯，加入化合物A2，并于-20℃～60℃、优选为-10℃～40℃反应0.1小时～24小时、优选为0.5小时～12小时，从而得到化合物A3。
第2步骤
在DMF、DMA、NMP、THF等溶剂的存在下，向化合物A3加入碳酸钾、碳酸钠、O-(2,4-二硝基苯基)羟胺，于10℃～60℃、优选为20℃～40℃反应0.1小时～48小时、优选为1小时～24小时，由此keyi得到化合物A4。
第3步骤
化合物A4的缩醛保护基团的脱保护反应可以利用Protective Groups in Organic Synthesis,Theodora W Green(John Wiley&Sons)等中记载的常规方法进行。之后，可以通过使生成的醛基发生分子内反应而得到化合物A5。
例如，可以在DMF、甲苯、THF等溶剂的存在下，向化合物A4加入乙酸和/或对甲苯磺酸、甲磺酸等，于10℃～80℃、优选为30℃～60℃反应0.5小时～12小时、优选为1小时～6小时，由此得到化合物A5的外消旋体。可以通过将化合物A5的外消旋体利用SFC或HPLC系统(手性柱)进行光学拆分而得到化合物A5。
第4步骤
可以在DMF、DMA、NMP、THF等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物A5加入化合物A6及碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等碱，于0℃～60℃、优选为10℃～40℃反应0.1小时～48小时、优选为1小时～24小时，由此得到化合物A7。
另外，可以在DMF、乙酸乙酯、乙酸丁酯、1,4-二烷等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物A5加入化合物A6及T3P、甲磺酸或对甲苯磺酸，于40℃～150℃、优选为60℃～120℃反应0.1小时～48小时、优选为1小时～24小时，由此得到化合物A7。
第5步骤
化合物A7的羟基的保护基团的脱保护反应可以利用Protective Groups in Organic Synthesis,Theodora W Green(John Wiley&Sons)等中记载的常规方法进行。
第6步骤
可以通过将化合物(III)的羟基转换为酯基或醚基的常规方法得到化合物(II)。
例如，可以利用Protective Groups in Organic Synthesis,Theodora W Green(John Wiley&Sons)，Prog.Med.5:2157-2161(1985)、及Supplied by The British Library-“The world′s Knowledge”等中记载的方法。
(制法2)
[化学式33]
(式中，P2为NH的保护基团；L1及L2为离去基团；其它各符号与上述同义。)
第1步骤
将化合物B1在DMF、THF、二氯甲烷、乙腈等溶剂中或它们的混合溶剂中，将碘甲烷等卤代烷在二氮杂双环十一碳烯等碱的存在下，加入化合物A2，于-20℃～60℃、优选为-10℃～40℃反应0.1小时～24小时、优选为1小时～12小时，由此可以得到化合物B2。
或者，可以通过使化合物B1在THF、二烷、二氯甲烷、DMF等溶剂中或它们的混合溶剂中，加入氯代磷酸二苯酯、亚硫酰氯、草酰氯等酰化试剂而生成酰氯，在吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、1-甲基咪唑等碱的存在下或非存在下加入醇，于-20℃～60℃、优选为-10℃～40℃反应0.1小时～24小时、优选为0.5小时～12小时，由此得到化合物B2。
第2步骤
在THF、二烷、二氯甲烷、DMF等溶剂中或它们的混合溶剂中使化合物B2与被对甲苯磺酸吡啶盐和Boc肼等保护的肼发生作用，于10℃～150℃、优选为40℃～100℃反应1小时～48小时、优选为1小时～24小时，由此可以得到化合物B3。
第3步骤
化合物B3的氨基的保护基团的脱保护反应可以利用Protective Groups in Organic Synthesis,Theodora W Green(John Wiley&Sons)等中记载的常规方法进行。
第4步骤
在THF、二烷、二氯甲烷、DMF等溶剂中或它们的混合溶剂中，使化合物B5于-100℃～0℃与正丁基锂等强碱发生作用后，与卤代甲酸烷基酯反应0.1小时～48小时、优选为1小时～24小时，由此可以得到化合物B6。
第5步骤
在THF、二烷、二氯甲烷、DMF等溶剂中或它们的混合溶剂中，使化合物B6于-100℃～0℃与二异丁基氢化锂铝等还原剂反应0.1小时～48小时、优选为1小时～24小时，由此可以得到化合物B7。
第6步骤
将化合物B7溶解于醇，与对甲苯磺酸或甲磺酸于0℃～100℃反应0.1小时～48小时、优选为1小时～24小时，由此可以得到化合物B8。
第7步骤
在THF、二烷、二氯甲烷、DMF等溶剂中或它们的混合溶剂中，于-40℃～40℃在吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、1-甲基咪唑等碱的存在下或非存在下，使化合物B9与卤甲酸烷基反应0.1小时～48小时、优选为1小时～24小时，由此可以得到化合物B10。
第8步骤
使化合物B10在醇中，将碳电极(阳极)和铂电极(阴极)浸入碳酸钾等碱和四乙基高氯酸铵，进行0.1小时～48小时、优选为1小时～24小时搅拌的同时通入0.1～1.0A的恒定电流，由此可以得到化合物B8。
第9～10步骤
使用化合物B4和化合物B8，实施制法1的第3～6步骤，由此可以得到化合物(I)。
本发明的药物包含(A)与(B)的组合
所述(A)为式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，
[化学式34]
(式(I)中，P为氢原子或形成前体药物的基团。)
所述(B)为具有抗流感作用的化合物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物、和/或具有抗流感作用的抗体。
这里，“包含……的组合的药物”也包括下述实施方式：将各化合物以复合剂形式使用的实施方式、以试剂盒形式使用的实施方式、同时给药的实施方式、隔开时间给药的实施方式、将某药品与其它药品组合使用的实施方式。
就式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物而言，可以与具有抗流感作用的化合物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物、和/或具有抗流感作用的抗体组合使用，可以增强具有抗流感作用的化合物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物、和/或具有抗流感作用的抗体的抗流感作用。
另外，就具有抗流感作用的化合物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物、和/或具有抗流感作用的抗体而言，可以与式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物组合使用，可以增强式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物的抗流感作用。
另外发现，在(A)具有帽依赖性核酸内切酶抑制作用的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物、与上述(7)所述的“具有抗流感作用的化合物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物、和/或具有抗流感作用的抗体”的组合中，特别优选(B-1)或(B-2)与(A)的组合，(B-1)为具有神经氨酸酶抑制作用的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，(B-2)为具有PB2 Cap结合抑制作用的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，(A)为具有帽依赖性核酸内切酶抑制作用的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物。
在本发明中也包括以下发明。
一种药物，其包含(A)、和(B-1)或(B-2)的组合，
(A)为具有帽依赖性核酸内切酶抑制作用的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，
(B-1)为具有神经氨酸酶抑制作用的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，
(B-2)为具有PB2 Cap结合抑制作用的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物。
