本发明属于中药组合物技术领域，具体涉及一种治疗肝胆疾病的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
胆囊炎是指胆囊壁的急慢性炎症反应，也是最常见的胃肠道疾病之一，一度被认为是西方的一种疾病。胆囊炎分为急性胆囊炎、慢性胆囊炎、胆囊炎合并胆石症、慢性胆囊炎急性发作、慢性胆囊炎合并胆道收缩功能不良以及胆囊炎合并胆石症后胆囊切除术综合征等。临床表现多样，以右胁胀痛、口苦、善太息、多伴有胃脘胀痛、嗳气等为主，中医学称之胆胀病。《黄帝内经》中的《灵柩·胀论》中就有记载“胆胀者，胁下痛胀，口中苦，善太息”。此病当根据患者情绪障碍、心理因素、体质的强弱、病机的虚实、阴阳的区别以及临床表现的不同，辨证施治。
随着生活水平的提高、工作压力的加大，胆囊炎的发病率呈上升趋势，已成为门诊病例中的常见病、多发病。临床上胆胀病一般以实热证居多，特别是慢性胆囊炎急性发作、急慢性胆囊炎、急性胆管炎，往往湿热壅滞，肝胆失于疏泄，治宜清化湿热、疏利肝胆，苦寒药物在所必投。然此病易反复发作，且病程较长，同时有些身形肥胖之人，膏梁厚味日久，正气已伤，常有内湿痰浊，若屡投苦寒攻伐，必损中阳，易形成虚实兼夹、错综复杂的证型，治需攻补兼施，虚实两顾。苦寒攻邪药物宜中病即止，不可矫枉过正；扶正亦不可蛮补，防滋补满中、助湿生热、木郁更甚，于治愈此病无益。
湿生扁蕾为龙胆科扁蕾属植物湿生扁蕾 Gentianopsis paludosa（Munro）Ma．的干燥全草，藏药称机合斗。产于青海、甘肃、四川、西藏等地区，生长在海拔2300～4100m的河滩、草地、沟边、山坡。具有清热解毒、健脾止泻、镇咳、止痛等功效，藏医用全草
治疗肝炎、胆囊炎、热病发斑、目赤肿痛、消化不良、肠胃炎等。对湿生扁蕾的化学成分研究发现，其主要含有酮类、黄酮类、三萜类、三十烷醇、胡萝卜苷等成分。药理研究表明，酮类、黄酮类、三萜类具有抑菌、抗病毒、抗炎、镇痛、抗腹泻、抗癌等作用。
对湿生扁蕾利胆活性部位进行了化学成分研究，从湿生扁蕾的利胆活性部位分离得到了1,8-二羟基-3,5二甲氧基酮、1-羟基-3,7,8-三甲氧基酮、1,7-二羟基-3,8-二甲氧基酮、齐墩果酸、熊果酸、芹菜素、1-羟基-2,3,5-三甲氧基酮。湿生扁蕾提取物有明显降低四氯化碳（CCL4）致小鼠急性肝损伤模型血清谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）水平的作用，同时有提高超氧化物歧化酶（SOD）活性、清除氧自由基而降低组织匀浆丙二醛（MDA）的作用，结果表明，湿生扁蕾提取物对小鼠实验性肝损伤有明显保护作用，其作用机制与抑制脂质过氧化损伤有关。
湿生扁蕾所含化学成分l,7-二羟基-3,8-二甲氧基酮、1-羟基-3,7,8-三甲氧基酮、l,8-二羟基-3,7-二甲氧基酮、齐墩果酸、熊果酸、木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖苷对细菌和真菌均有抑制作用。在对细菌的作用中，l,7-二羟基-3,8-二甲氧基酮对细菌的抑制作用最显著，1-羟基-3,7,8-三甲氧基 酮只对枯草芽孢杆菌有微弱的作用，而l,8-二羟基-3,7-二甲氧基酮则只对枯草芽孢杆菌和金黄色葡萄球菌有抑制作用。在对真菌的作用中，1,7-二羟基-3,8-二甲氧基酮对毛霉、辣椒疫霉、瓜类枯萎病菌的抑制率分别达到58.3%，51.4%，5 0.7%，证明湿生扁蕾在体外有明显的抑菌作用。湿生扁蕾的齐墩果酸和2种 酮类对7种细菌抑菌活性的测定测试表明，均对绿脓杆菌表现出较强的抑菌活性，其抑菌作用强于磺胺甲唑，而齐墩果酸具有广谱抑菌活性，1,7-二羟基-3,8-二甲氧基酮对变形杆菌抑菌效果较为明显。