(A)具有帽依赖性核酸内切酶抑制作用的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物可以与上述(7)所述的“具有抗流感作用的化合物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物、和/或具有抗流感作用的抗体”(优选为(A)、和(B-1)或(B-2)，(B-1)为具有神经氨酸酶抑制作用的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，(B-2)为具有PB2 Cap结合抑制作用的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，(A)为具有帽依赖性核酸内切酶抑制作用的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物)组合使用，可以增强上述(7)所述的“具有抗流感作用的化合物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物、和/或具有抗流感作用的抗体”的抗流感作用。
另外，上述(7)所述的“具有抗流感作用的化合物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物、和/或具有抗流感作用的抗体”(优选为(B-1)或(B-2)，(B-1)为具有神经氨酸酶抑制作用的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，(B-2)为具有PB2 Cap结合抑制作用的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物)，可以与(A)具有帽依赖性核酸内切酶抑制作用的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物组合使用，可以增强具有帽依赖性核酸内切酶抑制作用的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物的抗流感作用。
对本发明的药物的给药途径没有特别限定，可以利用口服、非口服的任意方法给药。
在口服给药的情况下，依照常规方法制备成内用固态制剂(例如：片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、膜剂等)、内用液状剂(例如：悬浮剂、乳剂、酏剂、糖浆剂、柠檬剂、醑剂、芳香水剂、浸膏剂、煎剂、酊剂等)等通常使用的任意剂型而给药即可。片剂可以为糖衣片、膜衣片、肠溶性包衣片、缓释片、含片、舌下片、颊含片、咀嚼片或口腔崩解片，散剂及颗粒剂可以为干糖浆，胶囊剂可以为软胶囊剂、微胶囊剂或缓释性胶囊剂。
在非口服施用的情况下，注射剂、点滴剂、外用剂(例如：滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、气雾剂、吸入剂、洗剂、注入剂、涂布剂、含漱剂、灌肠剂、软膏剂、硬膏剂、凝胶剂、霜剂、贴剂、糊剂、外用散剂、栓剂等)等通常使用的任意剂型，均可以适宜给药。注射剂也可以为O/W、W/O、O/W/O、W/O/W型等的乳液。
可以将本发明的药物所使用的化合物的有效量，根据需要与适于其剂型的赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等各种药物用添加剂混合来制成药物组合物。进一步，该药物组合物也可以通过适当改变本发明的药物所使用的化合物的有效量、剂型和/或各种药物用添加剂，而制成儿童用、老年人用、重症患者用或手术用的药物组合物。儿童用药物组合物优选对12岁或低于15岁的患者给药。另外，儿童用药物组合物可对出生后不足27天、出生后28天～23个月、2岁～11岁或12岁～16岁或18岁的患者给药。老年人用药物组合物优选对65岁以上的患者给药。
就本发明的药物的给药量而言，可以以临床上使用的用量为基准进行适当选择。另外，就(A)的式(I)所示的化合物与(B)合用药品的配合比而言，可以根据给药对象、给药途径、目标疾病、症状、组合等适当选择。例如，在给药对象为人的情况下，相对于(A)的式(I)所示的化合物1重量份，可以使用(B)合用药品0.01～400重量份。
本发明的药物对由流感病毒引起的症状和/或疾病有效。例如，对发热、发冷、头痛、肌肉痛、伴有全身疲倦感等的感冒样症状、喉咙痛、流涕、鼻塞、咳嗽、痰等气管炎症状、腹痛、呕吐、腹泻这样的胃肠症状、以及急性脑病、肺炎等伴随二次感染的并发症的治疗和/或预防、症状改善有效。
以下，列举实施例对本发明进行更加详细的说明，但本发明不受此限制。
以下，列举(A)的式(I)所示的化合物的合成例及中间体合成例。
所得化合物的NMR分析以300MHz进行，使用DMSO-d6、CDCl3进行了测定。
写有RT的情况，表示在LC/MS：液相色谱/质谱中的保留时间，利用以下条件进行了测定。
(测定条件)
(1)色谱柱：ACQUITY UPLC(注册商标)BEH C18(1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)
流速：0.8mL/分钟；UV检测波长：254nm；
流动相：[A]含有0.1％甲酸的水溶液，[B]含有0.1％甲酸的乙腈溶液
梯度：以3.5分钟进行5％-100％溶剂[B]的线性梯度后，保持100％溶剂[B]0.5分钟。
(2)色谱柱：Shim-pack XR-ODS(2.2μm，i.d.50x 3.0mm)(Shimadzu)
流速：1.6mL/分钟；UV检测波长：254nm；
流动相：[A]含有0.1％甲酸的水溶液，[B]含有0.1％甲酸的乙腈溶液
梯度：以3分钟进行10％-100％溶剂[B]的线性梯度，并保持100％溶剂[B]0.5分钟。
(3)色谱柱：ACQUITY UPLC(注册商标)BEH C18(1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)
流速：0.8mL/分钟；UV检测波长：254nm；
流动相：[A]含有10mM碳酸铵的水溶液，[B]乙腈
梯度：以3.5分钟进行5％-100％溶剂[B]的线性梯度后，保持100％溶剂[B]0.5分钟。
参考例1
[化学式35]
第1步骤
在氮气体氛围中，在以干冰-丙酮冷却至-78℃下，向化合物1(5.0g，49.5mmol)的THF(100mL)溶液中滴加1.62mol/L正丁基锂-己烷溶液(30.5mL，49.5mmol)，于-78℃搅拌2小时。向反应液滴加氯甲酸烯丙酯(5.96g，49.5mmol)的THF(20mL)溶液，于-78℃搅拌2小时。将反应液用饱和氯化铵水溶液淬火，升温至室温后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁进行干燥后，减压蒸馏而除去溶剂，得到了化合物2(5.66g，产率62％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.83(t,J＝8.0Hz,2H),3.92(t,J＝8.0Hz,2H),4.26(s,2H),4.78(d,J＝8.0Hz,2H),5.30(d,J＝12.0Hz,1H),5.44(d,J＝16.0Hz,1H),5.93-6.03(m,1H),
第2步骤
在氮气体氛围中，在以干冰-丙酮冷却至-78℃下，向化合物2(6.6g，35.6mmol)的THF(66mL)溶液滴加1.03mol/L DIBAL-H己烷溶液(45.0mL，46.3mmol)，于-78℃搅拌1小时。将反应液用丙酮淬火之后，添加罗谢尔(Rochelle盐)水溶液搅拌，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁进行干燥后，减压蒸馏而除去溶剂，得到了化合物3(6.21g，产率93％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.44(br,1H),3.50-3.64(m,2H),3.71(br,1H),3.95(d,J＝8.0Hz,2H),4.64(d,J＝8.0Hz,2H),5.24(d,J＝12.0Hz,1H),5.40(d,J＝16.0Hz,1H),5.47(d,J＝4Hz,1H),5.87-6.00(m,1H)
第3步骤
向化合物3(6.2g，33.1mmol)的甲醇(65mL)溶液，添加对甲苯磺酸一水合物(0.63g，3.31mmol)，于室温搅拌过夜。将反应液用碳酸氢钠水溶液淬火之后，进行浓缩，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁进行干燥后，减压蒸馏而除去溶剂，得到了化合物4(5.77g，产率87％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.34(s,3H),3.55(br,2H),3.73-3.99(m,3H),4.64(d,J＝8.0Hz,2H),5.10-5.20(m,1H),5.25(d,J＝8.0Hz,1H),5.33(d,J＝16Hz,1H),5.88-6.05(m,1H)
第4步骤
向化合物5(20.0g，81mmol)的DMF(100mL)溶液，添加碘乙烷(22.8g，146mmol)和二氮杂双环十一碳烯(18.4mL，122mmol)，于室温搅拌过夜。将反应液注入10％的氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁进行干燥后，减压蒸馏而除去溶剂，得到了化合物6(22.3g，产率100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23(t,J＝8.0Hz,3H),4.28(q,J＝8.0Hz,2H),5.16(s,2H),6.57(d,J＝4.0Hz,1H),7.28-7.48(m,5H),8.21(d,J＝4.0Hz,1H).
第5步骤
向化合物6(500mg，1.82mmol)的DMA(5.0mL)溶液添加对甲苯磺酸吡啶盐(1.37g，5.47mmol)和Boc肼(361mg，2.74mmol)，于60℃搅拌14小时。将反应液加至水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化铵水溶液和饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁进行干燥后，减压蒸馏而除去溶剂。将得到的残渣利用硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)进行纯化，得到了化合物7(519mg，产率73％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(t,J＝8.0Hz,3H),1.46(s,9H),4.26(q,J＝8.0Hz,2H),5.28(s,2H),6.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.27-7.38(m,4H),7.40-7.45(m,2H).
第6步骤
将化合物7(500mg，1.29mmol)溶解于4mol/L盐酸乙酸乙酯溶液(5mL)，于室温搅拌1小时。减压蒸馏而除去反应液的溶剂，向得到的残渣加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁进行干燥后，减压蒸馏而除去溶剂，得到了化合物8(369mg，产率99％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(t,J＝8.0Hz,3H),4.31(q,J＝8.0Hz,2H),5.24(s,2H),6.47(d,J＝8.0,1H),7.28-7.44(m,5H),7.64(d,J＝8.0,1H).
第7步骤
在氮气体氛围中，在以干冰-四氯化碳冷却至-25℃下，向化合物8(365mg，1.27mmol)和化合物4(306mg，1.52mmol)的乙腈(8mL)溶液滴加四氯化锡(0.223mL，1.90mmol)，于-25℃搅拌45分钟。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液淬火之后，加入二氯甲烷，于室温搅拌，进行硅藻土过滤，滤液用二氯甲烷萃取。用饱和食盐水洗涤得到的有机层，用硫酸镁进行干燥，减压蒸馏而除去溶剂，得到了化合物9的粗产物。将得到的化合物9溶解于THF(8mL)，加入吗啉(1.10mL，12.7mmol)、四(三苯基膦)钯(146mg，0.127mmol)，于室温搅拌2小时。向反应液加入乙醚(16mL)，滤取析出的固体，将得到的固体干燥而得到了化合物10(418mg，产率100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.90-2.99(m,1H),3.13(t,J＝12.0Hz,1H),3.40-3.46(m,1H),4.00-4.08(m,1H),4.14(d,J＝12.0Hz,1H),5.07(s,2H),6.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.29-7.40(m,3H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H)
第8步骤
于室温向(R)-四氢呋喃-2-羧酸(855mg,7.36mmol)、化合物10(2.00g,6.11mmol)的乙酸乙酯(9ml)悬浮液依次加入吡啶(4.00ml,49.6mmol)及T3P(50％乙酸乙酯溶液,11.0ml,18.5mmol)，搅拌过夜。滤取析出的固体后，依次用乙酸乙酯(4ml)、乙醇(4ml)洗涤。将得到的固体悬浮于乙醇(6ml)，于室温搅拌6.5小时。过滤悬浮液，将得到的固体用乙醇(2ml)洗涤2次，得到了化合物11(1.18g,产率45.4％)。
1H-NMR(DMSO)δ:1.80-1.94(m,2H),1.95-2.14(m,2H),3.21-3.35-(m,2H),3.50-3.60(m,1H),3.70-3.82(m,3H),4.00-4.05(m,1H),4.32-4.38(m,1H),5.14(dd,J＝10.8Hz,21.6Hz,2H),5.76-5.81(m,1H),6.29(d；J＝4.8Hz,1H),7.28-7.39(m,3H),7.48-7.54(m,2H),7.64-7.75(m,1H)
第9步骤
于室温向化合物11(500mg,1.18mmol)的乙醇(3.5ml)悬浮液加入DBU(0.0035ml,0.023mmol)，搅拌30分钟。向得到的悬浮液加入二异丙醚(6.5ml)，于室温搅拌30分钟。滤取析出的固体后，用乙酸乙酯(1.5ml)洗涤2次，得到了化合物i1(346mg，产率89.9％)。
1H-NMR(DMSO)δ:2.80-3.00(m,1H),3.10-3.18(m,1H),3.38-3.50(m,1H),3.98-4.08(m,2H),4.10-4.20(m,1H),4.76-4.84(m,1H),5.04-5.14(m,2H),6.22(m,J＝7.6Hz,1H),7.27-7.40(m,4H),7.56-7.60(m,2H),7.70(d,J＝7.6Hz,1H)
参考例2
[化学式36]
第1步骤
在冰浴下向化合物13(8.0g，50.8mmol)的二氯甲烷(120mL)悬浮液加入三乙胺(17.6mL，127mmol)，滴加氯甲酸烯丙酯(6.44mL，60.9mmol)，于0℃搅拌1小时。向反应液加入水，用二氯甲烷萃取。有机层用5％柠檬酸水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁进行干燥后，减压蒸馏而除去溶剂，得到了化合物14(10.1g，产率97％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.96(br,4H),3.62(s,4H),4.60(s,2H),5.22(d,J＝12.0Hz,1H),5.30(d,J＝16.0Hz,1H),5.86-5.99(m,1H)
第2步骤
向化合物14(0.9g，4.39mmol)、碳酸钾(60mg，0.44mmol)、四乙基高氯酸铵(50mg，0.22mmol)的甲醇(30mL)溶液浸入碳电极(阳极)和铂电极(阴极)，于室温搅拌6小时，同时通入0.1A的恒定电流。向反应液加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁进行干燥后，减压蒸馏而除去溶剂，得到了化合物15(992mg，产率96％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.81-2.15(m,3H),2.39(t,J＝12.0Hz,1H),3.27(s,3H),3.61(s,1H),4.11(br,1H),4.61(br,2H),5.20-5.36(m,2H),5.57(br,1H),5.88-5.99(m,1H)
第3步骤
与参考例1的第7、8同样进行了反应，得到了化合物16。
第4步骤
将化合物16(870mg，2.41mmol)利用Waters制SFC30系统(Daicel制CHIRALPAK IB，液化二氧化碳-甲醇)进行手性拆分，得到了化合物i2(270mg，产率31％)。
分析条件
<Waters制SFC30系统(SPRC4·5N406)>
色谱柱：CHIRALPAK IB/SFC(5μm，i.d.250x4.6mm)(DAICEL)
流速：8.0mL/分钟；UV检测波长：254nm
背压：100bar
流动相：[A]液化二氧化碳，[B]甲醇
保持5％溶剂[B]1分钟后，以6分钟进行了5％-40％溶剂[B]的线性梯度。之后保持40％溶剂[B]2分钟，然后保持5％溶剂[B]1分钟。
洗脱时间：7.3分钟
参考例3
[化学式37]
第1步骤
在冰浴冷却下，向化合物17(4.00g，16.3mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液滴加草酰二氯(1.56mL，17.9mmol)及DMF(0.013mL，0.162mmol)，升高至室温的同时搅拌5小时。减压蒸馏除去反应液，将得到的残渣溶解于二氯甲烷(40mL)，在冰浴冷却下加入2,2,2-三氟乙醇(2.44g，24.4mmol)、三乙胺(4.50mL，32.5mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(99.0mg，0.812mmol)，升高至室温的同时搅拌1小时。减压蒸馏除去反应液，向得到的残渣加入1mol/L盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用1mol/L盐酸水溶液、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁进行干燥，得到了化合物18(5.33g，产率100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.64(q,J＝8.2Hz,2H),5.38(s,2H),6.49(d,J＝5.6Hz,1H),7.30-7.38(m,3H),7.43-7.49(m,2H),7.75(d,J＝5.6Hz,1H).