金钱草为报春花科 Primulaceae珍珠菜属Lysimachia植物过路黄Lysimachia christinae Hance的新鲜或干燥全草，又名大金钱草、对座草、路边黄、遍地黄等。金钱草味苦，酸，微寒。归肝、胆、肾、膀胱经。功能清热解毒，利尿排石，活血散淤。用于肝、胆结石，胆囊炎，黄疸性肝炎，泌尿系结石，水肿，跌打损伤，毒蛇咬伤，毒蕈及药物中毒；外用治化脓性炎症，烧烫伤。相传四川百草堂验方抄本“清代乾隆年间（1736~1795）”中有金钱草治疗“黄沙走疸”的记载，迄今至少已有二百余年的应用历史了。近50年，国内学者对金钱草的化学成分、药理作用及临床应用进行了大量研究。
金钱草的有效成分早已有报道，主要为黄酮苷类，分别是山萘酚、山萘酚3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、山萘酚3-O-α-L-鼠李糖-（1→6）- β-D吡喃葡萄糖苷、山萘酚3-O-α-L-鼠李糖（1→2）- β-D-吡喃葡萄糖苷、槲皮素、β-谷甾醇和胡萝卜苷。金钱草的挥发油的主要组分为酮、醇和萜类化合物。金钱草中微量元素锌的含量较高，铅、铜均未检出。金属锌能刺激性机能、增强机体免疫功能，是体内数十种酶的主要成分，还与大脑发育和智力有关，说明在使用金钱草时也是补充锌元素的理想途径。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中的缺点而提供一种治疗效果好的治疗肝胆疾病的药物组合物。
本发明的另一目的是提供上述治疗肝胆疾病的药物组合物的制备方法。
为解决本发明的技术问题采用如下技术方案：
一种治疗肝胆疾病的药物组合物，该药物是由如下重量配比的原料制成的：湿生扁蕾5-100份，金钱草5-100份。
一种治疗肝胆疾病的药物组合物，该药物是由如下重量配比的原料制成的：湿生扁蕾50份，金钱草50份。
上述治疗肝胆疾病的药物组合物的制备方法，具体步骤如下：
a. 取上述重量配比的湿生扁蕾、金钱草，粉碎成粉，加入药材质量4-20倍量的质量分数为20-95%的乙醇回流提取1-5次，每次0.5-3小时，合并提取液，备用；
b. 上述提取液减压回收乙醇至无醇味，以1000-5000转/分速度离心分离5-60min，取上清液备用；
c. 取步骤a中乙醇回流提取后的药渣，加入药材质量4-20倍量的水煎煮提取1-5次，每次0.5-3小时，合并提取液，备用；
d. 将步骤c的提取液减压浓缩成浸膏，以1000-5000转/分速度离心分离5-60min，取上清液备用；
e. 将步骤b和步骤d的上清液合并，减压浓缩成稠膏，干燥，干燥物粉碎过80-100目筛，得药物细粉备用。
上述治疗肝胆疾病的药物组合物的制备方法，具体步骤如下：
a. 取上述重量配比的湿生扁蕾、金钱草，粉碎成粉，加入药材质量12倍量的质量分数为70%的乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，备用；
b. 上述提取液减压回收乙醇至无醇味，以1500转/分速度离心分离15min，取上清液备用；
c. 取步骤a中乙醇回流提取后的药渣，加入药材质量12倍量的水煎煮提取3次，每次1小时，合并提取液，备用；
d. 将步骤c的提取液减压浓缩成浸膏，以1500转/分速度离心分离15min，取上清液备用；