第2～3步骤
与参考例1的第5、6同样进行了反应，得到了化合物20。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.55(q,J＝8.3Hz,2H),5.18(s,2H),5.29(s,2H),6.37(d,J＝7.8Hz,1H),7.30-7.42(m,6H).
第4、5步骤
与参考例1的第7同样进行了反应，得到了化合物23。
LC/MS(ESI):m/z＝342.1[M+H]+,RT＝1.00,1.09min,method(1)
第六步骤
向化合物23(820mg，2.40mmol)的二氯甲烷(16.5mL)溶液加入Boc2O(0.837mL，3.60mmol)、三乙胺(0.499mL、3.60mmol)及4-(二甲基氨基)吡啶(44.0mg，0.360mmol)，于室温搅拌3.5小时。向反应液加入1mol/L盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用1mol/L盐酸水溶液、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏而除去溶剂。将得到的残渣利用硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)进行纯化，得到了化合物24(593mg，产率56％)及化合物i3(170mg，产率16％)。
化合物24：LC/MS(ESI):m/z＝441.9[M+H]+,RT＝1.67min,method(1)
第七步骤
将化合物24(547mg，1.24mmol)溶解于乙酸(5.5mL)，于80℃搅拌5小时。减压蒸馏而除去反应液的溶剂，将得到的残渣利用硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)进行纯化，得到了化合物i3(454mg，产率100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.46(d,J＝6.4Hz,3H),3.45(dd,J＝10.5,10.5Hz,1H),3.55(dd,J＝11.7,4.3Hz,1H),3.92(dd,J＝11.7,3.6Hz,1H),3.95-4.01(m,2H),4.76(dq,J＝13.9,4.3Hz,1H),5.19(d,J＝10.2Hz,1H),5.22(d,J＝10.2Hz,1H),5.36(d,J＝12.9Hz,1H),6.28(d,J＝7.8Hz,1H),7.25(d,J＝7.8Hz,1H),7.28-7.36(m,3H),7.56-7.61(m,2H).
合成例1
[化学式38]
第1步骤
将化合物i1(1100g，3360mmol)及7,8-二氟-6,11-二氢二苯并硫杂卓-11-醇(977g，3697mmol)悬浮于50wt％T3P的乙酸乙酯溶液(3208g，5041mmol)及乙酸乙酯(1.1L)中。于室温向反应液加入甲磺酸(436ml，6721mmol)，于70℃搅拌5.5小时。在冰浴冷却下，向反应液加入水，在室温搅拌1小时之后，添加THF，用乙酸乙酯萃取。用水及8％碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，利用无水硫酸钠进行干燥，在减压下进行蒸馏除去溶剂。将得到的残渣溶解于THF(5.5L)，加入碳酸钾(790g，5713mmol)，升温至50℃，滴加苄基溴(240ml，2016mmol)，于60℃搅拌8.5小时。在冰浴冷却下，向反应液滴加2mol/L盐酸水溶液，在室温搅拌10分钟，利用乙酸乙酯萃取。有机层用水及8％碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁进行干燥。加入活性炭(Norit SX-2，240g)，进行硅藻土过滤，在减压下进行蒸馏除去滤液。向得到的残渣加入乙酸乙酯及己烷，析出固体后，进行滤取由此得到了化合物25(1019g，1776mmol，产率53％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.88(1H,t,J＝11.2Hz),3.28-3.39(2H,m),3.72(1H,d,J＝12.6Hz),3.86(1H,d,J＝9.6Hz),4.03(1H,d,J＝13.9Hz),4.45(1H,d,J＝8.6Hz),4.67(1H,d,J＝13.1Hz),5.19-5.26(2H,m),5.45(1H,d,J＝10.9Hz),5.63(1H,d,J＝10.9Hz),5.77(1H,d,J＝7.6Hz),6.40(1H,d,J＝7.8Hz),6.68(1H,t,J＝6.9Hz),6.94-7.01(2H,m),7.03-7.12(3H,m),7.29-7.38(3H,m),7.61(2H,d,J＝7.1Hz).
第2步骤
在室温向化合物25(1200g，2092mmol)的DMA(3.6L)溶液加入氯化锂(443g，10.5mol)，于80℃搅拌3小时。在冰浴冷却下，向反应液加入丙酮(1.2L)、0.5mol/L盐酸水溶液(6.0L)及水(2.4L)，搅拌1小时。滤取析出的固体。将得到的固体溶解于氯仿，加入异丙醚，析出固体后，进行滤取，由此得到了化合物III-1(950g，1965mmol，产率94％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.99(1H,dt,J＝17.5,6.8Hz),3.47(1H,td,J＝11.9,2.5Hz),3.60(1H,t,J＝10.6Hz),3.81(1H,dd,J＝11.9,3.3Hz),3.96(1H,dd,J＝11.0,2.9Hz),4.07(1H,d,J＝13.8Hz),4.58(1H,dd,J＝10.0,2.9Hz),4.67(1H,dd,J＝13.5,1.9Hz),5.26-5.30(2H,m),5.75(1H,d,J＝7.8Hz),6.69(1H,d,J＝7.7Hz),6.83-6.87(1H,m),6.99-7.04(2H,m),7.07-7.15(3H,m).
按照与上述合成例同样的方法，使用市售化合物或参考例中示出的中间体化合物，合成了以下化合物。
[表1]
[表2]
[表3]
[表4]
[表5]
合成例2
[化学式39]
向化合物III-1(1.00g，2.07mmol)的DMA(5ml)的悬浮液加入氯甲基甲基碳酸酯(0.483g，3.10mmol)及碳酸钾(0.572g，4.14mmol)、碘化钾(0.343g，2.07mmol)，升温至50℃，搅拌6小时。进一步向反应液添加DMA(1ml)，搅拌6小时。将反应液冷却至室温，添加DMA(6ml)于50℃搅拌5分钟，过滤。在冰浴冷却下，向得到的滤液滴加1mol/L盐酸水(10ml)及水(4ml)，搅拌1小时。滤取析出的固体，于60℃进行3小时减压干燥，得到了化合物II-4(1.10g，1.93mmol，产率93％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：2.91-2.98(1H，m)，3.24-3.31(1H，m)，3.44(1H,t,J＝10.4Hz),3.69(1H,dd,J＝11.5,2.8Hz),3.73(3H,s),4.00(1H,dd,J＝10.8,2.9Hz),4.06(1H,d,J＝14.3Hz),4.40(1H,d,J＝11.8Hz),4.45(1H,dd,J＝9.9,2.9Hz),5.42(1H,dd,J＝14.4,1.8Hz),5.67(1H,d,J＝6.5Hz),5.72-5.75(3H,m),6.83-6.87(1H,m),7.01(1H,d,J＝6.9Hz),7.09(1H,dd,J＝8.0,1.1Hz),7.14-7.18(1H,m),7.23(1H,d,J＝7.8Hz),7.37-7.44(2H,m).
合成例3
[化学式40]
第1步骤
在氮气体氛围中，于0℃向氯甲酸氯甲酯(300mg，2.33mmol)和化合物27(330mg，2.79mmol)的二氯甲烷(6.0mL)溶液加入吡啶(207μL，2.56mmol)，于0℃搅拌30分钟，升温至室温，进一步搅拌1小时。向反应液添加2mol/L盐酸，用二氯甲烷萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁进行干燥后，减压蒸馏而除去溶剂，得到了化合物28(440mg，产率90％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.65(s,6H),3.77(s,3H),5.71(s,2H).
第2步骤
将化合物III-1(300mg，0.62mmol)、碳酸钾(172mg，1.24mmol)、碘化钾(103mg，0.62mmol)和化合物31(261mg，1.24mmol)溶解于DMA(3.0mL)，于80℃搅拌3小时。向反应液添加2mol/L盐酸，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁进行干燥后，减压蒸馏而除去溶剂。将得到的残渣利用硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)进行纯化，得到了化合物II-24(350mg，产率86％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.63(s,3H),1.67(s,3H),2.86-2.93(m,1H),3.38-3.61(m,2H),3.68-3.78(m,4H),3.90-3.96(m,1H),4.06(d,J＝14.0Hz,1H),4.51(dd,J＝2.0Hz,9.6Hz,1H),4.65(d,J＝12.4Hz,1H),5.21(d,J＝14.4Hz,1H),5.36(s,1H),5.80-5.95(m,3H),6.85-6.92(m,2H),7.03-7.22(m,5H).
合成例4
[化学式41]
向化合物III-1(90mg，0.186mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液加入乙酸酐(0.053mL，0.558mmol)、三乙胺(0.077mL，0.558mmol)、催化剂量的DMAP，于室温搅拌2小时。减压蒸馏而除去反应液的溶剂，将得到的残渣利用硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)进行纯化。向得到的溶液加入醚，使固体析出后，进行滤取，由此得到了化合物II-2(71mg，73％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.46(s,3H),2.88-2.99(m,1H),3.35-3.50(m,1H),3.60-3.65(m,1H),3.75-3.83(m,1H),3.90-4.00(m,1H),4.05(d,J＝14.0Hz,1H),4.52-4.57(m,1H),4.60-4.70(m,1H),5.24-5.34(m,1H),5.35(s,1H),5.88(d,J＝7.6Hz,1H),6.85-6.82(m,1H),6.90-7.05(m,2H),7.06-7.20(m,4H)
LC/MS(ESI):m/z＝526.2[M+H]+,RT＝1.87min,method(1)
合成例5
[化学式42]
第1步骤
在氮气体氛围中，于0℃向三光气(300mg，2.54mmol)的二氯甲烷(6.0mL)溶液加入吡啶(257μL，3.17mmol)，搅拌15分钟。之后，向反应液加入化合物27(377mg，1.27mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液，于0℃搅拌15分钟后，升温至室温，进一步搅拌15分钟。将反应液减压浓缩之后，添加乙酸乙酯(4.0mL)进行过滤。减压蒸馏除去滤液，得到了化合物29(380mg)。
第2步骤
于0℃向化合物III-1(350mg，0.724mmol)的二氯甲烷(3.5mL)溶液加入化合物32(196mg，1.09mmol)、三乙胺(301μL，2.17mmol)，于0℃搅拌30分钟。向反应液加入2mol/L盐酸，用二氯甲烷萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁进行干燥后，减压蒸馏而除去溶剂。将得到的残渣利用硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)进行纯化，得到了化合物II-1(380mg，产率84％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.73(s,3H),1.77(s,3H),2.90-2.99(m,1H),3.37-3.43(m,1H),3.57(t,J＝8.8Hz,1H),3.76(dd,J＝2.8Hz,12.0Hz,1H),3.81(s,3H),3.94(dd,J＝2.8Hz,10.8Hz,1H),4.05(d,J＝14.0Hz,1H),4.55(dd,J＝2.8Hz,9.6Hz,1H),4.65(d,J＝12.0Hz,1H),5.28(d,J＝12.0Hz,1H),5.34(s,1H),5.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.86-6.95(m,2H),7.03-7.15(m,5H).
合成例6
[化学式43]
在冰浴冷却下，向化合物30(276mg，0.402mmol)的THF(1mL)溶液加入乙酸(121mg，2.01mmol)、1mol/L TBAF THF溶液(1.21mL，1.21mmol)，于室温搅拌4小时。减压蒸馏而除去反应液的溶剂，将得到的残渣利用硅胶柱色谱(乙酸乙酯-甲醇)进行纯化，得到了化合物II-91(179mg，产率78％)。
LC/MS(ESI):m/z＝572.0[M+H]+,RT＝1.74min,method(2)
合成例7
[化学式44]
室温下向化合物III-1(300mg，0.62mmol)的DMF(4mL)溶液加入碳酸钾(258mg，1.87mmol)、4-(氯甲基)苯基乙酸酯(344mg，1.87mmol)、碘化钠(139mg，1.87mmol)，于65℃搅拌1小时。向反应溶液加入水，用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，用硫酸钠进行干燥，减压蒸馏而除去溶剂。得到的残渣利用硅胶柱色谱(乙酸乙酯-甲醇)进行纯化，得到了化合物II-77(120mg，产率31％)。
LC/MS(ESI):m/z＝631.95[M+H]+,RT＝2.07min,method(2)
合成例8
[化学式45]
室温下，向化合物III-1(150mg，0.31mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液加入负载有聚合物的三苯基膦3mmol/g(310mg，0.93mmol)、吡啶-4-基甲醇(68mg，0.62mmol)、DEAD 40％甲苯溶液(270mg，0.62mmol)，于室温搅拌30分钟。将反应溶液利用氨基柱色谱(乙酸乙酯-甲醇)进行纯化，得到了化合物II-105(63mg，产率35％)。
LC/MS(ESI):m/z＝575.00[M+H]+,RT＝1.43min,method(2)
合成例9
[化学式46]
向化合物III-1(65mg，0.134mmol)的吡啶(0.8mL)溶液加入二甲基氨基甲酰氯(21.7mg，0.202mmol)，于80℃搅拌过夜。向反应液加入1mol/L盐酸，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁进行干燥后，减压蒸馏而除去溶剂。得到的残渣利用乙酸乙酯-己烷进行固体化，得到了化合物II-9(65mg，产率87％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.89(t,J＝11.2Hz,1H),2.99(s,1H),3.01(s,3H),3.18-3.26(m,4H),3.45(t,J＝10.8Hz,1H),3.59(t,J＝10.8Hz,1H),3.70-3.80(m,1H),3.90-3.98(m,1H),4.03(d,J＝13.6Hz,1H),4.50-4.70(m,2H),5.21-5.35(m,2H),5.82(d,J＝7.6Hz,1H),6.91(t,J＝7.6Hz,1H),7.00-7.20(m,6H).