e. 将步骤b和步骤d的上清液合并，减压浓缩成稠膏，干燥，干燥物粉碎过80目筛，得药物细粉备用。
一种治疗肝胆疾病的药物组合物的制备方法制备的药物组合物，在上述药物细粉加入微晶纤维素、微粉硅胶，混合均匀，过80-120目筛，制粒，60℃以下干燥，整粒，灌装胶囊，得含药胶囊。
一种治疗肝胆疾病的药物组合物的制备方法制备的药物组合物，上述药物细粉加入微晶纤维素、微粉硅胶，混合均匀，过80-120目筛，制粒，60℃以下干燥，整粒，压片，得含药素片。
一种治疗肝胆疾病的药物组合物的制备方法制备的药物组合物，上述药物细粉加入麦芽糊精、微粉硅胶，混合均匀，过80-120目筛，制粒，60℃以下干燥，整粒，得含药颗粒。
一种治疗肝胆疾病的药物组合物的制备方法制备的药物组合物，上述药物细粉加入植物油，混合均匀，制成软胶囊，60℃以下干燥，得含药软胶囊。
药效学研究
1. 抗炎作用研究
1.1动物分组
取昆明种小鼠60只，体重 18-22 g，随机分为5组，每组12只，雌雄各半。分别为空白对照组（生理盐水）、湿生扁蕾与金钱草的复方颗粒剂组（低剂量组、中剂量组、高剂量组）、阳性对照组（消炎利胆片）。药物组每日灌胃给药1次，连续3日。
1.2模型制备
末次给药后1h，给小鼠右耳正反两面涂以二甲苯0.05mL /只，左耳作对照，15 min后处死动物，用直径8mm的打孔器将双耳同部位等面积切下，用电子天平称重，以左右耳片重量之差为肿胀程度。计算各组肿胀度，并按下式求出肿胀抑制率（%）。结果见表1。
肿胀抑制率（%）=（对照组平均肿胀度-给药组平均肿胀度）/对照组平均肿胀度
1.3实验结果
表1 复方颗粒剂对二甲苯致小鼠耳肿胀抑制作用（x±s , n=10）
与空白对照组比：▲P<0.01。
2. 利胆作用研究
2.1动物分组
取Wistar大鼠50只，体重180～220 g，随机分为5组，每组10只，雌雄各半。分别为空白对照组（生理盐水）、湿生扁蕾与金钱草的复方颗粒剂组（低剂量组、中剂量组、高剂量组）、阳性对照组（消炎利胆片）。药物组每日灌胃给药1次，连续给药7天。
2.2模型取材
末次给药前用10%水合氯醛（400mg/kg），腹腔注射麻醉大鼠，背位固定于手术台，在手术区剪毛。于上腹正中切开约2cm，打开腹腔，找到胃幽门部，翻转十二指肠，在十二指降部肠系膜中找到白色有韧性的胆管，在其下穿2条线，结扎乳头部，肝脏方向作“Ⅴ”字形切口，插入塑料管，并于距肝门0.5cm处用细线妥善结扎固定。确定胆汁排出通畅后，即可见有淡黄绿色胆汁流出，用小烧杯收集胆汁。待胆汁流量稳定后，经十二指肠进行末次给药（1mL/100g）。给药后每隔30min收集胆汁一次，0.5h、1.0h、1.5h、2.0h、2.5h及3.0h收集各组大鼠胆汁流量，以给药前后胆汁流量为统计指标。结果见表2。
表2 复方颗粒剂对大鼠胆汁分泌的影响（x±s , n=8）
与空白对照组比: *P<0.05；▲P<0.01。
临床疗效观察
1. 临床资料
56例病例均有典型的病史、症状和体征，且多为中老年病人。其中胆石症合并胆囊炎 40例，胆囊炎16例；男性32例，女性24例；年龄最大者65岁，最小者29岁；病程1年以下16例，2～5年者24例，5年以上者16例。临床症状大多表现为右上胸腹及后背胀痛不适，胸肋苦满。口苦口干，口中秽气，且食油腻痛甚等。均系B超检查提示为胆囊结石、胆囊炎。
2. 治疗方法
本组病例均采用湿生扁蕾与金钱草的复方颗粒剂治疗，相当于60g生药量/d，开水冲服，2次/日。
3. 疗效评定标准