合成例10
[化学式47]
向二氯磷酸乙酯(135mg，0.829mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液加入L-缬氨酸甲基盐酸盐(139mg，0.829mmol)，于-78℃滴加三乙胺(168mg，1.66mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液。于室温搅拌反应液1小时之后，加入化合物III-1(200mg，0.414mmol)和三乙胺(126mg，1.25mmol)，于相同温度下搅拌6小时。浓缩反应液，利用硅胶柱色谱(乙酸乙酯-甲醇)进行纯化，得到了化合物II-18(112mg，产率38％)。
LC/MS(ESI):m/z＝705.05[M+H]+,RT＝2.18min,method(2)
合成例11
[化学式48]
于-78℃向二氯磷酸乙酯(202mg，1.24mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液滴加三乙胺(126mg，1.24mmol)和乙醇酸甲酯(112mg，1.24mmol)的二氯甲烷(2mL)混合溶液。于室温搅拌反应液2小时之后，加入化合物III-1(200mg，0.414mmol)和三乙胺(126mg，1.25mmol)，在相同温度下搅拌1小时。浓缩反应液，利用硅胶柱色谱(乙酸乙酯-甲醇)进行纯化，得到了化合物II-20(143mg，产率52％)。
LC/MS(ESI):m/z＝664.00[M+H]+,RT＝1.93min,method(2)
合成例12
[化学式49]
于-78℃向磷酰氯(1.53g，10mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液滴加三乙胺(2.12g，20.95mmol)和乙醇酸甲酯(1.89mg，21mmol)的二氯甲烷(5mL)混合溶液。于室温搅拌反应液2小时。室温下，向反应液(2mL)加入化合物III-1(200mg，0.414mmol)和三乙胺(126mg，1.25mmol)，在相同温度下搅拌1小时。浓缩反应液，利用硅胶柱色谱(乙酸乙酯-甲醇)进行纯化，得到了化合物II-21(166mg，产率57％)。
LC/MS(ESI):m/z＝707.90[M+H]+,RT＝1.93min,method(2)
合成例13
[化学式50]
第1步骤
向(R)-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲醇(492mg，3.72mmol)的THF(6mL)溶液加入化合物III-1(300mg，0.620mmol)及PPh3(651mg，2.482mmol)，于0℃搅拌。于0℃向反应液滴加DIAD(1.3mL，2.482mmol)，于室温搅拌3小时。浓缩反应液，利用硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)进行纯化，得到了化合物II-239(130mg，产率35％)。
LC/MS(ESI):m/z＝558[M+H]+,RT＝1.66min,method(2)
第2步骤
向化合物II-239的乙醇(2.4mL)溶液加入4-甲基苯磺酸(13.83mg，0.080mmol)，于室温搅拌4小时。浓缩反应液，利用硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)进行纯化，得到了化合物II-240(52mg，产率70％)。
LC/MS(ESI):m/z＝558[M+H]+,RT＝1.66min,method(2)
按照与上述合成例同样的方法，使用市售化合物，合成了以下化合物。
[表6]
[表7]
[表8]
[表9]
[表10]
[表11]
[表12]
[表13]
[表14]
[表15]
[表16]
[表17]
[表18]
[表19]
[表20]
[表21]
[表22]
[表23]
[表24]
[表25]
[表26]
试验例1：帽依赖性核酸内切酶(CEN)抑制活性的测定
1)基质的制备
购入将5′末端的G进行2磷酸化修饰、并且将2′位的羟基进行甲氧基化修饰、将从5′末端第6位的U进行Cy3标记、将3′末端进行BHQ2标记而成的30merRNA(5′-pp-[m2′-O]GAA UAU(-Cy3)GCA UCA CUA GUA AGC UUU GCU CUA-BHQ2-3′：Jbios公司制)，使用EPICENTRE公司制的ScriptCap系统而添加了帽结构(产物为m7G[5′]-ppp-[5′][m2′-O]GAA UAU(-Cy3)GCA UCA CUA GUA AGC UUU GCU CUA(-BHQ2)-3′)。将其利用改性聚丙烯酰胺凝胶电泳法进行分离、纯化，作为基质使用。
2)酶的制备
按照通用方法从病毒粒子制备了RNP(参考文献：VIROLOGY(1976)73,p327-338OLGA M.ROCHOVANSKY)。具体而言，将A/WSN/33病毒1×103PFU/mL 200μL接种至发育10天龄的鸡蛋，于37℃培养2天之后，回收鸡蛋的绒毛尿囊液。利用使用20％蔗糖的超速离心分离纯化了病毒粒子，使用TritonX-100和溶血卵磷脂使病毒粒子可溶化之后，利用使用30-70％丙三醇密度梯度的超速离心分离来收集RNP级分(50～70％丙三醇级分)，作为酶液(包含约1nM的PB1/PB2/PA复合体)使用。
3)酶反应
将酶反应液(组成：53mM Tris-盐酸盐(pH 7.8)、1mM MgCl2，1.25mM二硫苏糖醇、80mM NaCl、12.5％丙三醇、酶液0.15μL)2.5μL分注至聚丙烯制的384孔板。接着向利用二甲亚砜(DMSO)逐步稀释而成的被检化合物溶液0.5μL、阳性对照(PC)及阴性对照(NC)中加入DMSO 0.5μL，充分混合。接着，添加基质溶液(1.4nM基质RNA、0.05％Tween20)2μL而引发反应，于室温培养60分钟后，将反应液1μL加至10μL的Hi-Di Formamide溶液(作为尺寸大小标记，包含了GeneScan 120 Liz Size Standard：Applied Biosystems(ABI)公司制)来终止反应。NC为在反应开始前通过加入EDTA(4.5mM)而预先终止了反应(标记浓度全部为终浓度)。
3)抑制率(IC50值)的测定
将反应终止后的溶液于85℃加热5分钟，在冰上骤冷2分钟之后，利用ABI PRIZM 3730遗传分析仪(Genetic analyzer)进行分析。通过分析软件ABI Genemapper将帽依赖性核酸内切酶产物的峰进行定量，将PC、NC的荧光强度分别作为0％抑制、100％抑制而求出被检化合物的CEN反应抑制率(％)后，使用曲线拟合软件(XLfit 2.0：Model 205(IDBS公司制)等)而求出IC50值。
试验例2：CPE抑制效果确认试验
<材料>
·2％FCS E-MEM(在MEM(Minimum Essential Medium，最低必须培养基)(Invitrogen)中添加卡那霉素及FCS并进行调整)
·0.5％BSA E-MEM(在MEM(Minimum Essential Medium，最低必须培养基)(Invitrogen)中添加卡那霉素及BSA并进行调整)
·HBSS(hanks′Balanced Salt Solution)
·MDBK细胞
利用2％FCS E-MEM调整为适当细胞数量(3×105/mL)。
·MDCK细胞
利用HBSS洗涤2次后，利用0.5％BSA E-MEM调整为适当细胞数量(5×105/mL)。
·胰蛋白酶(Trypsin)溶液
将来自猪胰腺的胰蛋白酶(Trypsin from porcine pancreas)(SIGMA)溶解于PBS(-)，并利用0.45um的过滤器进行过滤。
·EnVision(PerkinElmer)
·WST-8 Kit(Kishida化学)
·10％SDS溶液
<操作顺序>
·被测试样的稀释、分注
作为培养液，在使用MDBK细胞时使用2％FCS E-MEM，在使用MDCK细胞时使用0.5％BSA E-MEM。以下，对于病毒、细胞、被测试样的稀释，使用了同样的培养液。
预先将被测试样用培养液稀释至适度的浓度，在96孔板中制作2～5倍阶梯稀释系列(50μL/孔)。制作了抗Flu活性测定用、细胞毒性测定用的2块。对各药品实施3次重复测定。
在使用MDCK细胞时，仅在抗Flu活性测定用中向细胞添加胰蛋白酶使得最终浓度为3μg/mL。
·流感病毒的稀释、分注
预先将流感病毒用培养液稀释至适当的浓度，向已放入被测试样的96孔板分注50μL/每孔。在细胞毒性测定用的板中，以50μL/每孔分注培养液。
·细胞的稀释、分注
将调整至适当细胞数量的细胞，向已放入被测试样的96孔板分注100μL/每孔。
用板混合机(plate mixer)进行混合，利用CO2培养箱培养。将抗Flu活性测定用、细胞毒性测定用共同培养3天。
·WST-8的分注
将培养了3天的96孔板利用肉眼、在显微镜下进行观察，确认细胞的形态、结晶的有无等。以不会吸到细胞的方式从板中除去上清。
利用培养液将WST-8 Kit稀释10倍，将该WST-8溶液向各孔中各分注100μL。利用板混合机混合之后，利用CO2培养箱培养1～3小时。
对于抗Flu活性测定用板，培养后，向各孔中各分注10％SDS溶液10μL以灭活病毒。
·吸光度的测定
对于经混合后的96孔板，利用EnVision、在450nm/620nm两种波长下测定了吸光度。
<各测定项目值的计算>
基于如下所示的计算式，使用Microsoft Excel或具有同样计算处理能力的程序进行了计算。
·50％流感感染细胞死亡抑制浓度(EC50)计算
EC50＝10Z
Z＝(50％-High％)/(High％-Low％)x{log(High conc.)-log(Low conc.)}+log(High conc.)
对于(A)的式(I)所示的化合物的母体化合物，将试验例1及试验例2的测定结果示于表27。
[表27]
(比较例)
依照试验例1中记载的方法，对于作为专利文献2记载的外消旋体的母体化合物，测定了CEN抑制活性，其结果如以下所示。需要说明的是，表中的“粗线”及“虚线”表示相对构型，以下化合物为外消旋体。
[表28]
由以上的结果可知，(A)的式(I)所示的化合物的母体化合物(P为氢原子的化合物)显示出高的帽依赖性核酸内切酶(CEN)抑制活性、和/或高的CPE抑制效果，因此可以成为作为由感染流感病毒引起的症状和/或疾病的治疗和/或预防剂有效的药物。
试验例3：组合使用效果确认试验
<材料>
·胰蛋白酶溶液
将来自猪胰腺的胰蛋白酶(SIGMA)用PBS(-)溶解，并利用0.45μm的过滤器过滤。
·0.5％BSA MEM
在MEM(Minimal Essential Medium，最低必须培养基)(Invitrogen)中添加卡那霉素及BSA并进行调整。
·MDCK细胞
利用0.5％BSA MEM制备成适当细胞数量(7.5×105cells/mL)。
·EnVision(PerkinElmer)
·WST-8 Kit(Kishida化学)
·10％SDS溶液
<操作顺序>
·细胞的稀释、分注
将制备为适当细胞数量的细胞，以80μL/每孔分注至96孔板，利用CO2培养箱于37℃进行培养。
·流感病毒的稀释、吸附
次日，将流感病毒用0.5％BSA MEM稀释为适当的浓度，以20μL/每孔添加至前日接种于96孔板的细胞(感染效价MOI＝0.003)。添加病毒后，利用CO2培养箱于37℃培养1小时，使病毒吸附。
·被测试样的稀释、添加
利用包含6μg/mL胰蛋白酶的0.5％BSA MEM将各被测试样稀释至适当浓度，制作成阶梯稀释系列。病毒吸附后，除去细胞培养上清液，洗涤细胞1次，以50μL/每孔添加0.5％BSA MEM。进一步，在单剂评价中，将经稀释的被测试样以50μL/孔，在组合使用效果评价中，将两种经稀释的被测试样分别以25μL/每孔进行添加、混合。之后，利用CO2培养箱于37℃培养2天～3天。
·WST-8的分注
将培养了2天或3天的96孔板利用肉眼、在显微镜下进行观察，确认细胞的形态、结晶的有无等。以不会吸到细胞的方式从板中除去上清。
将WST-8溶液10μL和培养液100μL添加至板，进行混合。之后，利用CO2培养箱培养1～3小时。培养后，向各孔各添加10％SDS溶液10μL并混合以灭活病毒。
·吸光度的测定
对于经混合后的96孔板，利用EnVision、在450nm/620nm两种波长下测定了吸光度。
<各测定项目值的计算>
·50％流感感染细胞死亡抑制浓度(EC50)计算
将没有感染病毒的细胞作为100％抑制，将病毒感染后在不含有被测试样的条件下培养的细胞作为0％抑制，计算被测试样的流感感染细胞死亡抑制率，然后使用XL fit 5.3.1.3计算了EC50。
·计算CI(综合指数)
CI＝(DA/A+B)/DA+(DB/A+B)/DB+(DA/A+B×DB/A+B)/(DA×DB)
DA：被测物质A单剂的EC50
DB：被测物质B单剂的EC50
DA/A+B：被测物质A、B组合使用时，50％抑制流感感染细胞死亡时的被测物质A的浓度
DB/A+B：被测物质A、B组合使用时，50％抑制流感感染细胞死亡时的被测物质B的浓度
<组合使用效果的判定>
按照Naruto Taira等的论文(Acta Med.Okayama,2006 vol.60,p25-34)的记载，在CI≤0.8时作为协同、0.8<CI<1.2时作为加合、1.2≤CI时作为拮抗。
将各个的单剂下的EC50值示于表29。另外，将化合物(No.III-1)及具有抗流感作用的化合物或抗体以与各个单剂下的EC50值的比相当的比例进行组合使用时的CI值示于表30。
[表29]
[表30]