症状体征消失，B超复查胆石消失，胆囊壁无明显炎性增厚影，精神饮食正常，随访3月无复发者为显效；症状体征减轻，结石排出，声影变小，精神饮食一般，偶有复发但较轻为有效；临床症状体征无明显改善，发作频繁或需转外科者为无效。
4. 结果
本组患者经用上述方法治疗，最短服用45d，最长服用半年。显效36例，有效16例，无效4例。总有效率93%。
5. 典型病例
李某某，女，49岁，公务员，自感右上腹疼痛且向右后背放射，自服止痛药无明显改善，2015年12月初诊，查体温37.8℃，急性痛苦面容，诉口干口苦，口中秽气重，不思饮食，时常恶心等。B超提示：胆囊7cm× 5cm，壁厚0.4cm，毛糙。胆囊内可见0.7cm×0.6 cm强光团，胸腹满硬，舌苔薄黄，脉弦滑。诊断：胆石症并胆囊炎。药用湿生扁蕾与金钱草的复方颗粒剂，2次/日。经服1周，二诊疼痛减缓。续服半月，临床症状减轻，体征恢复正常，B超复查结石消失，随访 6个月未复发。
肝炎、胆囊炎、胆结石等肝胆疾病属中医学“黄疸”、或“胁痛”范畴，多为湿热阻滞，肝胆不利所致，治宜。方中湿生扁蕾苦寒入肝胆经，功能清热燥湿，用为君药；辅以金钱草，其性平味淡，入肝胆经，疏利肝胆，兼能清热利湿。二药相须配伍，清利兼顾，共奏清热祛湿，疏利肝胆之功。现代研究认为二药有良好的抗炎、保肝、利胆、排石作用，故二者为肝炎、胆囊炎、胆结石等肝胆疾病的较佳配伍组合。
具体实施方式
实施例1
一种治疗肝胆疾病的药物组合物，该药物是由如下重量配比的原料制成的：湿生扁蕾50 g，金钱草50 g。上述治疗肝胆疾病的药物组合物的制备方法，具体步骤如下：
a. 取上述重量配比的湿生扁蕾、金钱草，粉碎成粉，加入药材质量12倍量的质量分数为70%的乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，备用；
b. 上述提取液减压回收乙醇至无醇味，以1500转/分速度离心分离15min，取上清液备用；
c. 取步骤a中乙醇回流提取后的药渣，加入药材质量12倍量的水煎煮提取3次，每次1小时，合并提取液，备用；
d. 将步骤c的提取液减压浓缩成浸膏，以1500转/分速度离心分离15min，取上清液备用；
e. 将步骤b和步骤d的上清液合并，减压浓缩成稠膏，干燥，干燥物粉碎过80目筛，得药物细粉备用。
f．在上述药物细粉加入微晶纤维素、微粉硅胶，其中原料组成为：药物细粉150.0g，微晶纤维素150.0g，微粉硅胶1.5g，混合均匀，过80目筛，干压法制粒，60℃以下干燥，整粒，灌装胶囊，制成1000粒，每粒0.31g含药胶囊。
实施例2
一种治疗肝胆疾病的药物组合物，该药物是由如下重量配比的原料制成的：湿生扁蕾50 g，金钱草50 g。上述治疗肝胆疾病的药物组合物的制备方法，具体步骤如下：
a. 取上述重量配比的湿生扁蕾、金钱草，粉碎成粉，加入药材质量12倍量的质量分数为70%的乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，备用；
b. 上述提取液减压回收乙醇至无醇味，以1500转/分速度离心分离15min，取上清液备用；
c. 取步骤a中乙醇回流提取后的药渣，加入药材质量4倍量的水煎煮提取3次，每次1小时，合并提取液，备用；
d. 将步骤c的提取液减压浓缩成浸膏，以1500转/分速度离心分离15min，取上清液备用；
e. 将步骤b和步骤d的上清液合并，减压浓缩成稠膏，干燥，干燥物粉碎过80目筛，得药物细粉备用。
f．在上述药物细粉加入微晶纤维素、微粉硅胶，其中原料组成为：药物细粉150.0g，微晶纤维素150.0g，微粉硅胶1.5g，混合均匀，过120目筛，干压法制粒，60℃以下干燥，整粒，灌装胶囊，制成1000粒，每粒0.31g含药胶囊。
实施例3
一种治疗肝胆疾病的药物组合物，该药物是由如下重量配比的原料制成的：湿生扁蕾100 g，金钱草5 g。上述治疗肝胆疾病的药物组合物的制备方法，具体步骤如下：
a. 取上述重量配比的湿生扁蕾、金钱草，粉碎成粉，加入药材质量12倍量的质量分数为95%的乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，备用；
b. 上述提取液减压回收乙醇至无醇味，以1500转/分速度离心分离15min，取上清液备用；
c. 取步骤a中乙醇回流提取后的药渣，加入药材质量12倍量的水煎煮提取3次，每次3小时，合并提取液，备用；
d. 将步骤c的提取液减压浓缩成浸膏，以1500转/分速度离心分离60min，取上清液备用；
e. 将步骤b和步骤d的上清液合并，减压浓缩成稠膏，干燥，干燥物粉碎过80目筛，得药物细粉备用。
f．在上述药物细粉加入微晶纤维素、微粉硅胶，其中原料组成为：药物细粉150.0g，微晶纤维素150.0g，微粉硅胶1.5g，混合均匀，过80目筛，干压法制粒，60℃以下干燥，20目筛整粒，压片，控制包衣增重6%左右，制成1000片，每片0.31g。其中包衣液处方：丙烯酸树脂-L100为15.0g，丙烯酸树脂-S100为45.0g，滑石粉为3.0g，柠檬酸三乙酯为6.0g，无水乙醇为1200.0g；包衣参数：包衣液流速为2.5Ml/min，进口温度为40℃，喷压2kgf/cm2。
实施例4
一种治疗肝胆疾病的药物组合物，该药物是由如下重量配比的原料制成的：湿生扁蕾5g，金钱草100 g。上述治疗肝胆疾病的药物组合物的制备方法，具体步骤如下：
a. 取上述重量配比的湿生扁蕾、金钱草，粉碎成粉，加入药材质量20倍量的质量分数为90%的乙醇回流提取1次，每次1小时，合并提取液，备用；
b. 上述提取液减压回收乙醇至无醇味，以1000转/分速度离心分离15min，取上清液备用；
c. 取步骤a中乙醇回流提取后的药渣，加入药材质量20倍量的水煎煮提取3次，每次1小时，合并提取液，备用；
d. 将步骤c的提取液减压浓缩成浸膏，以5000转/分速度离心分离15min，取上清液备用；
e. 将步骤b和步骤d的上清液合并，减压浓缩成稠膏，干燥，干燥物粉碎过100目筛，得药物细粉备用。
f．在上述药物细粉加入微晶纤维素、微粉硅胶，其中原料组成为：药物细粉150.0g，微晶纤维素150.0g，微粉硅胶1.5g，混合均匀，过120目筛，干压法制粒，60℃以下干燥，20目筛整粒，压片，控制包衣增重6%左右，制成1000片，每片0.31g。其中包衣液处方：丙烯酸树脂-L100为15.0g，丙烯酸树脂-S100为45.0g，滑石粉为3.0g，柠檬酸三乙酯为6.0g，无水乙醇为1200.0g；包衣参数：包衣液流速为2.5mL/min，进口温度为40℃，喷压2kgf/cm2。
实施例5
一种治疗肝胆疾病的药物组合物，该药物是由如下重量配比的原料制成的：湿生扁蕾5g，金钱草100 g。上述治疗肝胆疾病的药物组合物的制备方法，具体步骤如下：
a. 取上述重量配比的湿生扁蕾、金钱草，粉碎成粉，加入药材质量20倍量的质量分数为90%的乙醇回流提取1次，每次1小时，合并提取液，备用；
b. 上述提取液减压回收乙醇至无醇味，以1000转/分速度离心分离60min，取上清液备用；