由以上的结果可知，对于化合物(No.III-1)及神经氨酸酶抑制剂(奥司他韦、帕拉米韦、拉尼米韦、及扎那米韦)的组合给药、化合物(No.III-1)及PB2帽结合抑制作用剂(VX-787)的组合给药而言，与各自的单剂给药相比，显示出优异的协同性的A型病毒增殖抑制效果。由此可知，通过使具有帽依赖性核酸内切酶抑制作用的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物与(B-1)或(B-2)组合，会发挥出优异的协同性的A型病毒增殖抑制效果，其中，(B-1)为具有神经氨酸酶抑制作用的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，(B-2)为具有PB2 Cap结合抑制作用的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物。
另外，对于化合物(No.III-1)及RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂(法匹拉韦)的组合给药、化合物(No.III-1)及M2蛋白抑制剂(金刚烷胺及金刚乙胺)的组合给药、化合物(No.III-1)及HA成熟抑制剂(替唑尼特(Tizoxanide))的组合给药、化合物(No.III-1)及抗HA抗体的组合给药而言，与各自的单剂给药相比，也不显示拮抗性的效果，而是显示出加合性的A型病毒增殖抑制效果。因此可知，通过使具有帽依赖性核酸内切酶抑制作用的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物与(B-3)、(B-4)、(B-5)、(B-6)组合，会发挥出加合性的A型病毒增殖抑制效果，其中，(B-3)为具有RNA依赖性RNA聚合酶抑制作用的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，(B-4)为具有M2蛋白抑制作用的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，(B-5)为具有HA成熟抑制作用的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，(B-6)为抗HA抗体。
进一步，对于化合物(No.III-1)及神经氨酸酶抑制剂(奥司他韦、帕拉米韦、拉尼米韦、及扎那米韦)的组合给药而言，与各自的单剂给药相比，也不显示拮抗性的效果，而是显示出加合性的B型病毒增殖抑制效果。因此可知，通过使具有帽依赖性核酸内切酶抑制作用的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物与(B-1)组合，会发挥出加合性的B型病毒增殖抑制效果，其中，(B-1)为具有神经氨酸酶抑制作用的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物。
试验例4：BA试验
口服吸收性的研究实验材料和方法
(1)使用动物：使用了小鼠或SD大鼠。
(2)饲养条件：允许小鼠或SD大鼠自由摄取固态饲料及灭菌自来水。
(3)给药量、分组的设定：以给定的给药量进行了口服给药、静脉内给药。如下所述地设定了组。(每种化合物的给药量有所改变)
口服给药1～30mg/kg(n＝2～3)
静脉内给药0.5～10mg/kg(n＝2～3)
(4)给药液的制备：对于口服给药而言，制成了溶液或悬浮液进行给药。对于静脉内给药而言，进行可溶化而给药。
(5)给药方法：口服给药为利用灌胃针强制给药至胃内。静脉内给药为利用安装有注射针的进样针从尾静脉进行给药。
(6)评价项目：经时采血，使用LC/MS/MS测定了血浆中的本发明化合物浓度。
(7)统计分析：对于血浆中的本发明化合物浓度变化，使用非线形最小二乘法程序WinNonlin(注册商标)来计算血浆中的浓度-时间曲线下面积(AUC)，由口服给药组和静脉内给药组的AUC来计算本发明化合物的生物利用度(BA)。
(结果)
化合物No.II-4：14.9％
化合物No.III-1：4.2％
由以上的结果可知，前体药物比母体化合物的生物利用度更高。
因此，本发明化合物可作为口服吸收性优异、对由感染流感病毒引起的症状和/或疾病的治疗和/或预防剂而有效的药物。
图1针对化合物II-4，测定在非禁食下对大鼠进行口服给药后化合物III-1在血浆中的浓度变化的结果，所述化合物II-4是将作为(A)式(I)所示的化合物的母体化合物的化合物III-1进行前药化而成的。
图2针对化合物II-4，测定在非禁食下对大鼠进行口服给药后化合物II-4在血浆中的浓度变化的结果，所述化合物II-4是将作为(A)式(I)所示的化合物的母体化合物的化合物III-1进行前药化而成的。
化合物II-4在所有血浆样品中的浓度均在定量下限以下，因此可知，将作为母体化合物的化合物III-1进行前药化而成的化合物II-4在给药后，在活体内迅速地变化为化合物III-1(参考图2)。
同理，关于将作为母体化合物的化合物III-1进行前药化而成的化合物II-2、II-260及II-139而言，在非禁食下对猴进行口服给药后各个前药化合物在血浆中浓度，在所有血浆样品中的浓度均为定量下限以下。
由这些试验结果判明，(A)式(I)所示的化合物的前药化合物在口服给药后被吸收至体内，在血中迅速地转换为母体化合物。因此，(A)式(I)所示的化合物的前药化合物可作为由感染流感病毒引起的症状和/或疾病的治疗和/或预防剂而有效的药物。
根据这些试验结果，本发明的药物可作为由感染流感病毒引起的症状和/或疾病的治疗和/或预防剂而有效的药物。
制剂例
以下所示的制剂例仅为示例，并不意在对本发明的范围进行任何限定。
制剂例1：片剂
将式(I)所示的化合物、具有抗流感作用的化合物和/或具有抗流感作用的抗体、乳糖及硬脂酸钙混合，进行破碎造粒并干燥，制成适当大小的颗粒剂。接着，添加硬脂酸钙进行压缩成型，制成片剂。
制剂例2：胶囊剂
将式(I)所示的化合物、具有抗流感作用的化合物和/或具有抗流感作用的抗体、乳糖及硬脂酸钙均匀混合，以粉末或细粒状形式制作散剂。将其填充至胶囊容器而制成胶囊剂。
制剂例3：颗粒剂
将式(I)所示的化合物、具有抗流感作用的化合物和/或具有抗流感作用的抗体、乳糖及硬脂酸钙均匀混合，压缩成型后，破碎、整粒、过筛而制成适当大小的颗粒剂。
制剂例4：口腔崩解片
将式(I)所示的化合物、具有抗流感作用的化合物和/或具有抗流感作用的抗体、及结晶纤维素混合，造粒后进行压片，制成口腔崩解片。
制剂例5：干糖浆
将式(I)所示的化合物、具有抗流感作用的化合物和/或具有抗流感作用的抗体、及乳糖混合，进行破碎、整粒、过筛而制成适当大小的干糖浆。
制剂例6：注射剂
将式(I)所示的化合物、具有抗流感作用的化合物和/或具有抗流感作用的抗体、及磷酸缓冲液混合，制成注射剂。
制剂例7：点滴剂
将式(I)所示的化合物、具有抗流感作用的化合物和/或具有抗流感作用的抗体、及磷酸缓冲液混合，制成点滴剂。
制剂例8：吸入剂
将式(I)所示的化合物、具有抗流感作用的化合物和/或具有抗流感作用的抗体、及乳糖混合，精细粉碎，由此制成吸入剂。
制剂例9：软膏剂
将式(I)所示的化合物、具有抗流感作用的化合物和/或具有抗流感作用的抗体、及凡士林混合，制成软膏剂。
制剂例10：贴剂
将式(I)所示的化合物、具有抗流感作用的化合物和/或具有抗流感作用的抗体、及橡皮膏(adhesive plaster)等基质混合，制成贴剂。
工业实用性
本发明的药物可作为由感染流感病毒引起的症状和/或疾病的治疗和/或预防剂而有效的药物。