c. 取步骤a中乙醇回流提取后的药渣，加入药材质量20倍量的水煎煮提取3次，每次0.5小时，合并提取液，备用；
d. 将步骤c的提取液减压浓缩成浸膏，以1000转/分速度离心分离15min，取上清液备用；
e. 将步骤b和步骤d的上清液合并，减压浓缩成稠膏，干燥，干燥物粉碎过80目筛，得药物细粉备用。
f．上述药物细粉加入麦芽糊精、微粉硅胶，其中药物细粉400.0g，麦芽糊精600.0g，微粉硅胶5.0g，混合均匀，过80目筛，以乙醇为润湿剂，沸腾制粒，16目筛制粒，整粒，制成1000g的颗粒。
实施例6
一种治疗肝胆疾病的药物组合物，该药物是由如下重量配比的原料制成的：湿生扁蕾5g，金钱草100 g。上述治疗肝胆疾病的药物组合物的制备方法，具体步骤如下：
a. 取上述重量配比的湿生扁蕾、金钱草，粉碎成粉，加入药材质量20倍量的质量分数为20%的乙醇回流提取5次，每次0.5小时，合并提取液，备用；
b. 上述提取液减压回收乙醇至无醇味，以5000转/分速度离心分离60min，取上清液备用；
c. 取步骤a中乙醇回流提取后的药渣，加入药材质量20倍量的水煎煮提取3次，每次1小时，合并提取液，备用；
d. 将步骤c的提取液减压浓缩成浸膏，以5000转/分速度离心分离5min，取上清液备用；
e. 将步骤b和步骤d的上清液合并，减压浓缩成稠膏，干燥，干燥物粉碎过100目筛，得药物细粉备用。
f．上述药物细粉加入麦芽糊精、微粉硅胶，其中药物细粉400.0g，麦芽糊精600.0g，微粉硅胶5.0g，混合均匀，过120目筛，以乙醇为润湿剂，沸腾制粒，16目筛制粒，整粒，制成1000g的颗粒。
实施例7
一种治疗肝胆疾病的药物组合物，该药物是由如下重量配比的原料制成的：湿生扁蕾5g，金钱草100 g。上述治疗肝胆疾病的药物组合物的制备方法，具体步骤如下：
a. 取上述重量配比的湿生扁蕾、金钱草，粉碎成粉，加入药材质量20倍量的质量分数为90%的乙醇回流提取1次，每次1小时，合并提取液，备用；
b. 上述提取液减压回收乙醇至无醇味，以1500转/分速度离心分离15min，取上清液备用；
c. 取步骤a中乙醇回流提取后的药渣，加入药材质量20倍量的水煎煮提取3次，每次1小时，合并提取液，备用；
d. 将步骤c的提取液减压浓缩成浸膏，以1500转/分速度离心分离15min，取上清液备用；
e. 将步骤b和步骤d的上清液合并，减压浓缩成稠膏，干燥，干燥物粉碎过80目筛，得药物细粉备用。
f．药物细粉加入植物油，其中药物细粉与植物油质量比为1：1，混合均匀，制成软胶囊，60℃以下干燥，得含药软胶囊。
实施例8
一种治疗肝胆疾病的药物组合物，该药物是由如下重量配比的原料制成的：湿生扁蕾5g，金钱草100 g。上述治疗肝胆疾病的药物组合物的制备方法，具体步骤如下：
a. 取上述重量配比的湿生扁蕾、金钱草，粉碎成粉，加入药材质量4倍量的质量分数为90%的乙醇回流提取1次，每次3小时，合并提取液，备用；
b. 上述提取液减压回收乙醇至无醇味，以5000转/分速度离心分离5min，取上清液备用；
c. 取步骤a中乙醇回流提取后的药渣，加入药材质量4倍量的水煎煮提取5次，每次0.5小时，合并提取液，备用；
d. 将步骤c的提取液减压浓缩成浸膏，以1000转/分速度离心分离15min，取上清液备用；
e. 将步骤b和步骤d的上清液合并，减压浓缩成稠膏，干燥，干燥物粉碎过80目筛，得药物细粉备用。
f．药物细粉加入植物油，其中药物细粉与植物油质量比为1：10，混合均匀，制成软胶囊，60℃以下干燥，得含药软胶囊。